Мастоцитозы
Термин «Мастоцитоз» объединяет группу редких заболеваний, характеризующихся аномальной пролиферацией и накоплением тучных клеток (мастоциты, гепариноциты) в одной или нескольких системах органов. Тучные клетки являются высокодифференцированными полифункциональными элементами соединительной ткани, происходящими из CD34+ клеток-предшественников гемопоэза через стадию базофильного лейкоцита или минуя ее. В здоровом организме мастоциты в значительном количестве содержатся в коже и слизистых оболочках желудочно-кишечного тракта, рассеяны в лимфатических узлах и селезенке, обнаруживаются в центральной и периферической нервной системе.
Эпидемиология
Системный мастоцитоз - редкое заболевание, наблюдается преимущественно у взрослых. Кожный мастоцитоз, или пигментная крапивница, встречается значительно чаще, преимущественно у детей.
Классификация
В соответствии с особенностями клинической картины и течения заболевания выделяют следующие клинические формы:
1) солитарная мастоцитома;
2) кожный мастоцитоз;
3) генерализованный или системный мастоцитоз;
4) тучноклеточный лейкоз;
5) саркома из тучных клеток.
Этиология и патогенез
Мастоцитоз - заболевание опухолевой природы. Этиология и патогенез не установлены.
Клинические признаки и симптомы
Солитарная мастоцитома - одиночная опухоль из тучных клеток, может локализоваться в коже, костях, селезенке, легких.
Кожный мастоцитоз или пигментная крапивница проявляется мелкими папулезными, уртикарными, буллезными и диффузными розоватыми высыпаниями на коже, после регресса которых остаются бурые пигментные пятна.
Системный мастоцитоз характеризуется аномальной инфильтрацией тучными клетками не только кожи, но и костного мозга, печени, селезенки, желудочно-кишечного тракта и других внутренних органов. В редких случаях заболевание протекает без поражения кожи. У части больных системный мастоцитоз ассоциируется с развитием гематологической картины другого гемобластоза, чаще хронического миелопролиферативного заболевания (сублейкемический миелоз, хронический миеломоноцитарный лейкоз), реже - зрелоклеточной лимфопролиферации или миелодиспластического синдрома.
Клинический вариант системного мастоцитоза, протекающий с массивным поражением костного мозга ( 20% мастоцитов) и появлением аномальных тучных клеток в крови (в типичных случаях 10%), обозначается как тучноклеточный лейкоз. Данный вариант отличается отсутствием кожных поражений и неблагоприятным течением, быстро приводящим к развитию полиорганной недостаточности и смерти больных.
В клинической картине системного мастоцитоза следует выделить 2 группы симптомов. Первые обусловлены инфильтрацией тучными клетками органов и тканей и, соответственно, выражаются в увеличении данных органов и/или нарушении их функции. Вторая группа симптомов связана с функциональной активностью мастоцитов, а именно синтезом и освобождением биологически активных продуктов, среди которых наиболее важное физиологическое значение имеют гепарин и гистамин. Ко второй группе симптомов относятся: 1) нтоксикация (лихорадка, профузные поты, потеря веса); 2) приступы типа приливов, возникающие спонтанно, после инсоляции или в результате провоцирующих медикаментозных воздействий (например, наркоз); 3) кожный зуд; 4) остеопороз или остеофиброз; 5) диаррея и язвенные поражения желудочно-кишечного тракта; 6) геморрагический синдром, являющийся наиболее частым смертельным осложнением.
Клиническое течение мастоцитоза, как правило, длительное, медленно прогрессирующее. Больные в течение многих лет остаются в компенсированном состоянии без лечения. Пигментная крапивница может прогрессировать в системный мастоцитоз. Характер проявлений и течения системного мастоцитоза варьирует от доброкачественных вялотекущих до агрессивных форм, быстро приводящих к фатальному нарушению функции внутренних органов или тяжелому геморрагическому синдрому. Изредка наблюдается трансформация в тучноклеточный лейкоз.
Диагностика
Диагностика мастоцитоза основывается на выявлении инфильтрации тучными клетками биоптатов пораженных органов и тканей. 
Пункция и трепанобиопсия костного мозга. При системном мастоцитозе диагностическими признаками являются цитологическая картина обилия тучных клеток в пунктате костного мозга и множественные очаговые скопления мастоцитов в трепанобиоптате, реже наблюдаются очагово-диффузные и диффузные инфильтраты. Морфология тучных клеток характеризуются сильной изменчивостью, поэтому гистологический анализ гематоксилин-эозиновых препаратов необходимо дополнять гистохимическим исследованием с окраской толуидиновым синим. Данная реакция выявляет специфическую для мастоцитов метахроматическую окраску цитоплазматических гранул, содержащих комплексы гепарина и основных белков. Для идентификации тучных клеток применяются также иммуногистохимические реакции с антителами против специфических антигенов мастоцитов: c-kit (CD117) и триптазы (G3).
Хромосомный анализ клеток костного мозга выявляет у 30-40% больных мастоцитозами клональные аномалии, чаще связанные с делециями 5, 7, 11 и 20 хромосом.
Молекулярный анализ клеток костного мозга у большинства больных мастоцитозами обнаруживает активирующие мутации в поверхностном рецепторе (c-kit) для фактора роста тучных клеток (SCF).
Определение в крови или моче высокой концентрации продуктов секреции мастоцитов (гистамин, триптаза) или медиаторов, ассоциированных с функциональной активностью тучных клеток (растворимые CD117 и CD25, SCF) служит дополнительным диагностическим признаком опухолевого мастоцитоза. Наиболее информативно определение сывороточной концентрации триптазы с помощью иммуноферментного анализа.
Рентгенография костей скелета - необходима для выявления и оценки степени тяжести поражения костей (остеопороз или остеофиброз).
Денситометрия и МРТ являются более чувствительными методами и позволяют выявить поражение костей на ранних стадиях.
УЗИ и КТ печени и селезенки позволяют выявить их поражение и определить исходный объем органов, что необходимо для последующего контроля эффективности лечения.
Фиброгастроскопия и колоноскопия необходимы для выявления специфического поражения слизистой желудочно-кишечного тракта.
Дифференциальный диагноз
Дифференциальный диагноз необходимо проводить с реактивными гиперплазиями тучных клеток на фоне аллергических и опухолевых заболеваний, а также со всеми заболеваниями, протекающими с гепато- и спленомегалией, поражением кожи и костей скелета:
- гемобластозы и лимфопролиферативные заболевания;
- гистиоцитоз из клеток Лангерганса, ксантогранулема;
- заболевания кожи (себоррейный дерматит, экзема, псориаз).
Дроброкачественную мастоцитому следует дифференцировать с саркомой из тучных клеток. Последняя представляет собой локализованную опухоль из атипичных мастоцитов, характеризуется деструктивным ростом и неблагоприятным прогнозом.
Лечение
В качестве симптоматической терапии используются ингибиторы продукции и антагонисты медиаторов, освобождающихся из тучных клеток, а именно: H1 и H2- антигистаминные препараты, стабилизаторы мембран тучных клеток. Применение этих препаратов эффективно лишь у больных с пигментной крапивницей и доброкачественным течением системного мастоцитоза. У больных с агрессивным течением мастоцитоза эффективные методы терапии не разработаны. Имеются отдельные сообщения о положительных результатах применения препаратов альфа-интерферона (3 млн ЕД х 3 раза в неделю подкожно) и циклоспорина А (300 мг/день) в сочетании с малыми дозами метилпреднизолона (5-10 мг/день).
Эффективность лечения определяется по состоянию очагов поражения, доступных визуальному, УЗИ или рентгенологическому контролю. Оценка эффективности лечения включает также мониторинг показателей гемограммы, биохимии крови, в том числе определение сывороточной концентрации маркеров функциональной активности тучных клеток; определение размеров селезенки и печени; оценку состояния костно-суставной системы (денситометрия, МРТ, рентгенография костей 1 раз в 1-2 года).
Прогноз
Прогноз благоприятный при солитарной мастоцитоме и кожном мастоцитозе; неопределенный - при системном мастоцитозе (от длительно протекающих доброкачественных форм до быстропрогрессирующих); крайне неблагоприятный - при тучноклеточном лейкозе.
(Лукина Е.А.)
Мастоцитоз - системное заболевание, морфологическим субстратом которого является массивная инфильтрация кожи, различных органов и тканей тучными клетками (мастоцитами, лаброцитами, тканевыми базофилами). Заболевание редкое, его частота не зависит от пола. Обычно развивается в течение первых двух лет жизни ребенка (75% случаев) и в половине случаев самопроизвольно разрешается к пубертатному периоду. Системным мастоцитозом чаще болеют взрослые.
Этиология и патогенез мастоцитоза неизвестны. Иногда он передается аутосомно-доминантным путем, хотя в большинстве случаев больные не имеют семейного анамнеза.
Выделяют 4 формы мастоцитоза:
• кожный мастоцитоз младенческого или раннего детского возраста, при котором кожные очаги разрешаются в пубертате, системные изменения, как правило, отсутствуют, а прогрессирование с развитием системной формы наступает крайне редко:.
• кожный мастоцитоз подростков и взрослых с частыми системными поражениями, который часто сопровождается системными нарушениями, но они, как правило, не прогрессируют. Спонтанный регресс у взрослых, в отличие от детей, не описан. Иногда эта форма прогрессирует, переходит в системный мастоцитоз с прогрессирующим поражением внутренних органов;
• системный мастоцитоз;
• злокачественный мастоцитоз (тучноклеточная лейкемия) - очень редкая форма, характеризуется наличием цитологически злокачественных тучных клеток во многих органах и тканях, особенно в костях и периферической крови, с быстрым летальным исходом; обычно не сопровождается кожными проявлениями.
Более чем у половины больных мастоцитозом жалобы ограничиваются поражением кожи. Около 1/3 пациентов жалуются на зуд, приступы покраснения кожи, пароксизмальной тахикардии, падения артериального давления, периодическое повышение температуры тела и тд. Эти симптомы обусловлены дегрануляцией тучных клеток и наблюдаются при распространенных формах мастоцитоза кожи или внутренних органов.
При мастопитозе выделяют пять типов кожных поражений (причем первые два из них наблюдаются как у младенцев, так и у взрослых).
Макулопапулезный тип мастоцитоза, представленный десятками или даже сотнями мелких красно-коричневых гиперпигментированных пятен и папул, которые после трения (проба Дарье-Унны) приобретают уртикароподобный характер, является наиболее частым.
Множественный узловатый тип мастоцитоза представлен множественными плотными полушаровидными узлами розового, красного или желтого цвета, диаметром 0,5-1 см с гладкой поверхностью, иногда узлы сливаются в бляшки, феномен Дарье-Унны выражен слабо, особенно у взрослых.
Тип крупного солитарного узлa, или мастоцитомы, проявляется узлом диаметром от 2-5 см. имеющим гладкую или сморщенную, как апельсиновая корка, поверхность и резиновую консистенцию. Изредка встречается до 3-4 узлов. Узлы возникают исключительно у младенцев, чаше в области шеи, туловища, предплечий. Тест Дарье-Унны положительный. Травматизация приводит к формированию на поверхности узла пузырьков, пустул или пузырей, а также к ощущению покалывания. Мастоцитомы обычно регрессируют спонтанно, при этом они западают и сглаживаются. В ряде случаев узлы ассоциируются с высыпаниями, характерными для макулопапулезного типа мастоцитоза.
Диффузный (эритродермический) тип мастоцитоза всегда начинается в раннем детстве. Характеризуется крупными зудящими очагами желто-коричневой инфильтрации, обычно в подмышечных впадинах и межъягодичных складках. Очаги имеют неправильную форму, четкие границы, плотную (до деревянистой) консистенцию, на их поверхности легко возникают изъязвления, трещины, экскориации. Прогрессирование патологического процесса может привести к эритродермии. При этом кожные покровы приобретают тестоватую или плотную консистенцию, цвет их варьирует от розово-красного с желто-бурым оттенком до темно-коричневого. Тест Дарье -Унны положительный, причем даже легкая травматизация очага поражения приводит к возникновению пузырей, часто сопровождается интенсивным зудом. При преобладании в клинической картине пузырей говорят о буллезном мастоцитозе. Течение заболевания постепенно улучшается, прогрессирование в системный мастоцитоз происходит редко, смерть наступает лишь у младенцев в результате гистаминового шока.
Телеангиэктатический тип мастоцитоза (тип стойкой пятнистой телеангиэктазии) - редкая форма мастоцитоза, встречается преимущественно у взрослых, главным образом у женщин. Проявляется распространенными коричневатокрасными пятнами различных очертаний, состоящими из ярких телеангиэктазии. располагающихся на пигментированном фоне. Отмечается небольшая склонность к появлению волдырей в местах трения или спонтанно. Чаше поражается кожа груди и конечностей. Характерен зуд. В ряде случаев возникает поражение костей и пептическая язва.
Системный мастоцитоз характеризуется поражением внутренних органов в сочетании с кожным мастоцитозом или без него, встречается одинаково часто у мужчин и женщин. Наблюдается у 10% больных с кожными проявлениями мастоцитоза. При этом в большинстве случаев поражения кожи предшествуют признакам системного процесса. Изменения кожи при системном мастоцитозе представлены макулопапулезным, множественным узловатым или диффузным (эритродермическим) типами.
В процесс мастоцитоза могут вовлекаться любые органы и системы. Наиболее часто - кости, печень, селезенка, лимфатические узлы, желудочно-кишечный тракт, ЦНС. 20-30% больных мастоцитозом имеют поражения костей, которые при рентгенологическом исследовании проявляются остеопорозом и остеосклерозом. Остеолитические изменения сопровождаются болевым синдромом. Около 1/4 поражений костей являются мастоцитомами, однако они нечасты у детей. Поражения печени проявляются асимптомными тучноклеточными инфильтратами и фиброзом с гепатомегалией и диффузным мастоцитозом.
Системный мастоцитоз по течению может быть доброкачественным и злокачественным. К злокачественному мастоцитозу относятся тучноклеточный лейкоз, тучноклеточная саркома, варианты системного мастоцитоза, ассоциированные с лимфомами, солидными новообразованиями или злокачественными заболеваниями крови.
Гистологическая картина всех форм мастоцитоза проявляется инфильтратами, состоящими главным образом из тучных клеток. Метахромазию гранул тучных клеток выявляют при использовании толуидинового, метиленового синего, а также нафтол-AS-D- хлорацетат эстеразы (метод Leder), окрашивающей цитоплазматические гранулы тучных клеток в красный цвет. При макулопапулезном и теле-ангиэктатическом типах мастоцитоза тучные клетки располагаются главным образом в верхней трети дермы вокруг капилляров. Ядра тучных клеток чаще веретенообразные, реже круглые или овальные. В связи с тем, что тучные клетки могут присутствовать в небольшом количестве и на срезах, окрашенных гематоксилином и эозином, их ядра напоминают ядра фибробластов или перицитов, для установления правильного диагноза требуются специальные окраски. При множественных узлах или бляшках, а также при крупных солитарных узлах тучные клетки образуют большие скопления по типу опухоли, инфильтрируя всю дерму и подкожную жировую клетчатку. Когда тучные клетки лежат в плотных скоплениях, их ядра скорее кубические, чем веретенообразные, имеют эозинофильную цитоплазму и хорошо очерченные границы клеток. Это придает им довольно характерный вид, так что диагноз можно поставить даже без специального окрашивания. При диффузном (эритродермическом) типе в верхней части дермы наблюдаются плотные лентовидные инфильтраты из тучных клеток с округлыми или овальными ядрами и четко очерченной цитоплазмой. При всех типах мастоцитоза (за исключением телеангиэктатического) среди тучных клеток могут встречаться эозинофилы. Повышение количества эозинофилов и внеклеточных гранул тучных клеток в биоптате, взятом после трения очага, свидетельствует об освобождении гранул из тучных клеток. Характер пузырей при мастоцитозе субэпидермальный; однако в связи с регенерацией эпидермиса в основании пузырей старьте пузыри могут локализоваться внутриэпидермально. Пузырь часто содержит тучные клетки, а также эозинофилы. Пигментация элементов при мастоцитозе обусловлена увеличением количества меланина в клетках базального слоя эпидермиса, реже - наличием меланофагов верхней части дермы. При системном мастоцитозе наряду с поражением кожи обнаруживают паратрабекулярные скопления тучных клеток в костном мозге, диффузную инфильтрацию ими красной пульпы селезенки, перипортальные инфильтраты в печени и тучноклеточную инфильтрацию перифолликулярных и паракортикальных зон лимфатических узлов. Скопления тучных клеток наблюдаются в сердце, почках, слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта.
Диагноз мастоцитоза кожи устанавливается на основании клинической картины, положительного теста Дарье-Унны, увеличения тучных клеток в очагах поражения.Однако следует учитывать, что он может отсутствовать при мастоцитоме и, если очаг поражения подвергался травмированию за 2-3 дня до исследования (время, необходимое для восстановления гранул тучных клеток, - 2-3 дня).
В диагностике мастоцитоза используют определение гистамина в моче (гистаминурия), однако его уровень также повышается при воспалительных, аллергических заболеваниях, а также у здоровых лиц (например, у спортсменов). Для исключения системного мастоцитоза проводят определение главного метаболита гистамина - 1-метил-4-имидазолуксусной кислоты, содержание которой коррелирует с активностью тучноклеточной пролиферации и резко повышается при системном мастоцитозе, тогда как при кожных формах его уровень близок к норме.
Дифференциальный диагноз мастоцитоза проводится с пигментными невусами, веснушками, ленти-гинозом, от которых мастоцитоз отличается наличием положительного феномена Дарье- Унны. Папулезные и узловатые элементы мастоцитоза отличают от ксантом, дематофибром, гистиоцитоза X, невоксантоэндотелиомы на основании данных гистологического исследования. В отличие от лекарственной токсидермии, при мастоцитозе отсутствует связь заболевания с приемом лекарств. С укусами насекомых, эпидермической пузырчаткой новорожденных, многоформной экссудативной эритемой дифференциальный диагноз проводят на основании клинических данные и результатов исследования мочи на гистамин. Мастоцитоз сложно отличить от врожденной пойкилодермии Ротмунда-Томсона аутосомно-рецессивного заболевания, клинически проявляющегося в первые годы жизни и характеризующегося эритематозными пятнами, сменяющимися сетчатой гиперпигментацией, атрофией и теле-ангиэктазиями на коже лица, шее, реже - на конечностях. В отличие от мастоцитоза, отмечаются низкий рост, микроцефалия, дистрофия зубов, волос и ногтей, катаракта, умственная отсталость. Телеангиэктатическая форма мастоцитоза отличается от атрофической сосудистой пойкилодермии Якоби, характеризующейся очаговой гипер- и гипопигментацией, телеангиэктазиями и атрофией кожи, генерализованным характером процесса, наличием пятнисто-папулезных высыпаний, склонных к слиянию, с образованием крупных очагов поражения, возможным наличием общих симптомов (приступы «приливов», усиления зуда, тахикардии и т.д.) или поражений внутренних органов. Пигментный пурпурозный и лихеноидный ангиодерматит Гужеро-Блюма, в отличие от мастоцитоза, поражает преимущественно мужчин среднего возраста и характеризуется блестящими лихеноидными папулами, геморрагчески пигментными пятнами в области нижних конечностей, а также отрицательным феноменом Дарье-Унны.
Дифференциальный диагноз мастоцитоза также проводится с заболеваниями, сопровождающимися увеличения количества тучных клеток в гистологических препаратах. Тучноклеточные пролифераты имеют место при реактивной мастоцитоплазии, при гемангиоме, дерматофиброме, лимфоме, лимфогранулематозе и др. Важной особенностью гистологического диагноза при мастоцитозе является то, что в «старом» очаге мастоцитоза тучные клетки могут быть в небольшом количестве. В этой связи наиболее достоверно по гистологической картине можно установить диагноз мастоцитомы, имеющей невоидную структуру. В остальных случаях диагноз устанавливается на основании данных гистологического исследования с учетом клинических данных.
Мастоцитоз
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0899707199001461
Мастоцитоз системный
https://radiopaedia.org/articles/mastocytosis