Онкология. Герминогенные опухоли. +

А.В. Пивник, Н.В. Серегин, Ю.Г. Пархоменко, А.М. Ковригина, И.А. Бердышева, Б.М. Груздев, Е.В. Петрова, Е.Б. Ликунов, М.Н. Синицына

В практике врача-гематолога обязательно встретятся пациенты с периферической и средостенной лимфаденопатией, при исследовании которой будет верифицирован диагноз генерализованной герминогенной опухоли (ГЕО) с вовлечением гонад или с внегонадной забрюшинной/медиастинальной локализацией. Герминомы ЦНС подлежат дифференциальному диагнозу с первичной лимфомой ЦНС. В данном сообщении мы приводим краткое описание трех таких наблюдений.

Герминогенные опухоли не относят к ВИЧ - ассоциированным злокачественным образованиям, однако мы за несколько десятилетий работы встретили генерализованную герминогенную опухоль у двух молодых мужчин одной женщины, инфицированных ВИЧ. Диагноз ГЕО при внегонадной локализации затруднителен, данные биопсии лимфоузла с гистологическим исследованием без иммуногистохимии и маркеров опухоли часто ошибочно истолковывают как метастазы солидных опухолей других локализаций. ГЕО возникают из клеток - предшественников герминогенного эпителия семенных канальцев у мужчин, клеток полового тяжа яичников у женщин и представляют собой гетерогенную по гистологическому строению группу опухолей [1].

Эмбриология

На ранней стадии эмбрион обладает потенцией развития как в мужскую, так и в женскую особь. Генетический пол эмбриона детерминируется при оплодотворении и зависит от генотипа зиготы (ХХ или ХY). Генетический пол определяет становление гонадного пола (формирование мужских или женских половых желез), а гонадный пол определяет становление фенотипического пола [2]. Становление фенотипического пола - формирование половых протоков и наружных половых органов по мужскому или по женскому типу. Первичные половые клетки, предшественники оогониев и сперматогониев возникают на 3 неделе эмбриогенеза в стенке желточного мешка и на 5-6 неделях внутриутробного развития начинают мигрировать по кровеносным сосудам и мезенхиме брыжейки задней кишки в урогенитальный гребень, который затем делится на генитальную и нефрогенную части. Половые тяжи появляются на 4 неделе в виде утолщения на медиальных поверхностях первичных почек. Это зачатки половых желез, состоящие из мезенхимных клеток первичной почки, покрытые целомическим эпителием. Первоначально половые тяжи у эмбрионов мужского и женского пола не различаются (индифферентные половые железы). Половые тяжи затем формируют гонады, а герминогенные клетки - половые клетки. Так начинается становление гонадного пола [3].

Внутренние половые органы дифференцируются на 10-12 неделе внутриутробного развития. В процессе своего развития половые органы все более изолируются от мочевой системы и смещаются в малый таз. Установлено, что дифференцировка половых желез справа и слева происходит независимо, поэтому их гистологическое строение может различаться, в половом тяже могут одновременно формироваться разные половые железы. Превращение половых тяжей в яички определяется геном SRY (sex-determining region Y), локализованным на Y-хромосоме. Установлена возможность транслокации гена SRY на X-хромосому или аутосому. К 9-й неделе эмбриогенеза клетки Сертоли начинают секретировать фактор регрессии мюллеровых протоков, а клетки Лейдига - тестостерон. Под действием тестостерона из вольфова протока формируется придаток яичка, семявыносящий проток, семенной пузырек. Тестостерон не диффундирует на контлатеральную сторону эмбриона и поэтому воздействует только на ипсилатеральный вольфов проток. Если рядом с вольфовым протоком находится яичник, или если яичко не секретирует тестостерон, вольфов проток дегенерирует. Неполноценность эмбрионального яичка (дисгенезия) в этом периоде способствует нарушению половой дифференцировки. Дисгенетичные яички не обеспечивают регрессию мюллеровых протоков, что способствует развитию дериватов мюллеровых протоков (матки, маточных труб и верхней трети влагалища) и бисексуальных гениталий [4]. Яичники не участвуют в дифференцировке мюллеровых протоков, поэтому при дисгенезии яичников не нарушено формирование производных этих протоков. Нарушение этого сложного процесса становления генетического и гонадного пола обуславливает частоту пороков развития (неопущение яичка, неполное или полное удвоение органов - почки, мочеточников, матки и влагалища и т.д.) и опухолей репродуктивных органов (опухоли яичников, яичка, влагалища). Единый эмбриогенез половой гонады через стадию индифферентной гонады объясняет причину развития опухолей, одинаковых по морфологическому строению, как у мальчиков, так и у девочек [5].

Гистологическая классификация опухолей яичек (фрагмент, новая классификация ВОЗ, 2004, Lion )

Герминогенные опухоли

• интратубулярная герминогенная опухоль, неклассифицируемая
• другие типы

Опухоли одного гистологического строения («чистые» формы):

• семинома
  - семинома с синцитиотрофобластическими элементами
  - сперматоцитарная семинома
  - сперматоцитная семинома с саркомой
  - эмбриональный рак
• опухоль желточного мешка
  - трофобластические опухоли
  - хориокарцинома
• трофобластические опухоли, отличные от хориокарциномы
  - монофазная хориокарцинома
  - трофобластическая опухоль плацентарного места
• тератома
  - дермоидная киста
  - монодермальная тератома
  - тератома с злокачественными опухолями соматического типа

Опухоли более чем одного гистологического типа (смешанные опухоли)

• эмбриональный рак и тератома
• тератома и семинома
• хориокарцинома и тератома/эмбриональный рак
• другие

Опухоли полового тяжа/гонадной стромы

• лейдигома
• злокачественная лейдигома
• сертолиома
  - сертолиома, вариант, богатый липидами
  - склерозирующаяся сертолиома
• крупноклеточная кальцифицирующаяся сертолиома
• злокачественная сертолиома
• гранулезоклеточная опухоль
• гранулезоклеточная опухоль взрослого типа
• гранулезоклеточная опухоль ювенильного типа

Опухоли из группы фибромы/текомы

• текома
• фиброма

Опухоли и опухолеподобные поражения, содержащие герминогеннные клетки и элементы полового тяжа/гонадной стромы

• гонадобластома
• опухоль из герминогенных клеток, элементов полового тяжа/гонадной стромы, неклассифицируемая

У женщин гонадобластомы - редко встречающиеся опухоли яичника, обычно развиваются в дисгенетических гонадах у пациенток с Y хромосомой. Опухоль может сочетаться с пороками сердца, синдромом Пейтца-Егерса [6]. Гонадобластомы - доброкачественные неметастазируюшие опухоли, но они часто сочетаются с компонентами ГЕО, приобретая злокачественный характер [7]. Андробластомы (опухоли Сертоли-Лейдига) и малигнизированные текомы встречаются крайне редко. К редким опухолям относятся незрелые тератомы яичников, которые составляют 1% всех новообразований женской гонады и стоят на 3-ем месте по частоте среди ГЕО яичников после дисгерминомы и опухоли желточного мешка [8].

Эпидемиология

ГЕО редкое заболевание, составляет около 1% всех раков у мужчин, в среднем в Европе в год диагностируется 24 000 новых случаев [9]. Самый высокий уровень заболеваемости отмечается среди белокожих мужчин - более 8 случаев на 100 тыс. населения. Возрастной пик манифестации несеминомных герминогенных опухолей приходится среди мужчин на возраст 20-29 лет, а пик семином - на 10 лет старше [10]. Достоверная 5- летняя выживаемость больных раком яичка в Европе в 1990-1994 гг. составила 93% [11].

Роль АФП и бета-ХГЧ в диагностике ГЕО

АФП ( альфа-фетопротеин) представляет собой гликопротеин с молекулярной массой 70 кД, является физиологическим продуктом клеток желточного мешка, печени и желудочно-кишечного тракта плода. Повышенный уровень сывороточного АФП у пациентов с ГЕО яичка был впервые обнаружен Г. И. Абелевым в 1997 году [13]. В ГЕО АФП продуцируется элементами эндодермального синуса (желточного мешка). У детей старше года, как и у взрослых, сывороточный АФП имеет верхнюю границу нормы 15 нг/мл (~10kE/л). Его концентрация может быть повышенной при доброкачественных заболеваниях печени и некоторых злокачественных новообразованиях. Наиболее часто повышение АФП отмечается при ГЕО, гепатоцеллюлярном раке, реже при раке желудка, кишечника, желчного пузыря, поджелудочной железы и лёгких (приблизительно у 20% пациентов). Полупериод жизни сывороточного АФП после орхэктомии составляет 4-5 дней [14].

Бета-ХГЧ относится к гликопротеиновым гормонам. Состоит из двух нековалентно связанных субъединиц - альфа и бета, последняя определяет его уникальные иммунологические свойства. Физиологически ХГЧ продуцируется в синцитиотрофобластах плаценты. В ГЕО ХГЧ образуется трофобластическими структурами или синцитиотрофобластическими гигантскими клетками. Концентрация сывороточного ХГЧ находится в прямой зависимости от массы опухоли и при распространённом заболевании может достигать нескольких миллионов EД/л. При использовании ХГЧ в качестве опухолевого маркёра необходимо определение его свободной бета-субъединицы (бета -ХГЧ). Область нормальных значений бета-ХГЧ для мужчин и женщин в пре-менопаузе - приблизительно 5 Е/л, для женщин в постменопаузе - до 10 Е/л [15].

Таблица 1. Уровни АФП и бета-ХГЧ в сыворотке крови в зависимости от гистологического строения ГЕО

Гистологическое строение опухоли

АФП

бета-ХГЧ

Семинома чистого типа

-

-

Эмбриональный рак чистого типа

-

-

Тератомы незрелые

-

-

Тератокарциномы

+

+

Опухоли желточного мешка (из эндодермального синуса)

+

-

Желточный мешок + другие

+

+/-

Хорионкарциномы

-

+

Хорионкарциномы + другие

+/-

+

Низкодифференцированный рак

+/-

+/-

К первой группе (~20 %) относятся больные, опухоли которых не продуцируют АФП и бета-ХГЧ. Это семиномы (типичные, анапластические и сперматоцитные), зрелые тератомы и так называемые эмбриональные карциномы чистого типа. Если они содержат гигантские клетки синцитиотрофобласта, может выявляться небольшое количество бета-ХГЧ, концентрация которого редко превышает 75 мМЕ/мл (в основном у больных с III стадией заболевания).

Ко второй группе (около 80% больных), относятся пациенты с опухолями желточного мешка, продуцирующими АФП, хорионкарциномами, продуцирующими бета-ХГЧ, и со смешанными опухолями (эмбриональные карциномы или тератокарциномы с наличием других гистологических элементов), продуцирующими обычно АФП и/или бета-ХГЧ [16].

Генетика ГЕО

Причины развития герминогенных опухолей остаются неизвестными. Факторы инициации, равно как и механизм опухолевой трансформации клеток герминогенного эпителия, неизвестны. Одним из последних открытий в биологии ГЕО является обнаружение специфичного для этого заболевания хромосомного маркера. Так, у большинства больных ГЕО с гонадной или экстрагонадной локализацией в клетках опухоли определяется аномалия 12 хромосомы в виде амплификации 12 p , или добавочной хромосомы (изохромосомы), представляющей собой удвоенную короткую ветвь хромосомы 12: i (12р) [17]. Это может служить аргументом в пользу единого патогенетического механизма возникновения ГЕО с экстрагонадной и гонадной локализациями на ранних стадиях эмбриогенеза.

Внегонадная локализация ГЕО

Около 2-5% всех ГЕО составляют опухоли внегонадной локализации [18]. Опухоль считается внегонадной при отсутствии первичной опухоли в гонадах [19]. Гистологически внегонадные опухоли имеют такое же строение, что и герминогенные опухоли, возникшие в гонадах. Наиболее частой внегонадной локализацией являются средостение и забрюшинное пространство. Существует предположение, что при регрессии первичной опухоли в яичке или яичнике (с образованием рубца или без него), метастазы в забрюшинные или средостенные лимфоузлы принимают за внегонадную герминогенную опухоль. Однако, есть доказательства и истинного внегонадного характера ГЕО. Во-первых, кроме возникновения в наиболее излюбленных зонах метастазирования ГЕО из гонад (средостение и забрюшинное пространство), внегонадные опухоли ГЕО могут иметь необычную локализацию, например гипофиз или крестцово-копчиковая зону [20]. Во-вторых, опухоль желточного мешка как компонент ГЕО сложного строения у взрослых встречается крайне редко, в то время как большинство внегонадных герминогенных опухолей средостения содержат структурные элементы опухоли желточного мешка в широком возрастном диапазоне. В-третьих, внегонадная несеминомная опухоль средостения ассоциирована с развитием гематологических новообразований и синдромом Клайнфельтера, что подчеркивает ее уникальность [21, 22 ]. Частота острых лейкозов в этой группе больных составляет 6% [23]. Гематологические нарушения, связанные с внегонадной несеминомной опухолью средостения, в основном, характеризуются нарушениями мегакариоцитарного ростка с развитием острого миелобластного лейкоза М7 (острый мегакариобластный лейкоз) [24] и миелодиспластического синдрома с дефектными мегакариоцитами. Вторичные онкогематологические заболевания на фоне ГЕО встречаются достаточно редко, однако имеется высокий риск развития в последующем острого лейкоза, в среднем у 1-5 больных на 100 000 [25]. Спустя 5-7 лет от заболевания развивается предлейкозная миелодиспластическая фаза со сходными цитогенетическими аномалиями хромосом 5 и 7. Средний интервал между диагнозом ГЕО и развитием гематологических нарушений короткий и составляет 6 месяцев [26]. Не удается обнаружить факторы, которые бы предсказывали развитие острого лейкоза у больных внегонадными опухолями, за исключением средостенной локализации и наличия элементов опухоли желточного мешка (эндодермального синуса) или тератокарциномы в первичной опухоли. Не ясно, почему у каждого семнадцатого больного с внегонадной несеминомной опухолью средостения развивается острый лейкоз [27]. Клональная связь между ГЕО средостения и острым миелоидным лейкозом показана Woodruff с соавт. [ 28 ]. Больные, как правило, имеют опухоль средостения, гистологически представляющую собой незрелую тератому с элементами опухоли желточного мешка, с признаками миелодисплазии в костном мозге. Опухолевые клетки в костном мозге и клетки ГЕО имели одинаковый кариотип [49,XY, +X,+i(12p),+8] [29]. Кариотип острого лейкоза в 5 случаях характеризуется как i(12p), а обнаружение +i(12p) [30] в миелобластах, эритробластах и нейтрофилах, но не в лимфоцитах, обосновывают предположение, что условия возникновения лейкемии происходят через механизм дифференцировки из родоначальной клетки опухоли желточного мешка, с последующим вовлечением в процесс костного мозга.

Диагностика герминогенных опухолей средостения

Дифференциальная диагностика ГЕО средостения включает в себя тимому, тимические раки, первичную медиастинальную В-крупноклеточнуюд лимфому, лимфому Ходжкина. При гистологическом исследовании важно различать семиному и несеминомную ГЕО. При медиастинальных лимфомах выражен альвеолярный фиброз, опухолевые клетки с отчетливыми укрупненными нуклеолами, умеренно выраженной или широкой светлой цитоплазмой. Как правило, присутствует преактивный мелкоклеточный лимфоидный инфильтрат, или гранулематозная реакция. Клетки семиномы PAS-положительны, при иммуногистохимичеком исследовании экспрессируют транскрипционный фактор OCT 4 (100% позитивных случаев, M .- T . Sung ., 2008) [31] , CD 117 ( c - kit , около 70% позитивных случаев), PLAP (плацентарную щелочную фосфатазу 40- 90% случаев), панцитокератин ( AE 1/ AE 3) и CAM 5.2 (низкомолекулярные кератины 50-80% случаев). HCG-положительные гигантские трофобластические клетки могут тоже присутствовать. AFP-специфическое окрашивание дает отрицательный результат. Сперматоцитные семиномы обычно дают отрицательную реакцию на PLAP, AFP, и HCG; крайне немногочисленными могут быть PLAP-позитивные клетки. В отличие от клеток эмбрионального рака семинома CD30- негативна [32] .

ГЕО и СПИД

При ВИЧ - инфекции ГЕО возникает не чаще, чем в общей популяции. Вместе с тем, в некоторых публикациях присутствует мнение о тенденции к возрастанию ВИЧ-ассоциированных ГЕО [ Goedert J.J. et al. ] [33] . По данным T. Powles с соавт. описаны 35 случаев ГЕО при СПИДе, чаще встречались семиномные варианты ГЕО, различий в терапии этой группы больных не было, 2-летняя общая выживаемость составила 81%, пациенты чаще погибали от оппортунистических инфекций [3 4 ]. По данным проведен ретроспективный анализ 1393 ВИЧ инфицированных пациентов. У 5 пациентов диагностирована ГЕО: у 2 семинома, 1 эмбриональная карцинома, у 1 смешанный вариант ГЕО [35]. Доказано, что ГЕО возникают на поздних стадиях ВИЧ-СПИД, стандартная ПХТ позволяет достигать стойкие, продолжительные ремиссии.