Онкология. Нейробластома. +

  Нейробластома - это злокачественная опухоль, которую впер­вые описал в 1865 году Вирхов и назвал ее «глиомой». В 1910 году Wright доказал, что развивается она из эмбриональных нейробластов симпатической нервной системы и дал ей настоящее название. Это наиболее частая экстракраниальная солидная бластома, встре­чающаяся у детей, и составляет 14% всех новообразований детского возраста (Л. А. Дурнов с соавт., 1986; Putnam et al ., 1983 и др).

Несмотря на определенные успехи в лечении детей с этим за­болеванием, все еще имеется много проблем, особенно при нали­чии отдаленных метастазов у детей старше 1 года. Последние, уже при установлении первичного диагноза, встречаются в 70% случаев. Thomas et al. (1984) отметили, что из 119 больных, поступивших в клинику, только 32 (26,8%) имели первую или вторую стадии забо­левания. И все же, повышение знаний о биологической природе заболевания, появление новых методов диагностики и разработка эффективной мультимодальной терапии позволяют надеяться на даль­нейший прогресс в терапии нейробластом.

Эпидемиология

Ежегодно нейробластомой заболевают 6-8 детей на миллион детского населения до 15 лет (средний возраст - 2 года). Это наиболее частая злокачественная опухоль раннего детства, иногда выявляется при рождении и может увязываться с врожденными дефектами ( Miller et al ., 1968). Большинство опухолей локализуется в забрюшинном про­странстве, преимущественно в надпочечниках, реже - в средостении и на шее. По сводным данным 7 сообщений (рис. 43), объединяющих 1310 больных, нейробластомы выявлены в надпочечнике у 32% детей, в паравертебральном забрюшинном пространстве - у 28%, в заднем средостении - у 15%, в зоне таза - у 5,6% и на шее - у 2%.

Число неустановленных зон первичного развития опухоли было в 17% случаев. Нейробластома имеет тенденцию к метастазированию в определенные зоны, такие как кости, костный мозг, лимфа­тические узлы. Редко отсевы опухоли встречаются в коже и печени; как исключение, поражается головной мозг. Нейробластомы ранне­го детского возраста обладают удивительной способностью, а имен­но, способностью к спонтанному созреванию в ганглионеврому ( Everson . Cole , 1966). Интересно, что Нейробластома нередко случайно, при микроскопическом исследовании обнаруживается у маленьких детей, погибших от неопухолевых заболеваний. Это говорит о том, что ряд этих бластом протекает бессимптомно и спонтанно регрес­сирует ( Beckwith , Perrin , 1963).

Заслуживает внимания исследование клинико-генетических ас­пектов нейробластом. В литературе описаны случаи возникновения множественных нейробластом различной локализации у двух брать­ев ( Robertson , Lee , 1975). Была сделана попытка объяснить семей­ные случаи нейробластом, медуллобластом и глиом с точки зрения гипотезы о двух мутациях. Предполагается, что в некоторых случа­ях, одна мутация наследуется, а вторая появляется в соматической клетке; в других случаях обе мутации происходят в одной соматиче­ской клетке ( Knudson , Meadows , 1977).

Исследователи, активно работающие в области эпидемиологии опухолей у детей, сообщают, что увеличенный риск заболевания ра­ком коррелирует с врожденными уродствами и врожденной имму-нологической недостаточностью.

Так , Edmonsen et al. (1968) приводят данные литературы о 26 наблюдениях нейробластом с различными дефектами развития, а также собственное наблюдение над 6-месячным мальчиком, у кото­рого при синдактилии были аномалии ребер и нейробластома.

Клиническое течение

Первоначальные симптомы нейробластомы не имеют специ­фичности и могут имитировать различные педиатрические заболе­вания. Это объясняется, во-первых, возможностью поражения опу­холью и метастазами нескольких зон организма ребенка, а также метаболическими нарушениями, обусловленными ростом этих опу­холевых очагов. Растущая инфильтрирующая опухоль, располагаю­щаяся на шее, в грудной клетке, брюшной и тазовых полостях, мо­жет, прорастая и сдавливая окружающие ее структуры, давать соот­ветствующий симптомокомплекс. При локализации в области голо­вы и шеи первыми симптомами могут быть появление пальпируе­мых опухолевых узлов и развитие синдрома Горнера. Развиваясь в грудной клетке, она может стать причиной нарушения дыхания, дисфагии, сдавления вен. Первым сигналом наличия опухоли в брюш­ной полости может быть наличие в ней пальпируемых опухолевых масс, в то время как новообразования таза могут проявляться нару­шением акта дефекации и мочеиспускания. Нейробластомы, про­растающие через межвертебральные отверстия со сдавлением спин­ного мозга (опухоли в виде «гантели»), вызывают характерные нев­рологические симптомы, к которым можно отнести такие, как вя­лый паралич конечностей и/или нарушение мочеиспускания с на­пряженным мочевым пузырем.

Клинические симптомы, обусловленные метастазами также весь­ма многообразны. У новорожденных первым признаком развития метастазов является быстрое увеличение печени, иногда сопровож­дающееся образованием на коже узлов голубоватого цвета и пора­жением костного мозга.

У детей более старшего возраста развитие метастазов может вызвать боли в костях и увеличение лимфатических узлов. Иногда заболевание имеет признаки, характерные для лейкемии, т. е. у де­тей развиваются анемия и кровоизлияния на слизистых оболочках и коже, что обуславливается панцитопенией, вызванной поражением костного мозга клетками нейробластомы.

Метаболические изменения, развивающиеся в результате роста опухоли, ведут к появлению ряда общих симптомов. Так, в резуль­тате повышения уровня катехоламинов и, иногда, вазоактивных интестинальных пептидов ( VIP ) у детей могут появляться приступы потливости и бледности кожных покровов, сопровождающиеся жид­ким стулом и гипертензией. Эти симптомы могут проявляться неза­висимо от локализации бластомы, и их интенсивность снижается при успешном лечении больного.

Диагностика

Важным тестом в диагностике и дифференциальной диагно­стике нейробластом является определение суточной экскреции с мочой катехоламинов, их предшественников и метаболитов (ванилминдальной и гомованилиновой кислот). У детей с нейробластомой, в отличие от других опухолей, наблюдается резкое повышение экскреции указанных веществ почти в 85% случаев. Кроме того, в крови или моче больного определяются и другие опухолевые марке­ры: нейроно-специфическая энолаза, ферритин и ганглиосайды.

Их определение является не только ценным диагностическим тестом, но и может помочь в объективизации данных и динамике опухолевого процесса после лечения.

Катехоламины. В 1959 годы впервые было показано, что у детей с ганглионейромой повышается уровень содержания ванилилминдальной кислоты. В настоящее время известно, что клетки нейроб­ластомы секретируют в большом количестве катехоламины в допол­нение к метаболитам. Помимо повышения абсолютных величин со­держания в моче катехоламинов, наблюдается преимущественное увеличение экскреции «незрелых» фракций - дофамина и ДОФА. Соответственно, значительно возрастает экскреция метаболитов катехоламиновой ванилилминдальной и гомованилиновой кислот.

Хорошее понимание синтеза и метаболизма катехоламинов имеет большое значение для клинических целей, как при установлении диагноза, так и в ходе лечения больного и последующего наблюде­ния за ним. В последние 20 лет определение уровня в моче ванилил­миндальной и гомованилиновой кислот стало рутинным методом для указанных целей. Однако некоторые вопросы, касающиеся зна­чимости этого теста еще продолжают обсуждаться.

Так, например, некоторые исследователи предлагают использо­вание определения катехоламинов с целью «массового» скрининга ( Sawada et al ., 1973).

В Японии обследовали более полумиллиона младенцев. В ре­зультате было выявлено 25 детей с бессимптомно текущей нейробластомой. 92% из них наблюдается длительные сроки без рецидива заболевания ( Woods , Tuchman , 1987).

В США и Европе также наметилась тенденция к проведению аналогичной программы. Однако имеются и определенные недос­татки этого метода, связанные с тем, что благодаря скринингу, оп­ределяются также дети с новообразованиями, которые могли бы спон­танно регрессировать ( Nischi et al ., 1987).

Спорным остается вопрос о прогностическом значении уров­ней ванилилминдальной и гомованилиновой кислот у детей с нейробластомой. В ранних сообщениях указывалось, что высокий их Уровень обязательно ассоциируется с плохим прогнозом, в то время как в более поздних работах не было найдено значимой связи с прогнозом ( Siegel et al -, 1980; Ninane et al ., 1986).

В одном из последних сообщений Gahr , Hunneman (1987) ис­следовали уровни содержания катехоламиновых метаболитов в плазме и моче у 84 детей с первичной нейробластомой и у 15 - с рециди­вом. Ими было показано, что определение их содержания в плазме может успешно использоваться при длительном наблюдении за деть­ми после лечения. Подчеркивается, что у некоторых детей при нор­мальном содержании катехоламинов в моче наблюдался повышен­ный уровень их в плазме.

Нейроно-специфическая энолаза. Энолаза - это гликолитический энзим, который в виде двух форм содержится в тканях головного мозга и нейроэндокринных тканях. Оба вида энолаз, обозначенные аа и уу, являются биологически и иммунологически самостоятельными субъе­диницами. Гамма-энолаза находится в нейронах и поэтому называется нейроно-специфической энолазой ( NSE ). У детей с нейробластомой наблюдаются высокие уровни содержания NSE в сыворотке, крови, но такие же показатели встречаются и при других формах злокачествен­ных новообразований, таких как нефробластома, саркома Юинга, лимфома, саркомы мягких тканей и острые лейкозы ( Cooper et al ., 1987).

Поэтому, определение NSE при диагностике должно оценивать­ся с большой долей осторожности. Однако этот тест имеет опреде­ленное прогностическое значение. В частности, низкие уровни со­держания NSE увязываются с хорошим прогнозом, а у детей с диссеминированной формой заболевания, т. е. прогностически неблаго­приятной, отмечают высокие уровни содержания сывороточной NSE.

Интересно, что у больных нейробластомой стадии IVS , имею­щей хороший прогноз, обычно наблюдались более низкие уровни NSE по сравнению с детьми, имевшими IV стадию заболевания при равных размерах первичной опухоли. Это подтверждает мнение о том, что нейробластома стадии IVS имеет биологические характери­стики, отличающиеся от аналогичной опухоли в других стадиях.

Необходимо подчеркнуть, что нейроно-специфическая энолаза является недостаточно специфичным маркером нейробластомы.

Ферритин. У детей с нейробластомой наблюдается повышение уровня ферритина, который снижается в процессе лечения и норма­лизуется в период ремиссии. Полагают, что повышение содержания ферритина в сыворотке крови происходит по следующим причинам: из-за повышения количества неиспользуемого железа, обусловлен­ного анемией; из-за увеличения синтеза ферритина нейробластоматозными клетками с последующей секрецией в плазму (Наnn et al., 1986).

Отмечается, что количество этого маркера почти не увеличива­ется у детей с нейробластомой I и II стадий, но оно заметно изменя­ется у больных с III и IV стадиями заболевания. Evans et al. (1987) выделили три группы больных, имевших различный прогноз тече­ния заболевания:

- хороший, при нормальном содержании ферритина в сыво­ротке и возрасте менее 2-х лет; в этой группе прожило 93% детей;

- умеренный, при нормальном уровне ферритина и возрасте 2 года и старше; 2 года без признаков заболевания наблюдалось

58% больных;

- плохой, при повышенном содержании ферритина; двухлет­няя продолжительность жизни у этих детей была 19%.

Ганглиосаиды. Ганглиосайды - это мембрано-связанные гликолипиды, присутствуют в плазме большинства больных нейробла­стомой. При наличии активно растущей опухоли концентрация дисиалоганглиосайда GD 2 возрастает в 50 раз по сравнению с нор­мальным уровнем. Отмечено, что при успешном лечении уровень этого маркера быстро снижается и вновь может увеличиться при появлении рецидива. Кроме того, было зарегистрировано, что ко­личество циркулирующего GD2 не повышается у детей с ганглионейромой.

Кроме клинического и лабораторного обследования ребенка, обязательно выполнение костно-мозговой пункции или трепанобиопсии грудины и крыла подвздошной кости. Полученные аспи­раты или биоптаты изучаются цитологически, иммунологически или с помощью проточной цитометрии. Отмечено, что при этом они должны быть получены не менее, чем из 4-х зон. Лучевые методы исследования являются одними из решающих в клиниче­ской диагностике.

Ультразвуковое исследование должно всегда выполняться пер­вым, при подозрении или наличии опухоли в брюшной или тазовой полостях. Повторная эхография, компьютерная томография прово­дятся перед решением вопроса о первичном или отсроченном опе­ративном вмешательстве. Данные, полученные при этом, помогают уточнить локализацию, распространенность опухоли и ее связь с интра- и экстраперитонеальными структурами тазовой и брюшной полостей, а также выявить наличие в ней мелких кальцинатов, ко­торые не определяются обычной рентгенографией. Возможно также выполнение абдоминальной аортографии, нижней венокаваграфии, которые могут помочь в уточненной диагностике распространенно­сти забрюшинных нейробластом.

Заключительным этапом клинической диагностики заболева­ния является аспирационная биопсия с цитологическим, иммунологическим исследованием пунктата. Кроме того, аспираты могут быть изучены с помощью проточной цитометрии.

При диагностике отдаленных метастазов нейробластомы необ­ходимо, кроме костного мозга, тщательное обследование костей ске­лета, которые часто ими поражаются, особенно у детей в возрасте 2 года и старше. При стандартной рентгенографии, выполненной во время первичной диагностики, костные метастазы выявляются в 50- 60% случаев. Проведение радиоизотопного исследования с исполь­зованием радиоактивного технеция (99 mTc ) повышает этот показатель до 80%. В последние годы для диагностики нейробластом пред­ложено проведение радиоизотопного исследования с применением метайодобензилгванидина (131- J - mJBG ), аналога гванетедина, ме­ченного йодом-131. Скенирование, проведенное после введения этого препарата, позволяет выявить первичную остаточную и рецидивную опухоль, наличие метастатического поражения костного мозга, кос­тей, лимфатических узлов и мягких тканей. В обзорном сообщении, содержащем данные о 550 больных нейробластомой было показано, что более чем 90% этих опухолей способны накапливать 131-J-MJBG ( Gelfand и Hoefenagel , 1988).

При динамическом наблюдении за детьми после лечения необ­ходимо уделять пристальное внимание поиску метастатического поражения костного мозга и костей, используя сцинтиграфию с метайодобензилгванидином, аспирационную и трепанобиопсию. Для этих целей используется также ЯМР-томография.

Следует отметить, что за последние 10 лет, в связи с развитием ультразвуковой, компьютерной и ЯМР-томографии и радиоизотоп­ной сцинтиграфии, значительно повысилась точность диагностики заболевания, определения его стадии и возможности эффективного наблюдения за детьми после лечения.

Стадия нейробластомы

В литературе встречается довольно большое число систем стадирования нейробластомы. Из них до 1988 года наиболее популяр­ными были классификация, предложенная в США группой по изу­чению рака у детей ( CCSG , Evans et al ., 1971); система TNM , разра­ботанная Международным противораковым союзом ( INSS , 1987).

В 1988 году была предложена модифицированная система стадирования нейробластомы, в которую были включены элементы обеих указанных классификаций ( INSS , Brodeur et al ., 1988) (табл. 27).

TNM-классификация (1987)

Стадия I

T 1 - единичная опухоль размером 5 см и менее в наибольшем

измерении.

N 0 - нет признаков поражения лимфатических узлов. М0 - нет признаков отдаленных метастазов.

Стадия II

Т2 - единичная опухоль "более 5 см, но менее 10 см. N 0 - нет признаков поражения лимфатических узлов. М0 - нет признаков отдаленных метастазов.

Таблица 27

Стадии нейробластомы у детей (Evans et al., 1971).

Стадия III

Tl , T 2 - единичная опухоль размером 5 см и менее в наибольшем измерении; единичная опухоль более 5 см, но менее 10 см.

N 1 - метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов.

М0 -нет признаков отдаленных метастазов.

Т3 - единичная опухоль более 10 см.

N - любое, нельзя определить, есть или нет поражения регио­нарных лимфатических узлов.

МО - нет признаков отдаленных метастазов.

Стадия IVA

Tl, T2, ТЗ - единичная опухоль менее 5 см в диаметре; единичная опухоль более 5 см, но менее 10 см; единичная опухоль бо­лее 10 см.

N - любое, нельзя определить, есть или нет поражения регио­нарных лимфатических узлов.

Ml - есть отдаленные метастазы.

Стадия IVB

Т4 - множественные синхронные опухоли.

N - любое, нельзя определить, есть или нет поражения регио­нарных лимфатических узлов. М - любое, нельзя оценить, есть или нет отдаленных метастазов

(табл. 28).

Таблица 28

Международная классификация стадии нейробластомы ( Brouder et al ., 1988).

Стадия Ее характеристика

I Локализованная опухоль, находящаяся в области первоначаль­ного развития; новообразование полностью удалено с или без микроскопических признаков его остатков; макроскопически подтвержденное отсутствие поражения лимфатических узлов по обе стороны позвоночника

IIA Односторонняя опухоль с удалением большей ее части; микро­скопически - поражения лимфатических узлов нет с обеих сторон

IIB Односторонняя опухоль, удаленная полностью или большая ее часть; микроскопически - имеется поражение односторонних лимфатических узлов

III Опухоль распространяется на противоположную сторону с или без метастатического поражения регионарных лимфатических узлов; односторонняя опухоль с метастазами в противолежа­щих лимфатических узлах; срединная опухоль с метастазами в лимфатических узлах с обеих сторон

IV Диссеминированная опухоль с метастазами в отдаленных лим­фатических узлах, костях скелета, легких и других органах

IVS Локализованная первичная опухоль, определяется в стадии I и II с метастазами в печень, кожу и/или костный мозг

Необходимо отметить, что в настоящее время большинство ис­следователей придерживается последней классификации стадий ней­робластомы ( Brouder et al ., 1988), полагая, что это будет способство­вать корректному анализу результатов лечения детей с нейробластомой, проводимого в различных лечебных центрах.

Патоморфологическая классификация

Неоплазмы развиваются из симпатических ганглиев. Различа­ют три типа опухолей, отличающихся друг от друга степенью диф­ференциации.

Ганглионеврома состоит из зрелых ганглионарных клеток и от­носится по своей природе к доброкачественным опухолям. Она час­то обызвествляется. Kemshead et al. (1985) полагают, что все ганг-лионевромы - это зрелые нейробластомы. В литературе описаны случаи спонтанного или лечебного созревания нейробластомы до ганглионевромы ( Everson и Cole , 1966).

Ганглионейробластома - это промежуточная форма неоплаз­мы, лежащая между ганглионевромой и нейробластомой. Зрелые ганглионарные клетки и недифференцированные нейробластомы встречаются в различных отделах опухоли в разных пропорциях.

Нейробластома является недифференцированной формой неоплаз­мы состоящей из мелких круглых клеток с темно-пятнистыми ядра­ми. Часто могут встречаться розетки и характерные нейрофибрилы. В опухоли обнаруживаются геморрагии и участки кальцификации.

Прогностичекие факторы

Эти факторы получены в результате выявления достоверной свя­зи между продолжительностью жизни больных после лечения с воз­растом, стадией и биологическими параметрами опухоли. Используя многофакторный анализ, Evans et al . (1987) определили, что комби­нация таких признаков, как возраст, стадия, уровень сывороточного ферритина и морфологического строения нейробластом, позволяет выделить три группы детей с различным прогнозом (табл. 29):

- благоприятную, в которой более 80% больных живут более 2-х лет;

- промежуточную;

- неблагоприятную, в которой только около 20% детей наблю­даются 2 года.

Таблица 29 Прогностические факторы, влияющие на течение нейробластомы.

Возраст при установлении заболевания является единственным важным прогностическим фактором. Так, у детей до 1 года течение заболевания всегда благоприятно. Далее, значимыми признаками, влияющими на прогноз, являются стадия и первичная локализация нейробластомы.

Прогноз у больных со стадией I и IVS , определенной согласно международной классификации INSS , значительно более благопри­ятный по сравнению с детьми, имеющими другие стадии заболева­ния. Так, при I и IVS стадиях нейробластомы более 5 лет живут, соответственно, 90% и более 80% детей после лечения, в то время как при стадиях IIA и В, III и IV этот показатель равняется 70-80%, 40-70% и 60% - в возрасте до 1 года, 20% - в возрасте более 1 года и 10% - в возрасте 2 и более лет.

При этом хотелось бы отметить, что 80% детей поступают в специализированную клинику на III-IV стадиях заболевания.

Ретроперитонеальная и, в частности, нейробластома надпочеч­ника имеет худший прогноз, а опухоль, локализующаяся в средосте­нии - наилучший по сравнению с другими локализациями новооб­разования. Морфологические признаки дифференциации в первич­ной опухоли являются прогностически благоприятным фактором, так же как и бластомы гипердиплоидного типа.

Принципы лечения больных нейробластомой

Несмотря на то, что нейробластома интенсивно изучается кли­ницистами и экспериментаторами уже более 100 лет, лечение этого заболевания остается важной проблемой детской онкологии. Выбор стратегии лечения, по крайней мере, зависит от двух факторов:

- прогностических признаков, выявленных у детей во время установления диагноза заболевания;

- реакции опухоли на лечение.

Отвечая на эти вопросы, химиотерапевт, хирург и радиолог могут определить рациональную тактику лечения ребенка с нейробласто­мой, которая должна быть интенсивной в случае наличия отрица­тельных прогностических признаков у больного, и менее агрессив­ной - при хорошем прогнозе. К сожалению, нейробластома до на­стоящего времени остается плохопредсказуемой опухолью.

Химиотерапия

Ninane (1990) приводит следующие схемы противоопухолевого лекарственного лечения детей с нейробластомой (табл. 30).

При монохимиотерапии больных нейробластомой, проводив­шейся обычными дозами, значимо эффективными оказались 7 пре­паратов - винкристин, циклофосфамид, цис-платин, доксорубицин, вепезид ( VP -16), тенипозид ( VM -26) и мелфалан. Позднее была показана противоопухолевая активность ифосфамида и карбоплатина при нейробластоме.

Таблица 30

Химиотерапия больных нейробластомой.

До 1980 года ряд химиотерапевтических режимов состоял из винкристина и циклофосфамида с или без адриамицина. Результа­ты лечения с использованием этих схем оказались разочаровываю­щими для детей старше 1 года с местнораспространенной опухолью, так как 2 года переживало только 10% детей. Добавление цис-платины, вепезида и тенипозида привело к повышению начального противоопухолевого эффекта, но мало сказалось на отдаленных ре­зультатах.

В последние годы для повышения результатов химиотерапии были предложены высокодозные схемы лечения с пересадкой кост­ного мозга ( Ninane , 1992). Некоторые результаты их использования приведены в табл. 31.

Анализируя данные, приведенные в табл. 31 можно отметить следующее:

1. Использование высоких доз мелфалана в виде единственного Препарата позволяло получить результаты, по своему эффекту мало отличающиеся от результатов, которые наблюдались после интенсив­ной полихимиотерапии или комбинации ее с тотальным облучением.

2. Смертность из-за токсичности проводимого лечения была наименьшей в группе больных, которым проводилось только введение высоких доз мелфалана.

Таблица 31

Результаты высокодозной химиотерапии с пересадкой костного мозга детей с нейробластомами.

Необходимо отметить, что указанное лечение проводилось в виде консолидирующей терапии у детей с распространенными формами заболевания. Было показано, что больные с полной или значитель­ной регрессией опухоли после начальной химиотерапии имели луч­шие показатели 2 летней продолжительности жизни по сравнению с теми, у которых опухоль мало реагировала на начальное лечение.

Интересные данные о многолетнем наблюдении за больными-с нейробластомой, подвергшимися интенсивной химиотерапии были представлены Philip et al .(1990) и Dini et al .(1990).

Первые исследователи наблюдали, в среднем, 55 месяцев 62 боль­ных нейробластомой в IV стадии, возраст которых был более 1 года. Дети всей группы получали интенсивную консолидирующую химио­терапию с пересадкой костного мозга. Два года без прогрессирования заболевания прожило 40% детей, 5 лет - 25% и 13% - 7 лет. Однако в группе больных с полной регрессией метастазов 2 и 7 лет прожило 37% детей. Dini et al. (1990) привели данные о 34 больных с IV стадией и рецидивами нейробластомы в возрасте более 1 года. После интенсив­ной консолидирующей химиотерапии с пересадкой костного мозга 4 года без прогрессирования заболевания прожило 29% больных.

Оперативное лечение

Оперативное лечение широко используется для радикального удаления ограниченной первичной опухоли. Кроме того, в послед­ние годы оперативному вмешательству подвергаются больные с местнораспространенными или метастатическими нейробластомами. После начальной химиотерапии нередко возникает возможность радикального удаления первичной опухоли и метастазов вследствие их значительной регрессии. В ряде случаев прибегают и к повтор­ным оперативным вмешательствам, если первичная операция ока­залась нерадикальной, но затем опухоль уменьшилась после прове­дения дополнительной химиотерапии.

Лучевая терапия

В настоящее время, в связи с прогрессивным развитием проти­воопухолевой лекарственной терапии, роль традиционного лучевого лечения больных нейробластомой уменьшилась. Это связано еще и с тем, что эта опухоль в основном поражает маленьких детей, облуче­ние которых несет опасность отдаленных лучевых повреждений.

Все же в некоторых клинических ситуациях имеются показания к ее применению. Во-первых, лучевое лечение может быть проведено при нерадикальном оперативном удалении первичной опухоли и ма­лой эффективности химиотерапии, во-вторых, при наличии местнораспространенной неоперабельной первичной или метастатической опухоли, не реагирующей на современные курсы химиотерапии.

Величина дозы излучения, прежде всего, зависит от возраста ре­бенка и величины остаточной опухоли. По мнению Tereb , Tent , при облучении ребенка до года адекватной дозой могут быть 10 Гр, подве­денных в течение двух недель (по 1 Гр за фракцию). Jacobson (1984), поддерживая эту точку зрения, рекомендует дозу в 12 Гр за две недели.

У детей более старшего возраста суммарная доза ионизирующе­го излучения на опухоль должна быть увеличена. Например, у детей от 1 до 2-х лет - до 15 Гр за две недели (по 1,5 Гр ежедневно 5 раз в неделю). В возрасте старше 3-х лет доза может достигать 30-45 Гр, подводимых разовой очаговой дозой от 1,5 до 2 Гр 5 раз в неделю (Jacobson, 1984; Scognamillo, 1987 и др .).

Нередко после подведения указанных доз опухоль либо полно­стью регрессирует, либо значительно уменьшается в размерах. В по­следнем случае становится возможным оперативное удаление остат­ков нейробластомы. Симптоматический эффект может быть достиг­нут после однократного облучения в дозе 5 Гр, но в случаях относи­тельно удовлетворительного состояния ребенка лучше использовать курс облучения с разовой дозой 3 Гр, подводимых за 5 фракций.

При лучевом лечении необходимо захватывать всю опухоль или ее ложе с 2 см прилежащих тканей.

Полагаем, что вопрос о применении лучевой терапии больных нейробластомой должен решаться в каждом случае индивидуально. При этом необходимо учитывать возможный непосредственный эффект на растущую опухоль. Например, даже при больших нерезектабельных опухолях бывает достаточно подвести дозу излучения в 10-15 Гр за 2-3 недели (1 Гр ежедневно), чтобы добиться эффекта за счет спонтанного их созревания.

Методика мегавольтного облучения больных нейробластомой определяется прежде всего локализацией опухолевого процесса, раз­мерами и распространенностью новообразования. Практически боль­шинство нейробластом находится в брюшной и грудной полостях. Это диктует необходимость использования, в основном, двухполь­ного облучения - двух встречных противолежащих полей.

При опухолях заднего средостения (рис. 44) с использованием фотонов или электронов в зону облучения необходимо включать всю опухолевую массу и грудные позвонки на всю их ширину, для преду­преждения деформации позвоночника. По достижении верхнего пре­дела лучевой толерантности спинного мозга, необходима его защита. При этом необходимо помнить, что толерантность его меняется с возрастом. Также необходима тщательная защита плечевых суставов. При нейробластомах в настоящее время облучения всей брюшной полости используется редко, так как у больных с III стадией заболе­вания обычно применяют агрессивную полихимиотерапию.

При облучении тазовой области пристальное внимание уделя­ется защите тазобедренных суставов (рис. 45). У девочек необходи­мо, по возможности, выводить из зоны действия прямого пучка ио­низирующего излучения яичники путем оперативного их переме­щения. Последнее предохраняет ребенка от стерилизации и сохра­няет его гормональную функцию (Gaetini et al., 1988).

Рис. 44. Дозное распределение при двухпольном гамма-облучении ней­робластомы заднего средостения (размер поля 10х10 см, РИО - 75 см).

Рис. 45. Распределение дозы при двухпольном гамма-облучении таза (раз­меры фигурных полей 18х18 см, РИО - 75 см): а) распределение полей;

б) схема расположения переднего поля.

В последние годы для лечения детей с нейробластомой пред­лагается использовать внутреннее облучение с помощью метайодобензилгванидина ( mJBG ), меченого радиоактивным йодом-131, который избирательно накапливается в нейробластоме. Опубликованы первые результаты такого вида лучевой терапии. Было пока­зано, что 50% больных с IV стадией заболевания с химиорезистентной формой опухоли положительно отреагировали на введение mJBG ( J -131) ( Ninane , 1992). Mastrangelo et al. (1989) привели дан­ные о 10-месячном ребенке с нейробластомой III стадии, который жив без признаков болезни 18 месяцев после установления диагно­за и лечился только с помощью внутреннего облучения.

Некоторые схемы лечения детей с нейробластомой в зависимости от стадии заболевания

Стадия I. Выполнение радикального оперативного удаления опу­холи бывает достаточным для излечения больного. Тем не менее, эти дети нуждаются в динамическом наблюдении, так как возмож­ны рецидивы заболевания или отдаленные метастазы.

Стадия ПА. При этой стадии нейробластомы излечения боль­ного, так же как и при I стадии, можно достичь с помощью опера­тивного удаления опухоли.

Два исследования показали, что без признаков рецидива про­шло 100% детей как получавших послеоперационное лечение, так и не получавших его ( Ninane et al ., 1982; Hayes et al ., 1983). Исключе­ние составила «гантелеподобная» форма паравертебральной нейроб­ластомы, при -которой необходимо проведение адекватного химиолучевого лечения.

Стадия IIВ. При этой стадии заболевания лечение должно на­чинаться с химиотерапии с последующим оперативным вмешатель­ством. Трудно однозначно сказать, есть ли необходимость ее приме­нения у детей до 6 месяцев, так как течение заболевания в этом возрасте достоверно благоприятно.

Стадия III (опухоль нерезектабельна) и стадия IV. Лечение де­тей с этими стадиями заболевания весьма трудная задача и решает­ся, в основном, исходя из опыта конкретного специализированного отделения детской онкологии. Однако можно указать на два основ­ных принципа к подходу терапии:

1. Необходима агрессивная тактика хирургического лечения при III стадии заболевания.

2. Дети с IV стадией в возрасте старше 1 года нуждаются в интенсив­ной высокодозной химиотерапии с пересадкой костного мозга.

Стадия IVS . В основном, при этой стадии заболевания прово­дится химиотерапия (несколько курсов циклофосфамида и винкристина), до и после оперативного вмешательства, выполняемого для удаления первичной опухоли.  

Нейробластома

Нейробластома

Нейробластома