Лимфангиолейомиоматоз (лейомиоматоз) (ЛАМ). +

Лимфангиолейомиоматоз (лейомиоматоз) (ЛАМ)

 

Н.И. ШВЕЦ, д. мед. н., профессор; Т.М. БЕНЦА, к. мед. н., доцент; В.В. СТАНИШЕВСКИЙ

/Национальная медицинская академия последипломного образования им. П.Л. Шупика, Киев/

Лимфангиолейомиоматоз (лейомиоматоз) (ЛАМ) - это редкая патология, возникающая у женщин детородного возраста 18-50 лет; характеризуется прогрессирующей одышкой, пневмо-, хилотораксом и кровохарканьем. В основе ЛАМ - диссеминиро-ванный патологический процесс, характеризующийся опухоле­видным разрастанием гладкомышечных волокон по ходу мелких бронхов, бронхиол, стенок кровеносных и лимфатических сосу­дов легких с последующей мелкокистозной трансформацией легочной ткани. Основное проявление ЛАМ - прогрессирующая дыхательная недостаточность.

Диффузный ЛАМ (диффузный лейомиоматоз легких, легочной лейомиоматоз, фибролейомиоматозная гамартома) принадлежит к числу редко встречающихся заболеваний. Первое описание ЛАМ датировано 1937 годом. С этого времени зарегистрировано немногим более 100 случаев ЛАМ. Однако за последние 5 лет отмечается резкий рост данной патологии в странах Европы.

Этиология и патогенез

Этиология ЛАМ остается неизвестной. Предполагают гормо-нозависимость (эстрогенозависимость) заболевания. Косвенно эта версия подтверждается тем, что ЛАМ встречается преиму­щественно у женщин репродуктивного возраста, крайне редко -у мужчин. Обостряется заболевание во время беременности, в предменструальном периоде, а стабилизация процесса отме­чается в постменопаузе. Сочетание ЛАМ легких с лейомиомой матки также указывает на важную роль эндокринных нарушений в развитии болезни. Не исключено, что возникновение заболева­ния связано с иммунными нарушениями. Имеются также данные о том, что определенную роль в развитии ЛАМ играют генетичес­кие нарушения в белках, вовлеченных в синтез катехоламинов.

Существующие теории возникновения заболевания не объ­ясняют в полной мере его причину. Наибольшее клиническое подтверждение находит теория гормональных нарушений. По другим данным, в основе заболевания лежит асинхронная мышеч­ная пролиферация в легких, матке и, возможно, в мышцах другой локализации. Еще одна теория основана на том, что лейомиома-тозные узлы возникают через 1-20 лет после удаления матки по поводу фибромиомы, что связано с эмболией сосудистого русла гладкомышечными клетками.

Клиника

В начальной стадии клинические проявления могут отсутство­вать. Длительное время заболевание протекает бессимптомно. ЛАМ часто обнаруживается случайно как диффузное или мелко­узловое поражение легочной ткани при рентгенологическом исследовании органов грудной клетки. Пациенты обращаются за помощью при появлении прогрессирующей одышки вследс­твие развивающейся обструкции дыхательных путей и снижения диффузионной способности легочной ткани.

Основные клинические проявления:

• одышка, вначале беспокоит только при физической нагруз­ке, в дальнейшем становится постоянной;
• боли в грудной клетке, усиливающиеся при дыхании;
• кровохарканье (непостоянный симптом);
• рецидивирующий спонтанный пневмоторакс - наблюда­ется у 1/2-1/3 больных, проявляется внезапной интенсив­ной болью в грудной клетке, одышкой, отсутствием везику­лярного дыхания и тимпаническим оттенком перкуторного звука на стороне поражения;
• хилоторакс - скопление хиллезной жидкости в плевраль­ной полости (с одной или обеих сторон). При развитии хилоторакса усиливается одышка, появляется интенсив­ный тупой звук при перкуссии над областью выпота, дыха­ние в этом месте отсутствует; хиллезная жидкость накапли­вается вновь после ее удаления. Характерно, что развитие пневмо- и хилоторакса совпадает с менструацией;

• хилоперикардит и хиллезный асцит развиваются по мере прогрессирования заболевания, их появление совпадает с менструальным циклом;
• развитие легочного сердца - важнейшим симптомом явля­ется одышка, усиливающаяся при физической нагрузке; при выраженной легочной гипертензии она наблюдается и в покое. Характерными особенностями одышки являются отсутствие ортопноэ и уменьшение ее при использовании ингаляций кислорода. Больных беспокоят также выражен­ная слабость, сердцебиение, боли в области сердца. Кардиалгии обусловлены гипоксией, рефлекторным суже­нием коронарных артерий (пульмокоронарным рефлек­сом), уменьшением наполнения коронарных артерий при увеличении конечного диастолического давления в полости правого желудочка. Боли в области сердца носят постоян­ный характер и уменьшаются после ингаляций кислорода. Чрезвычайно характерен теплый диффузный серый цианоз, обусловленный артериальной гипоксемией. На фоне хро­нической гипоксии и гиперкапнии появляются постоянные головные боли, сонливость днем, бессонница ночью, пот­ливость, снижается аппетит. При декомпенсации хроничес­кого легочного сердца развиваются ортопноэ, холодный акроцианоз, набухание вен, которое не уменьшается на вдохе, увеличение печени, симптом Плеша (надавливание на увеличенную болезненную печень вызывает набухание шейных вен), при тяжелой сердечной недостаточности воз­можно развитие отеков, асцита, гидроторакса.

Очаговая форма ЛАМ протекает бессимптомно и выявляется рентгенологически. В некоторых случаях заболевание принима­ет системный характер - лейомиомы развиваются в брюшной полости, забрюшинном пространстве, матке, кишечнике, почках. Ангиомиолипомы почек редко нарушают функцию почек, хотя иногда могут достигать больших размеров (более 10 см).

Активации заболевания способствуют беременность, роды, прием контрацептивов. Прогноз у таких больных, как правило, неблагоприятный. Летальный исход наступает в сроки от двух до 10-ти лет. Средняя продолжительность жизни больных составляет около 5 лет. Описаны случаи с летальным исходом через 17 лет. Непосредственная причина смерти - прогрессирующая дыха­тельная недостаточность.

Лабораторные методы диагностики

Общий анализ крови: существенных изменений нет. У некото­рых больных отмечается эозинофилия, нередко увеличивается СОЭ, особенно при развитии пневмо-хилоторакса.

Общий анализ мочи: может наблюдаться незначительная протеинурия (симптом неспецифический и непостоянный).

Биохимическое исследование крови: иногда наблюдается гиперхолестеринемия, возможно увеличение уровня а2- и у-глобулинов, аминотрансфераз, общей лактатдегидрогеназы, ангиотензинпревращающего фермента

Исследование плевральной жидкости: хилоторакс чрезвы­чайно характерен для ЛАМ. Плевральная жидкость имеет сле­дующие характерные особенности:

• цвет молочно-белый;
• мутность жидкости сохраняется после центрифугирования;
• содержание триглицеридов выше 110 мг %;
• содержит хиломикроны, которые выявляются при электро­форезе липопротеинов в полиакриламидном геле.

Инструментальные методы исследования

Рентгенологическое исследование легких. Главными рентге­нологическими признаками ЛАМ легких на обычных рентгено­граммах грудной клетки являются:

• усиление легочного рисунка сетчатого характера;
• увеличение объема легких.

Наиболее характерный морфологический признак ЛАМ -кистозная трансформация легких, которая обычно выявляется на компьютерных томограммах. Кисты бывают двух типов: мелкие множественные типа «сотового легкого» и крупные кисты, при­сущие буллезной эмфиземе. Толщина стенки кисты не превышает 2 мм, причем стенка кисты выявляется не всегда и не на всем про­тяжении. Окружающая легочная ткань часто не изменена. Однако сочетание фиброзных и кистозных изменений не противоречит диагнозу ЛАМ. Таким образом, рентгенологическая картина ЛАМ не патогномонична. Ведущим рентгенологическим признаком этого заболевания является образование множественных воз­душных тонкостенных полостей буллезного характера.

Для очаговой формы характерны очаги затемнения от 0,5 до 1,5 см в диаметре с четкими границами.

При развитии пневмоторакса определяется спавшееся под­жатое воздухом легкое, при развитии хилоторакса - интенсивная гомогенная тень (за счет выпота) с косовосходящей верхней границей.

Компьютерная томография легких. Для ЛАМ характерны мно­жественные диффузные, хорошо очерченные мелкие тонкостен­ные кисты. Кисты при этом заболевании значительно отличаются от зон центрилобулярной эмфиземы легких, которые не имеют четких границ и своих собственных стенок, а также от фибрози-рующего альвеолита, при котором основные изменения располо­жены по периферии легких, имеются поля фиброза и дезоргани­зации паренхимы легких, а кисты расположены субплеврально и характеризуются довольно толстыми стенками. Данные компью­терной томографии настолько специфичны для ЛАМ, что некото­рые авторы для постановки точного диагноза полагают достаточ­ным заключение компьютерной томографии (КТ) без проведения биопсии легких.

Некоторые исследователи показывают, что легочные кисты уменьшаются в объеме во время выдоха, что свидетельствует о наличии связи кист с воздухоносными путями. В связи с этим реко­мендуется выполнять КТ во время глубокого вдоха и выдоха. Некоторые авторы считают, что изменения размеров воздушных образований в легких во время респираторной пробы характерны для кистозных бронхоэктазов, в отличие от субплевральных булл.

Многие авторы отмечают большие трудности дифференциро­вания ЛАМ с другими диффузными поражениями легких, в частности с гистиоцитозом Х, в связи с чем в целях окончательной диагности­ки считают необходимым производить биопсию легкого.

Исследование вентиляционной способности легких. Характерно увеличение остаточного объема легких в связи с образованием множественных кист. У большинства больных определяется также обструктивный тип дыхательной недостаточ­ности: снижение объема форсированного выдоха за одну секун­ду (ОФВ1). Обструктивные изменения выявляют уже на самых ранних стадиях заболевания, поэтому больным может быть оши­бочно установлен диагноз бронхиальной астмы или хроническо­го обструктивного заболевания легких, даже при отсутствии соответствующей клинической картины. Однако для ЛАМ (в отли­чие от бронхиальной астмы или хронического обструктивного

заболевания легких) характерно выраженное снижение диффу­зионной способности легких. Рестриктивная дыхательная недо­статочность (снижение ЖЕЛ) присоединяется по мере прогрес-сирования заболевания.

Исследование газов крови. По мере развития дыхательной недостаточности появляется артериальная гипоксемия, парци­альное напряжение кислорода снижается, особенно после физической нагрузки.

Электрокардиография. По мере прогрессирования заболе­вания выявляются:

• признаки гипертрофии миокарда правого предсердия и правого желудочка;
• в отведениях II, III, aVF зубцы Р высокоамплитудные с зао­стренной вершиной (P-«pulmonale»);
• в отведении V2 зубец Р (или, по крайней мере, его первая правопредсердная фаза) положительный с заостренной вершиной (P-«pulmonale»);
• в отведениях I, aVL, V5, V6 зубец Р низкой амплитуды, а в аVL может быть отрицательным (непостоянный признак);
• длительность зубца Р не превышает 0,10 с.;
• смещение электрической оси сердца вправо (угол а более +100 градусов);
• увеличение амплитуды зубца R в правых грудных отведе­ниях (V1, V2) и амплитуды зубца S в левых грудных отведе­ниях (V5, V6). При этом количественными критериями могут являться: амплитуда зубца RV1>7 мм или RV1+SV5, SV6>10,5 мм;
• появление в отведении V1 комплекса QRS типа rSR' или QR;
• признаки поворота сердца вокруг продольной оси по часовой стрелке (смещение переходной зоны влево, к отведениям V5-V6, и появление в отведениях V5, V6 комплек­са QRS типа RS);
• смещение сегмента RS-T вниз и появление отрицательных зубцов Т в отведениях III, aVF, V1, V2;
• увеличение длительности интервала внутреннего отклоне­ния в правом грудном отведении (V1) более 0,03 с.

Патоморфологическая диагностика

При патоморфологическом исследовании отмечаются сле­дующие признаки заболевания:

• значительное уплотнение ткани легких, множество мелких узелков 0,3-0,7 см в диаметре, белесоватых, заполненных жидкостью, они расположены субплеврально;
• наличие в отдельных участках легких крупных воздушных полостей ;
• гиперплазия лимфоузлов;
• диффузная пролиферация гладкомышечных волокон в интерстиции легких (межальвеолярно, периваскулярно, перибронхиально, субплеврально, по ходу лимфатических сосудов);
• деструктивные изменения стенок кровеносных и лимфати­ческих сосудов, стенок бронхов, альвеол;
• формирование микрокистозного «сотового» легкого;
• развитие пневмо-гемо-хилоторакса в связи с деструкцией стенок кровеносных и лимфатических сосудов легких и развитием субплевральных кист.

При ЛАМ часто выявляют и внелегочные изменения: пораже­ния медиастинальных и ретроперитонеальных лимфатических узлов, ангиомиолипомы (гамартомы).

Гистологическое подтверждение диагноза лимфангиолейомиоматоза

Основывается на данных трансбронхиальной биопсии. Если трансбронхиальная биопсия не информативна, проводится открытая или торакоскопическая биопсия легких. Типичная мор­фологическая картина ЛАМ характеризуется пролиферацией гладкомышечных клеток в интерстиции и вокруг бронховаскуляр-ных структур. Пролиферирующие клетки напоминают миоциты сосудов, однако они более короткие, плейоморфные, и в ряде случаев их можно спутать с фиброцитами. В спорных случаях отличить атипичные гладкомышечные клетки при ЛАМ от других

Таблица. Дифференциальная диагностика лимфангиолейомиоматоза

Критерии

Лимфангиолейомиоматоз

Гистиоцитоз Х

Саркоидоз

Диссеминированный туберкулез

Пол

Женщины детородного воз­раста

Чаще мужчины (2:1)

Чаще женщины (2:1)

Мужчины, женщины (1:1)

Клинические особенности

- Прогрессирующая одышка (100 %)

- Рецидивирующий пневмо- и хилоторакс (37 %)

- Кровохарканье (32 %)

- Внелегочные проявления: •лимфаденопатия •асцит

• хиллезные отеки хилоперикард

- Прогрессирующая одышка

- Рецидивирующий пневмо­торакс

- Лимфаденопатия (редко)

- Одышка

- Кашель

- Синдром интоксикации

- Волнообразное течение

- Внелегочные проявления: •лимфаденопатия •поражения глаз и кожи

- Одышка

- Кашель

- Кровохарканье

- Синдром интоксикации

- Волнообразное течение

- Мокрота

- Микобактерии туберкулеза

Данные функции внешнего дыхания

Обструктивные нарушения. Позже присоединяются ре-стриктивные нарушения

Рестриктивные нарушения

 

 

Сочетания с обструктивны-ми нарушениями (16 %)

Рестриктивные нарушения

Рестриктивные нарушения

 

 

Компьютерная томография

«Сотовое» легкое

«Сотовое» легкое

Пневмоцирроз Деформация бронхов Мелкие и крупные буллы

Мелкоочаговая диссеминация («снежная буря»)

Лечение

-

Кортикостероиды

Кортикостероиды

Химиотерапия

элементов позволяет положительная реакция атипичных миоци-тов с моноклональными антителами НМВ45. Характерными мор­фологическими признаками ЛАМ являются также кистозная дилатация дистальных воздухоносных пространств и легочной гемосидероз.

Ультраструктурным и иммунофлюоресцентный анализ волокон показывает высокое содержание гликогена в мышечных клетках и гладкомышечных антигенов. В настоящее время серологических тестов для определения этих антигенов не существует.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальный диагноз причины спонтанного пневмото­ракса включает следующие заболевания:

• эмфизема легких (в т. ч. на фоне дефицита а1-антитрип-сина);
• бронхиальная астма;
• Лангерганса-клеточный гистиоцитоз (гистиоцитоз Х);
• хронический экзогенный аллергический альвеолит. Отличить ЛАМ от других заболеваний помогает компьютерная

томография высоких разрешений (КТВР).

Выявленные изменения в легких необходимо дифференциро­вать от туберкулезного склероза Бурневилля, так как данные компьютерной томографии и гистологические изменения при этих двух заболеваниях практически идентичны. Однако, в отличие от ЛАМ, туберкулезный склероз является семейным заболеванием и сопровождается умственным недоразвитием. Кроме того, при туберкулезном склерозе характерны изменения почек, которые выявляются при компьютерной томографии почек с внутривенным контрастированием.

Таким образом, если у женщины молодого возраста в клини­ческой картине доминируют прогрессирующая одышка, реци­дивирующие пневмо- и хилоторакс, а также хилоперикард, кровохарканье, асцит и лимфаденопатия, то необходимо запо­дозрить лимфангиолейомиоматоз.

Лечение лимфангиолейомиоматоза

Эффективной терапии ЛАМ, за исключением трансплантации легких, пока не существует. В ряде случаев стабилизации забо­левания удается достигнуть на фоне оперативного удаления яичников, назначения медроксипрогестерона (400-800 мг один раз в месяц внутримышечно или 10-20 мг/сутки внутрь), тамоксифена (20 мг/сутки) или аналогов лютеинизирующего рилизинггормона (BTS, 1999). Анализ 30 опубликованных клиниче­ских случаев ЛАМ показал, что наиболее эффективными оказа­лись прогестерон и офорэктомия, которые чаще приводили к улучшению состояния больных. Беременность и терапия эстро­генами ускоряют прогрессирование заболевания.

Вероятно, со временем будут разработаны новые эффектив­ные подходы к лечению данной патологии.

Описание клинического наблюдения лимфангиолейомиоматоза

Больная М. 53-хлет поступила в терапевтическое отделение с жалоббами на выраженную одышку при обычной ходьбе, чувство нехватки воздуха в ночное время, заставляющее принимать вер­тикальное положение, увеличение объема живота, отеки нижних конечностей, общую слабость

 

Анамнез болезни. С 19лет отмечает постоянный сухой кашель. В 42 года появилась одышка при умеренной физической нагрузке. С 1992 г. одышка прогрессировала (больная с трудом поднима­лась на один лестничный пролет). При кашле появлялась трудно-отделяемая серого цвета мокрота в виде сгустка. Периодически сгусток был кровяным. С 1998 г отмечает увеличение живота. За последние 5 лет пациентка не госпитализировалась. Асцит уменьшался на фоне приема верошпирона. Поступила в клинику в связи с прогрессированием одышки, увеличением живота.

При поступлении в клинику: обращал на себя внимание отечно-асцитический синдром. Периферические лимфатические узлы: не пальпировались. Дыхание в легких ослабленное, везику­лярное. Слева от уровня VII ребра - отмечалось значительное ослабление дыхания, притупление перкуторного звука, выслуши­вались мелкопузырчатые незвучные хрипы: с обеих сторон. Частота дыхательных движений составляла 24 в минуту Шейные вены: набухшие. Тоны: сердца ослаблены:, выслушивался систо­лический шум на верхушке. Частота сердечных сокращений - 95 в минуту. АД 110/70 мм рт. ст. Живот увеличен за счет свободной жидкости в брюшной полости. Окружность живота на уровне пупка - 97 см. Печень пальпировалась у края реберной дуги. Селезенка не пальпировалась.

Клиническое и биохимическое исследование крови: в общем анализе крови патологии не выявлено. В биохимическом анализе наблюдалась лишь диспротеинемия за счет увеличения содер­жания а- и у-глобулинов.

Электрокардиограмма: вертикальная ось сердца, неболь­шое снижение вольтажа комплекса QRS в отведениях I, aVL и грудны:х. В отведенияхI и aVL зубец Тизоэлектричен.

При ультразвуковом исследовании брюшной полости выявлен асцит. Так как причина асцита была неясной, проведена диаг­ностическая лапаротомия, в брюшной полости обнаружены: 200 мл геморрагической жидкости и кистозное перерождение правого яичника. В забрюшинном пространстве определялась инфильтративно растущая опухоль с развитой сосудистой сетью, мягкая, располагающаяся по ходу сосудов. Удалить опухоль не представлялось возможным. При гистологическом исследовании биоптата выявлено, что опухоль полиморфна, состоит из гладко-мышечных элементов, расположенных по ходу сосудов, состав­ляющих «причудливую картину». Ядра клеток округлой и вытянутой формы:, без патологических митозов. В отдельны:х участках клетки образовы:вали переходные формы: - от гладкомы:шечны:хдо лим-фоидны:х. Картина была характерна для эпителиоидной лейо-миомы: ангиоматозного типа.

Ультразвуковое исследование сердца: в полости перикарда незначительное количество жидкости (до 3-3,5 мм3) у верхушки сердца. Признаки легочной гипертензии отсутствуют. В брюшной полости - большое количество свободной жидкости. Печень и селезенка без патологии. Портальная вена 11,4 мм в диаметре. Поджелудочная железа не изменена. Почки без патологии.

(КТ) органов брюшной полости: асцит.

Компьютерная томография легких: определяются множест­венные тонкостенные кисты , диффузно расположенные, разме­ром от 2-3 мм до 2 см в диаметре; в средостении - лимфоузлы субаортальной и субтрахеальной групп до 16 мм. Просветы: круп­ных бронхов свободны:, стенки их уплотнены:. Междолевая плевра уплотнена, деформирована.

Заключение результатов КТ: картина лимфангиолейомиомато­за либо туберкулезного склероза.

(МРТ) органов малого таза: матка и правый яичник без патологии, слева - киста яичника диаметром около 2 см. Обращала на себя внимание инфильтра­ция жировой клетчатки по всей стенке малого таза, внутри кото­рой - множество округлых структур диаметром 1-2 см, которые сливаются между собой и располагаются между наружными и внутренними сосудами

Заключение результатов МРТ: картина конгломератов лимфоуз­лов в левой подвздошной области, что, вероятнее всего, является первичным или вторичным лимфопролиферативным процессом.

Полная верификация диагноза возможна только на основании результатов открытой биопсии легких, от которой пациентка кате­горически отказалась.

После проведения антиэстрогенной терапии (тамоксифен 20 мг/сут.) состояние значительно улучшилось. Больная выписана из клиники под амбулаторное наблюдение.