Туберозный склероз, или синдром Бурневиля - Прингля (теория). +

Введение

Туберозный склероз (ТС) представляет собой форму моногенной наследственной патологии и встречается в популяции с частотой 1 : 50 000 населения. Он относится к условно выделенной группе заболеваний — так называемым нейрокожным (нейрокутанным) синдромам, к числу которых относятся факоматозы (греч. phakos — пятно) — экзодермальные дисплазии, объединенные генетически детерминированным нарушением роста и дифференцировки клеток зародышевых листков, а также общими звеньями патогенеза. К факоматозам преимущественно эктодермального происхождения относят ТС, а также нейрофиброматоз (болезнь Реклингхаузена), нейрокожный меланоз, синдром базальноклеточного невуса и другие наследственные заболевания.

Общие характерные признаки факоматозов:

— дебют в детском и молодом возрасте;

— наследственность отягощена (аутосомно-доминантный тип наследования встречается чаще, чем другие типы наследования);

— полисистемность поражения;

— высокий риск развития множественных опухолей головного мозга, спинного мозга и внутренних органов;

— многие факоматозы протекают со снижением интеллекта;

— повышен уровень стигматизации (стигмы дизэмбриогенеза, дизрафический статус);

— снижена средняя продолжительность жизни.

Трудности диагностики факоматозов связаны с выраженным клиническим полиморфизмом и возрастзависимым дебютом симптомов. Пациенты с факоматозами в течение жизни наблюдаются врачами практически всех специальностей, поэтому только информированность специалистов о характере и особенностях течения данных заболеваний, а также согласованность их диагностических и лечебных мероприятий могут обеспечить выбор правильной тактики ведения больных.

Среди факоматозов одним из наиболее тяжелых по течению и прогнозу является ТС (болезнь Бурневилля — Прингла), характеризующийся системным поражением внутренних органов, костей, глаз, кожи, нервной системы (за счет нарушения пролиферации, миграции и дифференциации клеток нейроглии). Все изменения при ТС имеют единую патоморфологическую основу — гамартоматозную пролиферацию. Изменения в головном мозге наиболее наглядно демонстрируют дизонтогенетическую теорию развития этого заболевания. Считается, что уже на ранних этапах развития (13–17 нед. внутриутробного развития) образуются аномальные гигантские нейроглиальные клетки, которые в процессе своей миграции могут останавливаться в нетипичных местах: субэпендимально, образуя субэпендимальные узлы; в белом веществе полушарий — нейрональные гетеротопии; субкортикально и в проекции коры — субкортикальные и кортикальные туберсы. Гигантские нейроглиальные клетки являются продуктом дисгенезии на ранних этапах развития; первичные же нарушения лежат в клетках герментативного матрикса, функция которых и контролируется генами. Все пациенты с ТС любого типа, а также их родственники, особенно первой степени родства, подлежат мультидисциплинарному динамическому наблюдению и обследованию в течение всей жизни. Только такой подход может обеспечить адекватную терапию и позволит проводить медико-генетическое консультирование в семьях, где выявлены пациенты с этим тяжелым мультисистемным заболеванием.

Краткая история

Заболевание было впервые описано Frederich von Recklinghausen в 1862 г. В 1880 г. французский врач D.-M. Bourneville детализировал выявляемые патологические изменения, развивающиеся в головном мозге, и впервые применил термин «туберозный склероз церебральных волокон». Данные патологические изменения он выявил у 15-летней девочки, страдавшей эпилепсией, имевшей кожные проявления, а также снижение интеллекта. В 1890 г. дерматолог John James Pringle впервые описал ангиофибромы лица у больных ТС, применив термин «конгенитальная аденома сальных желез» ( adenoma sebaceum , лат.), который в современной литературе известен как аденома Прингла. В 1908 г. Vogt описал классическую клиническую триаду ТС (так называемый комплекс туберозного склероза, или туберозно-склерозный комплекс ( tuberous sclerosis complex — TSC, англ.)): судорожные приступы, аденомы сальных желез и задержка умственного развития, которые в течение длительного времени считались патогномоничными для данного заболевания. Заболевание характеризовалось высокой ранней детской смертностью и снижением продолжительности жизни у взрослых людей. В 1921 г. офтальмолог J. van der Hoeve описал характерные для ТС изменения на глазном дне: симптом тутовой ягоды — факому.

Исследования, проводимые в последние годы, значительно расширили представления о диагностических критериях ТС. В настоящее время показано, что классическая триада (аденома сальных желез, умственная отсталость и эпилепсия) встречается только у 25 % пациентов. При легких формах ТС правильный диагноз обычно не устанавливается.

Дефиниция

Туберозный склероз (син.: эпилойя, болезнь Бурневилля — Прингла, центральный нейрономатоз, нейрокожный синдром типа Бурневилля, синдром себорейной аденомы, судорог и умственной отсталости ) — наследственное заболевание, патоморфологическим субстратом которого является гамартоматозная пролиферация различной локализации. Тип наследования — аутосомно-доминантный с неполной пенетрантностью (заболевание клинически проявляется в потомстве далеко не во всех случаях). Патологические признаки обладают также неполной варьирующей экспрессивностью: симптомы заболевания могут проявляться в различной степени или полностью отсутствовать. Тяжелые формы ТС чаще бывают спорадическими, тогда как легким формам заболевания более свойственно семейное проявление. Число случаев с отрицательным семейным анамнезом велико — 50–70 % (спорадические случаи ТС). Наличие четко очерченных опухолевых узлов в нескольких органах позволяет классифицировать ТС как множественный бластоз. Тенденция к появлению клеточной атипии специфична для бластозного процесса. Однако сам факт развития первичных опухолей в разных органах и одновременно из нескольких клеточных зачатков может указывать на генетическую неполноценность предсуществующих опухолевых структур. Подтверждением дизэмбриогенеза при ТС являются признаки недоразвития в участках коры головного мозга в виде дистопии клеточных слоев и аномальных нервных клеток.

Эпидемиология

Частота встречаемости ТС у детей и подростков составляет 1 случай на 6800–12 000 детского населения (A. Hunt, С. Shepherd, 1993), в том числе: 1 на 15 000 для детей до 5 лет, 1 случай на 6000 новорожденных. Распространенность заболевания для всех возрастов около 1 на 30 000–50 000. ТС чаще встречается, чем диагностируется, так как индивидуумы, имеющие факультативные, неспецифические клинические признаки, в большинстве случаев не учитываются, а больные с облигатными признаками и синдромами, не являющимися нозологическими формами, довольно часто курируются врачами разных специальностей.

Этиопатогенез

ТС — аутосомно-доминантное генетически гетерогенное заболевание с неполной пенетрантностью, вариабельной экспрессивностью и высокой частотой возникновения новых (спонтанных) мутаций, которые обнаруживаются в 68 % всех случаев, дебютирующих в раннем возрасте (P. Fleury et al., 1980; A. Hunt, R. Lindenbaum, 1984; J. Ahlsen, 1994). С 1987 по 1993 г. были обнаружены генные участки, локализованные на хромосомах 9 и 16, ответственные за ТС. В 1997 г. был обнаружен генный маркер заболевания на хромосоме 9 при TSC1, что в будущем может иметь важное значение для пренатальной диагностики заболевания. Причиной развития ТС являются инактивирующие мутации в одном из генов. В зависимости от дефектного гена выделяют 3 типа заболевания: TSC1 — 9q34 (*191100, ген гамартина TSC1, 50 % семейного туберозного склероза), TSC2 — 16р13.3 (191092, ген TSC2), TSC3 — 1 Iq23. Вероятность дополнительного локуса, ответственного за развитие ТС, на хромосомах 11 и 12 в настоящее время является преувеличенной. Характерна высокая частота спонтанных мутаций гена TSC.

Сводные данные по TSC1 и TSC2 генам и спектру мутаций в них представлены в табл. 1. Скрининг мутаций является дорогостоящим и зависит от структуры и размера этих генов. Определенная патологическая мутация идентифицируется у 80–85 % больных. Некоторые исследования свидетельствуют о возможности сравнения спорадических случаев мутации в гене TSC1 и спорадических случаев мутации в гене TSC2. Так, в последнем случае имелась тенденция к более грубому фенотипу с высокой частотой умственной отсталости и судорог, более распространенным поражением почек и более выраженными ангиофибромами на лице. С другой стороны, некоторые миссенс-мутации в гене TSC2 могут передаваться и ассоциироваться с умеренной клинической картиной заболевания. В дополнение к генетической изменчивости разная тяжесть приписывается отличию между мутациями в TSC1 и TSC2 генах — они всегда поразительно изменчивы в выражении в пределах семьи. Это отчасти соответствует случайной природе соматической мутации, но сообщается также об ассоциации между высокой экспрессивностью аллеля в гене гамма-интерферона и низкой частотой почечных ангиомиолипом у пациентов с мутацией в гене TSC2. Также гены-модификаторы могут оказывать влияние на фенотип.

Соматический мозаицизм встречается у меньшинства пациентов с ТС, имеется склонность к ассоциации с «мягким» фенотипом. В этом случае мутации гена TSС присутствуют в низком проценте и трудны для нахождения, но соматический мозаицизм, несомненно, заслуживает внимания, когда мутации не поддаются идентификации. Герминативный мозаицизм — также давно признанный феномен ТС.

Продукты генов TSC1 и TSC2 — гамартин и туберин (димерные формы) являются ключевыми посредниками в фосфоинозитид-3-киназной сигнальной системе. Связывание внеклеточных ростовых факторов, в том числе инсулина, с рецепторами на клеточной мембране проходит через ряд шагов к фосфорилированию туберина. Это уменьшает ингибиторную активность гамартин-туберинового комплекса так, что он приводит в действие через малые GTPase Rheb (сервис удаленного доступа многостимульного гомолога в мозге) на мишени для рапамицина у млекопитающих (mTOR). Результатом активации mTOR является последовательное фосфорилирование двух из соответствующих мишеней — рибосомальной S6 киназы (S6K) и эукариотического инициаторного фактора 4Е связанного протеина 1 (4Е-BP1), обе из которых ведут к возрастанию переноса белка. Другие сигнальные системы оказывают влияние на активность гамартин-туберинового комплекса, который играет ключевую роль в суммировании информации о ростовой стимуляции, уровне клеточной энергии, питательных веществ и гипоксии и через mTOR регулирует синтез белка и клеточный рост. Функции гамартина и туберина самостоятельны и говорят об очевидности их связи с другими белками, но вызывает сомнения, которое из двух взаимодействий имеет какую-нибудь физиологическую значимость.

В настоящее время известно, что при ТС эктодерма поражается под влиянием генетических факторов еще в раннем эмбриональном периоде. Одновременно с поражением эктодермы появляются изменения и в других зародышевых листках.

Особенности клинической симптоматики

Манифестные формы ТС отличаются выраженным полиморфизмом и возрастзависимым дебютом. Единым гистологическим субстратом всех новообразований при ТС являются гамартомы. Гамартома (от греч. hamarta — ошибка) — опухоль из незрелой эмбриональной ткани, задержавшейся в своей дифференцировке по сравнению с окружающими тканями носителя опухоли, развивающейся из избыточно непропорционально развитых тканевых комплексов. Наиболее ярко выраженными и легко определяемыми клинически симптомами ТС являются кожные изменения, которые встречаются в 100 % случаев, и поражение центральной нервной системы (ЦНС).

Гипопигментированные пятна (гипомеланозные макулы) располагаются диффузно, асимметрично, преимущественно на животе, спине, передних и боковых поверхностях рук и ног (на кистях, стопах и гениталиях их не бывает). Они могут появляться с рождения или в более позднем возрасте, обычно в первые 2–3 года жизни. С возрастом наблюдается тенденция к увеличению их числа. Гипопигментированные пятна при ТС локализуются преимущественно на туловище и ягодицах. Характерной их особенностью является асимметричность расположения. Отмечена вариабельность числа, размера и формы пятен. Гипопигментированные пятна встречаются в 90 % случаев ТС и являются одной из наиболее характерных форм кожных проявлений. Гистологические исследования установили, что гипопигментированные пятна содержат нормальное число меланоцитов, но последние продуцируют меньшее количество слабо пигментированных меланосом. Цвет пятен матово-белый (в отличие от молочно-белой окраски при витилиго). Форма овальная или листовидная. Число пятен колеблется от 3–4 до 100 и более (симптом конфетти). Еще одним ярким клиническим симптомом заболевания являются депигментированные волосы, брови и ресницы.

Гиперпигментированные плоские пятна цвета кофе с молоком ( cafe-au-lait , франц.; milk coffee , англ.) и «веснушчатые гроздья» на коже, типичные для нейрофиброматоза, в 14,5 % случаев могут определяться и при ТС, но в последнем случае они встречаются реже, их число обычно не более пяти, что не превышает средних популяционных значений.

Аденомы сальных желез ( adenoma sebaceum , лат.), или, правильнее, ангиофибромы лица (аденома Прингла), — облигатный признак ТС, наблюдаются в 47–90 % случаев и появляются, как правило, после 4 лет жизни. Это особые узелковые высыпания на коже типа «просяных зерен», а иногда в виде массивных новообразований типа «цветной капусты». Внешний вид ангиофибром напоминает пятна или узелки с гладкой блестящей поверхностью. Они могут быть одиночными и множественными, плотны на ощупь, бледно-желтоватого, розово-красноватого цвета, наиболее часто располагаются в области носогубного треугольника, крыльев носа, на щеках и подбородке. Характерно их билатерально-симметричное расположение, что позволило сравнить ангиофибромы на лице с «крыльями бабочки». Ангиофибромы часто сопровождаются телеангиэктазиями, усиливающими красный цвет их окраски. По данным гистологии, эти образования состоят из гиперплазированных сосудов, разросшейся фиброзной ткани, незрелых волосяных фолликулов. Частота встречаемости — до 1/3 всех случаев ТС. Чаще дебютируют в возрасте 3–11 лет, в среднем — в 4–7 лет.

Участки «шагреневой кожи» ( peau chagrin , франц. — недубленая, грубая, жесткая кожа) — это четко выраженное локальное скопление фиброзных гамартом, сливающихся в относительно большое пятно. Пятна слегка выступают над поверхностью кожи, имеют желто-коричневую или розовую окраску, внешне напоминают свиную кожу или апельсиновую кожуру. Эти участки обычно располагаются на задней поверхности туловища, особенно часто — в пояснично-крестцовой области. Отличительной чертой является их асимметричность. Размер вариабелен: от нескольких миллиметров до 10 см и более. Количество участков «шагреневой кожи» вариабельно, но чаще они бывают единичными. Не являясь абсолютно патогномоничным симптомом ТС, тем не менее «шагреневые пятна» являются вторым по частоте встречаемости кожным симптомом после депигментированных пятен. Некоторые авторы считают участки «шагреневой кожи» облигатным признаком ТС и указывают частоту встречаемости до 21–68 % случаев. В большинстве случаев «шагреневая кожа» появляется на втором десятилетии жизни. Но поскольку фиброзные гамартомы имеют различные сроки дебюта, то их диагностическое значение уступает пигментным изменениям кожи при ТС.

Фиброзные бляшки — патогномоничный кожный симптом ТС, встречаются у 25 % больных. Фиброзные бляшки имеют бежевый цвет, шероховаты на ощупь и несколько выступают над окружающей кожей. Они часто появляются уже на первом году жизни и являются одним из первых клинических симптомов ТС. Однако чаще фиброзные бляшки появляются в более зрелом возрасте по сравнению с ангиофибромами лица. Как правило, бляшки располагаются на лбу и волосистой части головы унилатерально. Бляшки имеют разную консистенцию, выступают над поверхностью кожи, шероховатые на ощупь. Их размеры и число варьируют.

Мягкие фибромы встречаются у 30 % больных. Это множественные или единичные мягкие образования на ножках, мешотчатой формы, растущие на шее, туловище и конечностях ( molluscum fibrosum pendulum ). Другой вариант мягких фибром представляет собой множественные, несколько приподнятые над поверхностью кожи (и такого же цвета) мелкие образования, размером меньше булавочной головки, располагающиеся на туловище и шее и напоминающие гусиную кожу.

Околоногтевые фибромы (опухоли Коенена) — тусклые, красные или цвета кожи узелки, расположенные на пальцах, или на латеральной поверхности ногтевого ложа под ногтевой пластинкой, или вдоль проксимального ногтевого валика. Чаще встречаются на пальцах стоп, преимущественно у женщин. Размер фибром варьирует от 1 до 10 мм. Околоногтевые фибромы являются возрастзависимым клиническим симптомом ТС (обычно появляются во время или непосредственно после пубертата) и могут встречаться у 50 % больных. Эти образования склонны к прогрессивному росту даже после их удаления.

Поражение ЦНС характерно для ТС. Наиболее типичным поражением являются корковые туберсы и субэпендимальные узлы . Макроскопически на выпуклой поверхности больших полушарий головного мозга по ходу извилин выявляется множество плотных образований (туберсов) желто-белого цвета, в центре которых часто имеются рубцовые втяжения. Туберсы также могут располагаться перивентрикулярно, часто вдаваясь в просвет боковых желудочков (субэпендимальные узлы), иногда приводя к развитию внутренней окклюзионной гидроцефалии. Туберсы следует рассматривать как гамартомы (неправильно сформировавшиеся эмбриональные тканевые комплексы опухолевого генеза без видимых признаков прогрессирующего роста). Они могут быть как единичными, так и множественными, располагаются в виде выступов над единичной или прилегающими бороздами коры, расширяя их. Строение перивентрикулярных туберсов идентично строению корковых, но в них нередко образуются гемангиоматозные структуры, и они часто подвергаются обызвествлению. В целом кальцификация туберсов отмечается в 54 % случаев и увеличивается с возрастом больных. Своевременное выявление корковых туберсов и кальцификатов мозга очень важно для диагностики TС.

Субэпендимальные узлы встречаются в 95 % случаев и выявляются как при КТ, так и при МРТ мозга. В большинстве случаев они множественные, прилегающие друг к другу, локализуются в стенках боковых желудочков и, реже, в стенках III и IV желудочков мозга. При локализации в стенках боковых желудочков субэпендимальные узлы глубинной частью могут внедряться в хвостатое ядро или таламус. Их форма обычно округлая или вытянутая. У новорожденных субэпендимальные узлы редко бывают кальцифицированными. По мере роста ребенка наблюдается постепенное отложение кальция в субэпендимальных узлах. Субэпендимальные узлы в 10–15 % случаев трансформируются в гигантоклеточную астроцитому, которая манифестирует обычно между 5-м и 10-м годами жизни больного, имеет тенденцию к росту и локализуется у межжелудочкового отверстия Монро. Для диагностики гигантоклеточных астроцитом применяется как КТ, так и МРТ. В клинической практике нередко используют оба нейрорадиологических метода визуализации. Учитывая тот факт, что при ТС гигантоклеточные астроцитомы наблюдаются относительно часто, рекомендуется динамическое проведение КТ/МРТ у больных детей (не реже 1 раза в 2 года). В случае появления таких клинических симптомов, как головная боль, рвота, ухудшение зрения, необходимо экстренное проведение нейрорадиологического исследования.

Помимо субэпендимальных узлов и кортикальных (или внутримозговых) туберсов могут быть выявлены и другие типы церебральных изменений, характерных для ТС. Например, субэпендимальные гигантоклеточные образования (СГО). Относительную редкость обнаружения такого рода изменений у детей с ТС можно объяснить их медленным ростом — пика визуализации они достигают при возрасте пациента более 11–13 лет. Основное отличие СГО от субэпендимальных узлов состоит не в их морфологической структуре, a в размерах (они всегда существенно превышают размеры субэпендимальных узлов) и, самое главное, в тенденции к постепенному увеличению. Можно предположить, что СГО — это, по сути, те же субэпендимальные узлы, клетки которых по неясной причине не утратили способности к репродукции. Считается, что СГО выявляются примерно в 10–15 % случаев ТС. Как и субэпендимальные узлы, СГО локализуются преимущественно вокруг отверстия Монро, при этом часто деформируя его и приводя к разбитию вторичной внутренней обструктивной гидроцефалии.

Также наблюдаются участки фокальной корковой дисплазии (ФКД), которые проявляются ограниченной дисплазией кортикальной пластинки в виде ее утолщения, стушеванности границы между серым и белым веществом, изменения рисунка прилегающих борозд и формы пораженной извилины. Гигантские нейроны и причудливой формы гигантские астроциты, которые считаются патоморфологической основой синдрома ФКД, характерны и для туберозного склероза. Идея относительно гистопатологического родства ФКД и туберозного склероза получила максимальное развитие в работе R. Bronen и соавт., которые предположили, что сама по себе типичная баллоноклеточная ФКД («тэйлоровский» тип) является вариантом «фруст-формы» ТС и ее нужно рассматривать как результат неполной пенетрантности гена TSС. Кроме того, родоначальник учения о ФКД Дэвид Тэйлор высказывал мнение о ФКД как о не совсем типичном проявлении внутримозговых изменений при ТС. Не случайно для обозначения ФКД он какое-то время использовал ныне забытый термин «тубероидный псевдосклероз».

При ТС могут быть и изменения белого вещества, которые по МРТ-характеристикам соответствуют островкам гетеротопированных нейронов, ассоциированных с участками гипомиелинизации. Поражение белого вещества проявляется изо- или гипоинтенсивностью на Т1-взвешенных срезах и абсолютной гиперинтенсивностью на Т2-взвешенных срезах. Можно выделить три основных топографических паттерна локализации очагов в белом веществе при ТС: прямые или изогнутые лентовидные участки, которые распространяются от стенки желудочка трансцеребрально вплоть до кортикальной поверхности; клиновидные участки разной протяженности; неспецифические по форме конгломеративные фокусы измененной интенсивности МР-сигнала. Особый интерес представляют лентовидные трансцеребральные фрагменты, так как их форма и расположение наталкивают на мысль, не являются ли они «остановившейся во времени» миграционной дорожкой.

Поражения ЦНС являются доминирующими в клинической картине ТС. Классическая клиническая картина включает: эпилептические приступы, задержку умственного развития, нарушения поведения, изменения в цикле «сон — бодрствование». Исключение составляют «фруст-формы» (стертые формы), при которых наряду с наличием типичных нейрорадиологических проявлений и кожных изменений могут отсутствовать эпилептические приступы, умственная отсталость или нарушение поведения. Эпилептические приступы — один из наиболее значимых симптомов ТС. Они наблюдаются у 80–92 % больных и чаще всего являются манифестным симптомом заболевания. Эпилептические приступы при ТС нередко резистентны к противоэпилептической терапии, могут приводить к развитию нарушений интеллекта и поведения и являются одной из главных причин инвалидности у детей. P. Curatolo отмечено, что среди факторов, детерминирующих резистентность к противоэпилептической терапии, наибольшее значение имеют: дебют в возрасте до 1 года, наличие нескольких типов приступов, высокая частота приступов, изменение характера приступов с течением заболевания. Эпилептические приступы при ТС дебютируют на первом году жизни. Чаще всего в этом возрастном периоде встречаются инфантильные спазмы (синдром Веста), которые в дальнейшем переходят в другие формы фокальной эпилепсии и эпилептических синдромов (например, синдром Леннокса — Гасто). В большинстве случаев наблюдаются инфантильные спазмы, атипичные абсансы, фокальные или комплексные психомоторные и соматомоторные припадки (с джексоновским маршем или без такового), возможны вторично-генерализованные тонико-клонические припадки. В единичных наблюдениях эпилептические приступы, возникая с первого года жизни ребенка, являются первыми клиническими симптомами ТС. В большинстве случаев эпилептические припадки являются фармакорезистентными.

Умственная отсталость наблюдается у 50 % больных с ТС. Одна из главных причин — симптоматическая эпилепсия, дебютирующая на первом году жизни больного ребенка. Другая причина — корковые гамартомы (туберсы), локализующиеся в теменной, височной и лобной долях головного мозга. Число корковых туберсов у больных с ТС коррелирует с нарушениями обучения и проявлениями аутизма. Степень умственной отсталости колеблется от умеренной до глубокой. Изменения поведения характеризуются аутизмом, синдромом дефицита внимания с гиперактивностью, агрессией и/или ­аутоагрессией. Задержка в умственном и речевом развитии наблюдается более чем в половине случаев ТС. При этом с первых лет жизни обнаруживаются моторное возбуждение, общее беспокойство, которые напоминают полевое поведение при аутизме. Характерно нарастание психопатических черт в поведении с недовольством, капризностью, взрывчатостью, застреваемостью на аффективных реакциях. Дети медлительны, торпидны, с трудом переходят от одного вида деятельности к другому. В случаях выраженной задержки умственного развития коммуникативность у больных с ТС утрачивается. Моторное беспокойство сменяется малой подвижностью ребенка. Чем раньше дебютирует ТС, захватывая период от первых месяцев жизни до 1,6 года, тем грубее умственное недоразвитие, что соотносится с коморбидностью заболевания с критическим периодом нейроонтогенеза, явлениями физиологического апоптоза. При этом в 50 % случаев наблюдаются умственное недоразвитие и задержка развития локомоторно-статических функций (Л.М. Калинина, 1973). У этих детей нередко до 2–5 лет ставят диагноз аутизма или аутистических черт с тяжелой гиперактивностью (A. Hunt, J. Denis, I. Gillberg, 1987; Ch. Gillberg, G. Ahelsen, 1994).

Нарушения сна у большинства больных с ТС связаны с длительным периодом засыпания, бессонницей, частыми ночными пробуждениями, снохождением (сомнамбулизмом) и ранним пробуждением.

Глазные симптомы выявляются у 50 % больных, часто манифестируют в первые 2 года жизни и условно подразделяются на две большие группы: ретинальные и неретинальные. Наиболее часто встречаются ретинальные гамартомы (факомы) , обычно двусторонние и часто множественные. По внешнему виду эти опухоли подразделяются на кальцинированные (симптом тутовой ягоды) и некальцинированные. Они располагаются поверхностно по отношению к сосудам сетчатки и могут быть обнаружены, когда эти сосуды кажутся прерванными или частично затемненными. Факомы обычно локализованы около или по краю диска зрительного нерва, но могут быть выявлены и на периферии сетчатки. Их размеры варьируют от 0,5 до 4 диаметров диска зрительного нерва. В настоящее время выделяют 3 наиболее типичных варианта гамартом сетчатки. При первом, наиболее распространенном варианте гамартомы имеют нежную, относительно плоскую и гладкую поверхность, оранжево-розовый цвет, округлую или овальную форму, локализуются преимущественно в поверхностных слоях сетчатки. При втором — гамартомы имеют узловатый вид и напоминают тутовую ягоду. Они белого цвета, кальцифицированные, светонепроницаемые. При третьем варианте гамартомы сочетают в себе признаки первых двух. Они имеют округлую форму с узловатым и кальцифицированным центром и полупрозрачной, гладкой периферией оранжево-розового цвета. Клинические проявления гамартом наблюдаются крайне редко. Основным симптомом является прогрессирующее снижение зрения. Следует помнить, что в некоторых случаях ТС проявляется только специфическими офтальмологическими изменениями. Неретинальные глазные симптомы ТС включают ангиофибромы век, депигментацию радужной оболочки (пятна Лиша) или сетчатки, атипичную колобому, катаракту, отек диска зрительного нерва, выпадение полей зрения (гомонимную гемианопсию), непаралитическое косоглазие, парез VI нерва, кровоизлияния в стекловидное тело.

Изменения внутренних органов при ТС включают: рабдомиомы сердца, ангиомиолипомы почек, почечные кисты (поликистоз почек), почечноклеточную карциному, лимфоангиомиоматоз легких, ангиомиолипомы надпочечников, печени, ректальные полипы. Характерной особенностью этих изменений является их множественный характер, часто билатеральное расположение в парных органах, возможность длительного бессимптомного течения, а также возрастзависимая манифестация, которая колеблется в широком возрастном диапазоне — от 5–7 до 30–40 лет жизни.

Рабдомиома (фетальная гамартома) — патогномоничное для ТС поражение сердца. Вовлечение сердца отмечается часто, но обычно протекает бессимптомно. Кардиальные нарушения рабдомиомы вызывают сравнительно редко, но у больных более юного возраста они встречаются чаще, чем в более старших возрастных группах. Клинические симптомы рабдомиом у новорожденных различны. При опухолях, диагностированных внутриутробно, особенно при массивных опухолях, в 25–30 % случаев наблюдается внутриутробная смерть плода либо дети рождаются преждевременно с низкой оценкой по шкале Апгар, имеют распространенные отеки и выраженный цианоз. Имеются сообщения о случаях смерти новорожденных от застойной сердечной недостаточности. Примерно у 50 % новорожденных опухоль может выявиться случайно при проведении планового эхокардиографического обследования по поводу ТС. Обычно эти опухоли не нарушают гемодинамику и не имеют выраженного интрамурального роста. Известны случаи диагностики рабдомиомы при обследовании новорожденных по поводу пароксизмальной тахикардии. Рабдомиомы локализуются в любой полости сердца, но преимущественно в желудочках. Более характерно их расположение в левой половине сердца. В очень редких случаях рабдомиомы могут локализоваться в предсердиях, исходя из межпредсердной перегородки. Она может располагаться интрамурально или пролабировать в полость сердца. Кардиологические симптомы рабдомиомы у детей младшего возраста включают: нарушения сердечного ритма (тахикардия, миграция водителя ритма, блокада сердечной проводимости, синдром Вольфа — Паркинсона — Уайта, фибрилляция желудочков), нарушение сократительной функции миокарда при интрамуральном расположении опухоли, сердечную недостаточность вследствие обструкции камер сердца опухолью. У детей старшего возраста рабдомиомы сердца обычно бессимптомны. Редко могут наблюдаться преходящая блокада левой ножки пучка Гиса, псевдоишемические изменения на электрокардиограмме. Обычно рабдомиома не имеет капсулы (некапсулированная доброкачественная опухоль), но четко отграничена от окружающих тканей, может состоять из одного узла или быть множественной. Замечено, что рабдомиомы сердца у больных с ТС, как правило, быстро увеличиваются во время 2-й половины беременности, в основном достигают максимальных величин к моменту рождения, а затем постепенно уменьшаются в размерах. Большинство рабдомиом исчезает бесследно. Спонтанное регрессирование рабдомиом описано у детей младше 6 лет. После 6 лет опухоли обычно не исчезают, однако могут несколько уменьшаться в размере. Регрессирование опухолей при ТС может наблюдаться как в размере, так и в числе. Случаи малигнизации этой опухоли не описаны. Кардиальные нарушения могут приводить к летальному исходу даже в раннем детском возрасте.

Изменения со стороны легких. Легкие вовлекаются в патологический процесс у больных ТС после 30 лет. Первые клинические симптомы лимфангиомиоматоза легких, как правило, включают дыхательную недостаточность и рецидивирующий пневмоторакс. На рентгенограмме грудной клетки выявляется усиленный рисунок легочной паренхимы и характерный паттерн «сотовых» легких (кисты легких), распространяющийся на всю их паренхиму или только на ее изолированные участки.

Изменения со стороны желудочно-кишечного тракта у больных с ТС многообразны, в патологический процесс могут быть вовлечены: полость рта (узловые опухоли, фибромы или папилломы, дефекты эмали зубов); печень (одиночные и множественные гамартомы и ангиомиолипомы); прямая кишка (ректальные полипы). Наиболее типичные нарушения, выявляемые при исследовании ротовой полости, — это узловые опухоли, фибромы или папилломы. Они локализуются главным образом на переднем крае десен, преимущественно на верхней челюсти, но также встречаются на губах, слизистой оболочке щек, спинке языка и небе. Дефекты эмали зубов отмечаются практически у всех больных. Возможны несколько вариантов дефектов эмали зубов: небольшие углубления, невидимые без увеличения, около 4 мкм в диаметре; углубления в эмали зубов до 60 мкм в диаметре; кратерообразные углубления в эмали зубов, видимые невооруженным глазом, около 100 мкм в диаметре. Одним из наиболее типичных нарушений является дефект эмали зубов в виде углублений, число которых варьирует от 1 до 11 на каждом зубе.

Полипы прямой кишки, которые встречаются в 50–78 % случаев ТС, протекают бессимптомно (лишь в отдельных случаях возможны боли при дефекации) и не склонны к малигнизации. Обычно выявляются у больных старше 20 лет, диагностируются при пальцевом исследования прямой кишки и/или с помощью инструментальных методов исследования (сигмоидоскопии, колоноскопии, контрастной рентгенографии прямой кишки). Как правило, ректальные полипы имеют благоприятный прогноз.

Изменения со стороны почек встречаются в 47–85 % случаев ТС, причем изолированное поражение почек в дебюте ТС встречается в 1–2 %, а при аутопсийном исследовании — в 100 % случаев. При этом ангиомиолипомы выявляются у 48 % больных, кисты — у 35 %, а сочетание ангиомиолипом и кист — у 17 %. Реже встречаются почечноклеточная карцинома (в 5 %), онкоцитома, а также неопухолевое поражение почек — фокальный сегментарный гломерулосклероз. Описаны также сосудистые дисплазии и пороки почечной ткани, тубулоинтерстициальный нефрит, мембранопролиферативный гломерулонефрит и нефрокальциноз. Как правило, поражение почек при ТС манифестирует во 2–3-й декадах жизни, но клинические симптомы могут проявляться и в более ранние сроки.

Ангиомиолипомы почек выявляются у 2/3 взрослых больных ТС. Обычно ангиомиолипомы множественные, двусторонние и длительное время имеют бессимптомное течение. По данным Steiner и соавт., у 17 % больных с ангиомиолипомами почек выявляются признаки ТС, причем нередко отмечается двустороннее поражение. Хотя в небольшой части случаев ангиомиолипомы имеют склонность к малигнизации, они протекают асимптомно значительно чаще, чем кисты. При УЗИ почек ангиомиолипомы выглядят как эхопозитивные округлые образования в почечной паренхиме. При величине их менее 4 см в диаметре, как правило, никаких клинических проявлений не отмечается. При дальнейшем росте в центре ангиомиолипомы может появиться участок просветления, свидетельствующий о потенциальной возможности забрюшинного или внутрипочечного кровотечения. Считается, что ангиомиолипомы больше 4 см в диаметре имеют тенденцию к спонтанному кровоизлиянию. Кровотечение может быть как острым, так и хроническим и квалифицируется как угрожающее жизни состояние. Основными клиническими симптомами кровоизлияния из ангиомиолипомы являются: острые абдоминальные боли, резкое снижение артериального давления, холодный пот, анемия, возможна гематурия и микроальбуминурия. Эти опухоли в редких случаях сдавливают почечные артерии, приводя к гипертензии. Иногда они вызывают боли и кровотечения, а в части случаев ― хроническую почечную недостаточность (ХПН).

Кисты почек у больных с ТС могут развиваться в любом отделе нефрона, бывают единичными или множественными, часто неотличимыми от кист при поликистозной болезни взрослого типа. Чаще кисты почек небольшого размера, двусторонние. Они обнаруживаются более чем в 1/3 случаев ТС, но клинические проявления они вызывают лишь у небольшого числа больных. Патогномоничный морфологический признак ТС — внутренняя выстилка кист крупными клетками с эозинофильной цитоплазмой, образующими гиперпластические узелки, которые могут заполнять полость кисты. Почечные кисты выявляются при мутации как гена TSC1, так и гена TSC2. При мутации гена TSC1 кисты чаще солитарные, односторонние и выявляются реже, чем при мутации гена TSC2. Возраст выявления кист различен. Наиболее часто они диагностируются позже 10 лет, однако в ряде случаев поликистоз выявляется у детей раннего возраста и даже при ультразвуковом исследовании плода. Первыми клиническими симптомами кистоза почек могут быть боль в пояснице или гематурия. Исключением является рано выявленная поликистозная болезнь, которая может дебютировать артериальной гипертензией, обусловленной активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Для постановки диагноза кистоза почек достаточно ультразвукового исследования. Внутривенная урография проводится в тех случаях, когда имеет место деформация чашечно-лоханочной системы с нарушением оттока мочи, присоединение инфекции. Часто поликистоз осложняется артериальной гипертензией, инфекцией мочевых путей, реже — кровотечением. Снижение функции почек, как правило, выявляется в 3–4-й декадах жизни. Прогрессированию почечной недостаточности способствуют тяжелые физические нагрузки, а также беременность. Однако в целом при ТС терминальная ХПН возникает редко.

В возрастном контингенте 20–30 лет к другой по частоте патологии почек при ТС относятся гамартомы, которые могут сочетаться с саркомой почки. Злокачественные опухоли при ТС выявляются в 4,4 % случаев, то есть чаще, чем в популяции, с преобладанием у женщин (81 %). Средний возраст их выявления — 29 лет. Билатеральное поражение встречается в 25 % случаев. Наиболее часто диагностируется почечноклеточная карцинома.

Летальность, связанная с патологией почек при ТС, занимает 2-е место в структуре смертности после поражения ЦНС. Наиболее часто причиной смерти становится хроническая почечная недостаточность. В 1996 г. F. Shillinger и R. Montagnac описали 65 случаев ТС, все больные наблюдались в центрах гемодиализа Франции. По данным авторов, частота терминальной хронической почечной недостаточности составила 1 на 100 случаев заболевания. Чаще она выявлялась у женщин (63,1 %) и диагностировалась в среднем в 29-летнем возрасте. В половине случаев хронической почечной недостаточности она была первым симптомом манифестации ТС. Причинами ХПН были: ангиомиолипоматоз почек (23 %), поликистоз почек (18,5 %), сочетание кист и ангиомиолипом почек (53 %), злокачественные опухоли почек (13,8 %). ХПН при ТС связана со сдавлением функционирующей ткани опухолевыми массами и/или кистами, а также с частичной или тотальной нефрэктомией (при операциях по поводу осложненных ангиомиолипом), что ведет к гиперфильтрации в сохранных нефронах и возникновению вследствие этого гломерулосклероза.

Костные изменения являются случайной находкой у больных с ТС, они часто не проявляют себя клинически и выявляются при плановых рентгенологических исследованиях. Наблюдаются кистоподобные изменения и склеротические участки, излюбленной локализацией которых являются кости свода черепа, таза и позвонки, утолщение коркового слоя трубчатых костей, дефекты эмали зубов.

Заключение

Несмотря на невысокую частоту встречаемости ТС (болезни Бурневилля — Прингла) в популяции, тяжелая инвалидизация и отсутствие эффективных средств лечения придают данной проблеме исключительную актуальность. Неуклонный рост данной патологии в структуре общей заболеваемости можно объяснить поздней диагностикой, несвоевременной профилактикой и ухудшением экологической обстановки. Своевременно поставленный диагноз позволяет определить дальнейшую тактику ведения больного, а также обеспечить медико-генетическое консультирование членам семьи, что должно способствовать снижению частоты рождения больных с тяжелыми формами заболевания. Первичная диагностика ТС должна осуществляться педиатрами, подростковыми врачами, участковыми врачами и врачами общей практики (семейными врачами), а также узкими специалистами (неврологами, дерматологами, офтальмологами, хирургами, стоматологами) в процессе динамического диспансерного обслуживания населения. Важно помнить, что процесс развития клинической симптоматики ТС является динамическим, поэтому важна преемственность между специалистами различного профиля и своевременное проведение комплекса дополнительных методов диагностики, включая современные методы визуализации — КТ/МРТ головного мозга и органов брюшной полости.