Талассемии. +

Талассемии - неоднородная группа наследственных анемий. Клиническое значение имеют В- и а-талассемия: В-талассемия обусловлена снижением или отсутствием синтеза В-цепей глобина, а-талассемия - угнетением синтеза а-цепей.
Талассемии встречаются на всех континентах среди представителей многих рас; В-талассемия распространена в странах, прилегающих к бассейну Средиземного моря, в Юго-Восточной Азии и в Африке, а-талассемия - у жителей стран Ближнего Востока, В-талассемия наблюдается среди населения Азербайджана, Грузии, в Средней Азии - среди таджиков, бухарских евреев, как спорадические случаи регистрируется у лиц других национальностей.

При В-талассемии снижается синтез только В-цепей, б-цепи продуцируются в нормальном, а а- и у-цепи - избыточном количестве, поэтому наряду со снижением уровня гемоглобина А (а2 р2) отмечается увеличение содержания фракций гемоглобина Аг (а2 В2) и гемоглобина F (а2 у2).

Этиология и патогенез

Мутации гена, контролирующего синтез В-цепи, могут быть различными, один из главных генетических дефектов, ответственных за развитие В-талассемии связывают с нестабильностью РНК- мессенджера - м РНК. Гематологический синдром характеризуется неэффективным эритропоэзом с повышенным внутрикостномозговым разрушением эритроидных элементов. В основе этих проявлений лежит связанное с недостаточной продукцией В-цепей выпадение в осадок избыточно образующихся цепей другого типа (а-цепи), что приводит к повреждению мембраны и метаболическим сдвигам в эритрокариоцитах. Нарушение синтеза гема с избыточным отложением железа в митохондриях обусловливает гипохромию эритроцитов при нормальном или повышенном уровне сывороточного железа. Избыточное кроветворение в костях ведет к костным деформациям, а связанная с анемией гипоксия - задержке развития ребенка.

Клиника

Гомозиготная форма В-талассемии (большая талассемия, болезнь Кули) проявляется к концу 1-го года жизни, характеризуется прогрессирующей анемией, увеличением селезенки и печени, нарушениями формирования скелета, отставанием роста, нарушениями функции большинства органов и систем. Больные дети бледны, имеют землисто-желтушный оттенок кожных покровов, увеличенный квадратный череп с уплощенной переносицей, широко расставленные глаза. При рентгенографии черепа обнаруживают истончение кортикального слоя костей свода с радиарной исчерченностью за счет сохранившихся участков костной ткани, что придает своду своеобразный вид «щетки». На рентгенограммах длинных трубчатых костей отмечается расширение костномозгового канала, в метафизах и эпифизахкистозные расширения в виде лакун. Эти аномалии скелета являются следствием резкой гиперплазии кроветворной ткани костного мозга. Экстрамедулярное кроветворение в селезенке и печени обусловливает увеличение этих органов. Среди осложнений часто отмечаются инфекции, вторичный гемохроматоз (из-за усиления всасывания железа в кишечнике и частых гемотрансфузий) с развитием кардиомегалии, сахарного диабета, надпочечниковой недостаточности. По характеру течения различают следующие формы: тяжелую, заканчивающуюся смертью детей в возрасте 2-3 лет; средней тяжести, при которой больные дети доживают до 8-10 лет; менее тяжелую пролонгированную, когда больные достигают половой зрелости. Последнюю форму называют также промежуточной (интермедиарной), она бывает не только при гомозиготном состоянии, но наблюдается и у двойных гетерозигот при снижении синтеза В- и б-цепей (В-талассемия). У этих больных степень анемии, отставание роста и полового созревания, дисфункция органов выражены меньше, чем при тяжелой гомозиготной форме.
У гетерозиготных носителей гена В-талассемии, получивших его от одного из родителей, клинические проявления могут отсутствовать, либо наблюдается умеренная анемия с жалобами на повышенную утомляемость, снижение работоспособности. Частый симптом - увеличение селезенки, которое, однако, редко бывает значительным, возможны небольшая бледность кожных покровов, субиктеричность склер.

Картина крови

При гомозиготной В-талассемии содержание гемоглобина в крови снижается до 30- 60 г/л, отмечаются микроцитоз и выраженная гипохромия (цветовой показатель 0,5-0,4); в окрашенном мазке - анизоцитоз, пойкилоцитоз, мишеневидные эритроциты, нормобласты. Выявляется ретикулоцитоз (5-10%), умеренный лейкоцитоз. Концентрация непрямого билирубина в крови умеренно Повышена, нередко наблюдается повышение уровня сывороточного железа и высокое насыщение трансферрина. Продолжительность жизни эритроцитов снижена, также как и осмотическая резистентность. При гетерозиготной форме гематологические показатели различны. Уровень гемоглобина в крови редко бывает ниже 90-100 г/л, отмечаются гипохромия, ретикулоцитоз (2-4 %), в мазке крови мишеневидные эритроциты. В костном мозге при обеих формах В-талассемии - увеличение эритроцитарного ростка с повышенным содержанием сидеробластов.

Диагноз и дифференциальный диагноз

Диагноз основывается на клинических признаках и подтверждается электрофоретическим исследованием фракций гемоглобина. Для гомозиготной формы характерно высокое содержание фетального гемоглобина (HbF составляет обычно 60-90 %), увеличенное или нормальное содержание гемоглобина Аг и резко сниженное содержание (при типе В-талассемии) или полное отсутствие (при типе В-талассемии) гемоглобина А.
При гетерозиготной форме выявляется увеличение содержания гемоглобина А2 (3,5-7 % от общего количества гемоглобина) и в половине случаев - гемоглобина F (до 7%). Важное значение имеет семейный анамнез - наличие сходной клинической картины у родственников.

Дифференциальную диагностику гетерозиготной формы проводят с гипохромной железодефицитной и сидеробластной анемиями, гомозиготной формы - в первую очередь с гемоглобинопатией S.
Гемоглобинопатия S (серповидно-клеточная анемия) распространена в странах Африки (в отдельных районах болеют около 25 % населения), встречается и среди темнокожего населения Америки.
В гемоглобине S в 6-й позиции четвертого пептида В-цепи гидрофильная глютаминовая кислота заменена на валин, что обусловливает изменения физико-химических свойств молекулы гемоглобина: резкое уменьшение растворимости в восстановленном состоянии, агрегацию с образованием геля и полукристаллических тактоидов (серповидность). Серповидность эритроцитов ведет к сладжу в мелких сосудах, активации свертывающих механизмов крови и формированию тромбозов. В возникновении анемии играют роль укорочение продолжительности жизни эритроцитов и неэффективный эритропоэз. Гомозиготное состояние характеризуется серповидно- клеточной анемией и микротромбозами с развитием инфарктов различных органов и тканей. Заболевание проявляется в детстве, протекает циклично, обострения провоцируются инфекцией, дегидратацией, травмой, беременностью, подъемом на высоту. Течение неблагоприятное, 25-50 % детей умирают в возрасте до 2 лет, лишь часть достигает половозрелого периода. Также как и для талассемии характерны нарушения формирования скелетабашенный череп с широким основанием носа, астеническое телосложение, удлинение конечностей. Но анемия обычно нормохромная, серповидность эритроцитов хорошо видна во влажном мазке с добавлением какого-либо восстанавливающего агента, например 2 % раствора метабисульфита натрия, или после наложения жгута на основание пальца, из которого берут кровь. Диагноз подтверждается обнаружением медленной (отстающей от гемоглобина А) фракции при электрофорезе на ацетатцеллюлозе гемолизата эритроцитов (рН 8,6).