Факоматозы. +

Факоматозы (от греч. phakos - пятно, ота - суффикс, означающий «ново­образование», «опухоль», osis - суффикс, означающий «процесс», «болезнь») - группа наследственных заболеваний, при которых наблюдается сочетание пораже­ний нервной системы, кожи и внутренних органов. Характерными проявлениями факоматоза являются участки нарушенной пигментации покровных тканей (ги-перпигментированные или депигментированные пятна), шагреневые бляшки, фибромы, папилломы, ангиомы, сочетающиеся с разнообразными неврологи­ческими, психическими, эндокринными и соматическими нарушениями. Для большинства форм факоматозов характерны задержки развития различных фун­кций, прежде всего движений и интеллекта, а также снижение адаптации к экзо­генным и эндогенным факторам, факторам социальной среды. В тяжелых слу­чаях наблюдаются олигофрения, атаксия, эпилептические припадки. Описания отдельных вариантов факоматоза появились в конце XIX в.

Морфологической основой факоматозов являются (Архипов Б.А., Карпу­хина Л.О., 1996) гамартромы, детерминированные нарушениями роста и диф-ференцировки клеток одного или нескольких зародышевых листков в ранних стадиях эмбриогенеза. Из клеток, которые как бы задержались в своей дифференцировке и находятся в состоянии «перманентной эмбрионизации», об­разуются гамартромы, имеющие склонность к пролиферации и неопластической трансформации. В связи с этим гамартрому расценивают как опухолевидный врожденный порок развития или эмбриональную опухоль с бдастоматозными тенденциями (Kousseff B.G. et al., 1990). Гамартромы чаше имеют эктодермальное происхождение и состоят из элементов нервной ткани и кожи. Отсюда и другое название факоматозов - «нейроэктодермальные дисплазии». Они могут сочетаться с мезодермальными и энтодермальными дисплазиями.

Наиболее часто встречаются такие признаки нейроэктодермальной дис­плазии, как гипер- и гипопигментированные пятна, пятна цвета «кофе с молоком», фибромы, папилломы, невусы, нейрофибромы, кортикальные и субэпендимальные узелки в ЦНС, факомы, поражения типа «тутовой ягоды» на глазном дне. Среди мезодермальных дисплазии часто встречаются ангиомы, ангиолипомы, аневризмы, эктазии и стенозы сосудов, рабдо- и лейомиомы, дисплазии костной ткани и др. Примером энтодермальной дисплазии может быть полипоз различных отделов пищеварительного тракта.

В каталоге наследственных заболеваний V. McKusik (1967) зарегистриро­ваны 54 формы факоматоза. Большинство из них наследуется по аутосомно-доминантному типу.

ВРОЖДЕННЫЕ НЕЙРОМЕТАБОЛИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ (ФАКОМАТОЗЫ: БОЛЕЗНЬ РЕКЛИНГХАУЗЕНА У ДЕТЕЙ И НЕЙРОФИБРОМАТОЗЫ)
Л.Г. Кириллова, А.А. Шевченко, В.В. Лисица, Л.Ю. Силаева, Л.А. Мироняк
ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии НАМН Украины»
Научно-практический центр лучевой диагностики НАМН Украины
За последние 30 лет был совершен значительный прорыв в изучении патогенеза факоматозов: выявлены гены, мутации которых ответственны за возникновение данных заболеваний, а также описаны, сопровождающие их, биохимические нарушения в нервной ткани, что позволило отнести факоматозы к обширной группе врожденных нейрометаболических нарушений.
Факоматозы представляют собой группу наследственных прогрессирующих заболеваний, характеризующихся сочетанным поражением нервной системы, кожи, глаз и внутренних органов, которые могут проявляться сразу после рождения, в раннем детском возрасте, пубертатном периоде, а иногда и в более зрелом возрасте. Термин «факоматоз» был впервые введен голландским офтальмологом Яном ван Дер Хеве в 1920 году, описавшим изменения на глазном дне в виде пятен (phakos-пятно) [16, 27].
К факоматозам с поражением нервной системы относят нейрофиброматоз Реклингхаузена, туберозный склероз Бурневилля (болезнь Бурневилля-Прингла), энцефалотригеминальный ангиоматоз (болезнь Стерджа-Вебера-Краббе), множественный ангиоретикуломатоз (болезнь Гиппеля-Линдау), атаксию-телеангиэктазию (синдром Луи-Барр), гипертрофическую гемангиэктазию (синдром Клиппеля-Треноне), ретино-оптико-мезенцефальный ангиоматоз (нейроретинально-лицевой ангиоматоз, болезнь Бонне-Дешома-Блана), кортико-менингеальный диффузный ангиоматоз Ван-Богарта-Диври и некоторые другие формы [3, 26, 29].
Необходимо отметить, что в развитии факоматозов значительная роль отводится генетическим факторам, часто встречаются семейные формы болезни, которые прослеживаются в нескольких поколениях. Наследуются факоматозы в основном по аутосомно-доминантному типу, однако, встречается и аутосомно-рецессивный тип наследования с неполной пенетрантностью мутантного гена [2, 7, 9]. Предполагается, что в основе факоматозов лежат генетически обусловленные нарушения развития зародышевых клеток, приводящие к эктомезодермальным дисплазиям с образованием ангиом, телеангиэктазий, нейрофибром на коже и в различных отделах нервной системы, аневризматических ангиом сетчатки глаза, гамартом и т.д. Гамартомы представляют собой образования, состоящие из клеток нервной ткани, задержавшихся в развитии и дифференциации. Гамартомы обычно являются доброкачественными, однако в любом из входящих в состав её ткани элементов могут развиться злокачественные изменения [11, 18].
Поражения нервной системы при факоматозах носят разнообразный характер в виде умственной отсталости (как прогрессирующей, так и носящей характер недоразвития), параличей и парезов, снижения слуха, зрения, эпилептического синдрома, изменения вегетативной нервной системы [12, 18].
Следует акцентировать внимание на том факте, что поражения кожи часто наблюдаются уже при рождении или в первые месяцы жизни. На коже лица, туловища, конечностей обнаруживаются единичные или множественные, различные по цвету, величине, распространенности ангиофибромы, ангиомы и телеангиэктазии, а также участки гипопигментации или гиперпигментации цвета «кофе с молоком». Поражения кожи могут включать одну половину тела или быть диффузными, сочетаться с кавернозными ангиомами слизистых оболочек, аденомами сальных желез [12, 16].
Характерные для отдельных факоматозов изменения глаз бывают врождёнными или развиваются в первые годы жизни ребенка. На глазном дне выявляют ограниченный или диффузный ангиоматоз, ампулообразные расширения сосудов, опухолеподобные бугристые желтые образования по периферии глазного дна или в области диска зрительного нерва. На конъюнктиве склер могут располагаться телеангиэктазии ярко-красного цвета. Прогрессирование патологических изменений глаз приводит к снижению зрения или слепоте [1, 2, 16].
Течение факоматозов является, как правило, прогрессирующим с неблагоприятным прогнозом. Постепенно нарастает тяжесть центральных парезов, эпилептических приступов, психических нарушений. Особенно быстро прогрессируют нервно-психические, речевые расстройства в пубертатном периоде. Латентно протекающие, компенсированные формы факоматозов могут переходить в клинически выраженный и быстро прогрессирующий процесс при воздействии неблагоприятных факторов окружающей среды, инфекционных болезнях, травмах.
 В этой связи важная роль отводится медико-генетическому консультированию с рассмотрением вопроса о деторождении в семьях с установленными случаями факоматозов.
Одной из частых форм факоматозов является нейрофиброматоз, представляющий собой группу наследственных заболеваний с характерными патологическими изменениями на коже, в нервной системе, часто в сочетании с аномалиями в других органах и системах. Связь кожных проявлений с поражением нервной системы была установлена немецким врачом фон Реклингхаузеном в 1882 году.
Согласно последних данных (2009 г.), выделяют 8 типов нейрофиброматоза [28]:
1. Нейрофиброматоз первого типа – НФ-1 (периферический нейрофиброматоз или собственно болезнь Реклингхаузена) - наследуется по аутосомно-доминантному типу. Ответственный за развитие данной патологии ген находится в длинном плече 17-ой хромосомы. Изменения на коже являются характерными признаками нейрофиброматоза, что не требует специальных методов и приёмов исследования. К ним относятся, прежде всего, пигментные изменения кожи. Частота выявления кожного нейрофибоматоза зависит от возраста больных: до 10 лет - 14 %, от 10 до 19 лет - 44 %, 20–29 лет - 85 %, старше 30 лет - 94 %. [5, 8, 12]. Пигментные изменения кожи проявляются в двух формах: наиболее типичные - в виде пигментных пятен характерного цвета "кофе с молоком" ("cafe-au-lait") и мелких пигментных пятен типа веснушек, чаще всего располагающихся в подмышечных впадинах и паховых складках (симптом Кроува). Пигментные пятна типа "кофе с молоком" наблюдаются у 92 % больных с НФ-1, среднего размера (диаметром 1-5 см). Эти пятна появляются или с рождения (34 %), либо в детстве (66 %). Второй наиболее частой и характерной формой пигментации кожи при НФ-1 являются веснушки - мелкие гиперпигментированные пятна чётко округлой формы размером 1-2 мм в диаметре, с более интенсивным, чем у пятен типа "кофе с молоком", окраской до коричневого цвета. У женщин веснушки часто локализуются в кожной складке под молочными железами. Веснушки отмечены у 31 % больных НФ-1, причем у подавляющего большинства больных эта пигментация появлялась в пубертатном или взрослом возрасте (85 %) [10, 12].
Множественные нейрофибромы по ходу периферических нервов в виде опухолевидных узелков и узлов разного размера, которые смещаются только в поперечном направлении вместе с нервным стволом, и не смещаются продольно, - являются вторым важным диагностическим признаком болезни Реклингхаузена. Чаще первые видимые нейрофибромы появляются в период препубертата или пубертата. К 30-летнему возрасту отмечается неуклонный медленный рост нейрофибром, особенно заметный в период полового созревания индивидуума, а также в период беременности у женщин [5]. Опухоли кожи отмечаются у 64 % пациентов с НФ-1, причём в группе больных с опухолями мозга и периферических нервов они были обнаружены в 92 % случаев, что может рассматриваться как один из неблагоприятных прогностических критериев для развития опухолей мозга и нервных стволов. У 3–15 % больных нейрофиброматозом имеется склонность к злокачественному перерождению [4, 5, 7, 18].
Характерными проявлениями НФ-1 являются пигментные гамартомы радужки (узелки Лиша), что выявляется у 60 % обследованных, причём частота их обнаружения с возрастом нарастает. В дошкольном возрасте эти узелки отмечаются лишь у 13% обследованных детей, после 25 лет - у 80 % [22]. Для выявления узелков Лиша необходим осмотр глаз с помощью щелевой лампы.
Для НФ-1 характерны и другие клинические проявления в виде скелетных аномалий (кифосколиоз, костные гипертрофии, псевдоартрозы). При проведении рентгенографии могут быть выявлены нарушения в виде гиперпластических процессов в костях, асимметрия черепа, дисплазия сфеноидальной кости, псевдоартрозы длинных костей [9].
Наиболее характерными признаками психических расстройств у больных с НФ-1 является умственная отсталость, задержка развития речи и когнитивных функций. Согласно исследованиям Фернера и соавт. [13], у 8 % пациентов с нейрофиброматозом первого типа, коэффициент интеллекта находится на уровне меньше 70. Наиболее часто страдают поведение, внимание, пaмять, речь. Трудности в обучении составляют от 30 до 60 % случаев [18, 21].
Для выявления опухо­лей мозга целесообразно использовать метод магнитно­го резонанса, демонстрирующий большую эффек­тивность, чем компьютерная томография, и позво­ляющий выявить опухоли малых размеров [17]. МРТ головного мозга и шейного отдела позвоночника необходимы для оценки интракраниальных и интраспинальных изменений у пациентов с нейрофиброматозом первого типа. Характерными радиологическими проявлениями при НФ-1 являются нейрофибромы орбиты и основания черепа, глиомы зрительных нервов, а также целый ряд других признаков нарушения нейрональной пролиферации. У части больных отмечается полимикрогирия, участки атрофии коры и белого вещества, глыбчатые обызвествления, асимметричная или симметричная гидроцефалия, расширение большой цистерны мозга. Нейрофибромы демонстрируют низкий или промежуточный сигнал в Т1-режиме и равномерно яркий сигнал в Т2-режиме. Неоднородность (гетерогенность) сигнала в Т2-режиме может указывать на злокачественную трансформацию [12, 25].
Помимо применения в диагностических исследованиях МРТ и КТ, следует отметить использование в странах с развитыми технологиями позитронно-эмиссионной томографии (с изотопом 18-флуородеоксиглюкозы) (18-FDG PET) в определении злокачественных изменений в плексиформных нейрофибромах у пациентов с НФ-1 [14].
2. Нейрофиброматоз второго типа - НФ-2 (центральный нейрофиброматоз или вестибулярная шваннома или билатеральная акустическая невринома) - имеет аутосомно-доминантный тип наследования с локализацией ответственного гена в 22-ой хромосоме. Заболевание проявляется двусторонними вестибулярными шванномами, а также множественными опухолями центральной и периферической нервной системы. Исследование внутренних слуховых каналов является наиболее чувствительным методом для выявления акустических неврином, особенно при малых интраканаликулярных поражениях. У пациентов с подозрением на нейрофиброматоз второго типа МРТ головного мозга рекомендуется проводить в раннем подростковом возрасте [12, 25].
За данными ряда авторов офтальмологическое исследование пациентов с НФ-2 выявило у них в 44 % случаев наличие ранних катаракт. Чаще всего катаракты локализуются в капсуле хрусталика, преимущественно с двух сторон. Детские катаракты - обычное проявление нейрофиброматоза второго типа, они могут быть выявлены до обнаружения любой опухоли, что является очень важным фактором для ранней диагностики [2, 7, 8, 18, 26].
3. Нейрофиброматоз третьего типа - НФ-3 - характеризуется сочетанием признаков нейрофиброматоза первого и второго типов.
4. Нейрофиброматоз четвёртого типа - НФ-4 - характеризуется диффузными нейрофибромами и пигментацией «кофе с молоком» (как при первом типе). Других особенностей, присущих нейрофиброматозу первого типа, нет.
5. Нейрофиброматоз пятого типа - НФ-5 представляет собой сегментарную форму нейрофиброматоза с локализацией специфического поражения в одной области тела или в одном органе.
6. Нейрофиброматоз шестого типа - НФ-6 - проявляется только наличием пятен «кофе с молоком».
7. Нейрофиброматоз седьмого типа - НФ-7 – тип нейрофиброматоза с более поздним началом и наличием изолированной нейрофибросаркомы.
8. Нейрофиброматоз восьмого типа - НФ-8 - смешанная группа.
Нейрофиброматоз первого типа встречается в соотношении 1 случай на 2500-3300 живорожденных, независимо от расы, пола или этнической принадлежности. Заболеваемость нейрофиброматозом второго типа составляет 1 случай на 50000-120000 населения [8, 22].
Нейрофиброматоз первого и второго типов являются аутосомно-доминантными заболеваниями со 100-процентной (или близкой к этому) пенетрантностью. Об этом свидетельствует тот факт, что в семьях с длительной историей нейрофиброматоза не было так называемых "пропущенных" поколений: болезнь проявлялась хотя бы у одного представителя каждого поколения. Классический периферический нейрофиброматоз, или болезнь Реклингхаузена составляет до 90 % всех больных с нейрофиброматозами. Общее количество больных с данной патологией во всем мире приближается к 1 миллиону [21, 22, 24].
В Украине на сегодняшний день отсутствуют точные данные относительно распространённости болезни Реклингхаузена и различных типов нейрофиброматоза у детей.
Ещё в 1987 году Национальным институтом здоровья США на конференции по нейрофиброматозу были разработаны диагностические критерии нейрофиброматоза, в частности, для первого и второго типов [8, 10].
Нейрофиброматоз первого типа – болезнь Реклингхаузена - может быть установлен при наличии двух или более следующих признаков:
- шесть и больше пятен "кофе с молоком" диаметром свыше 5 мм у детей допубертатного возраста и более 15 мм - у детей постпубертатного возраста;
- две или более нейрофибромы любого типа или одна и более плексиформных нейрофибромы;
- многочисленные мелкие пятна типа веснушек;
- оптическая глиома;
- два или более узелка Лиша на радужной оболочке (гамартома радужной оболочки);
- дисплазия крыла клиновидной кости или истончение кортикального слоя продолговатых костей с псевдоартрозом или без него;
- наличие у родственников по прямой линии (родители, дети, брат, сестра) НФ-1 согласно вышеприведенным критериям.
Обращаем внимание на то, что при нейрофиброматозе первого типа отмечается наличие васкулопатий, включая аортальный стеноз, аневризмы, псевдоаневризмы, возникновение артериовенозных свищей.
Из аномалий сосудов почек может наблюдаться стеноз почечной артерии [15]. Внутриорбитальные опухоли могут вызывать птоз и паралич глазных мышц, нистагм, косоглазие, снижение остроты зрения [15, 22].
Нейрофиброматоз второго типа определяется при наличии следующих признаков:
 - односторонние или двухсторонние вестибулярные шванномы, визуализированные на МРТ;
 - наличие родственников по прямой линии с НФ-2;
 - нейрофиброма, менингиома, глиома;
-чечевицеобразное помутнение хрусталика (ранняя катаракта) [6, 12, 23, 26].
Хотим напомнить, что шваннома представляет собой доброкачественную инкапсулированную опухоль, растущую из элементов шванновской оболочки корешков черепных (за исключением зрительного и обонятельного нервов) или спинномозговых нервов. Чаще всего встречается шваннома преддверно-улиткового нерва. При этом первым симптомом заболевания может быть прогрессирующая глухота [23].
При НФ-2 встречаются те же самые кожные проявления, что и при НФ-1, но частота и степень их выраженности значительно меньше. Так, пятна типа "кофе с молоком" встречались у 28 % пациентов, веснушки - у 19 %, подкожные опухоли - у 24 %. Как правило, подобные кожные проявления являются единичными, и только иногда имеют распространенный характер. При гистологическом исследовании соединительная ткань имеет вид лентовидно расположенных пучков коллагеновых волокон, среди которых вкраплены мастоциты и фибробласты; множественные кровеносные сосуды имеют гиалинизированные стенки [9, 18, 26].
Несмотря на достижения современной науки по определению генов, отвечающих за возникновение нейрофиброматоза, в частности, первого и второго типов, а также их мутаций, диагноз нейрофиброматоза и его типов всё ещё основывается на клинических признаках, что связано не только с высокой стоимостью генетических обследований, а часто и с недоступностью и невозможностью их применения. Темп мутирования гена НФ-1 является одним из наиболее высоких при всех известных заболеваниях человека (до 6,5 х 10^-5 гамет на поколение, или почти 1 на 1 на 10000 гамет). Такая высокая частота спонтанных мутаций может объясняться очень большими размерами гена и/или определенными особенностями его внутренней структуры. Вследствие мутации гена НФ-1 происходит утрата функции белка нейрофибрина, который способствует удержанию специфического протоонкогена в неактивной форме. За счёт этого в тканях центральной нервной системы и кожи возникает некоординированная пролиферация, лежащая в основе образования опухолей. Также мутация гена НФ-1 может быть причиной миелодиспластического синдрома и редкого типа лейкемии - ювенильной миеломоноцитической лейкемии, поражающей детей моложе двух лет. Дети с данной патологией жалуются на быструю утомляемость, усталость, лихорадку, частые кровотечения (гематомы) при незначительных травмах. Ген НФ-2 кодирует белок мерлин, что необходимо для регуляции роста, мобильности и клеточного ремоделирования за счёт угнетения передачи внеклеточных митогенных сигналов. Установлено, что локусы для НФ-1 и НФ-2 расположены на хромосомах 17q11.2 и 22q12.2, соответственно [5, 18].
В настоящее время, согласно данным литературы, возможно проведение анализа и выявление мутаций в генетическом аппарате человека с использованием сложных генетических методов в отношении нейрофиброматоза первого и второго типов с точностью в 60-70 %. Пренатальное молекулярно-генетическое тестирование доступно для осуществления в семьях, в которых мутация была обнаружена у пробанда [20]. Понимание и учёт генетических механизмов развития факоматозов и, в частности, нейрофиброматоза и их исследование, сделает возможным в перспективе коррекцию данной патологии на её основном, молекулярно-генетическом уровне.
К сожалению, на сегодня не существует специфического лечения нейрофиброматоза, кроме хирургического удаления опухолей, которые могут возобновить рост через некоторое время.
Ниже приводим описание клинического случая ребенка Д. 3,5 лет, находившегося на обследовании и лечении в отделении детской психоневрологии ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии НАМН Украины».
Из анамнеза известно, что девочка родилась от первой беременности, протекавшей без особенностей. Роды физиологические в сроке 38 недель. Закричала сразу, оценка по шкале Апгар 8-8 баллов, масса при рождении 3200 г, длина 50 см. Выписана из роддома на 5-е сутки. Сразу после рождения диагностирована обширная кавернозная гемангиома правого плеча, а также на коже туловища и нижних конечностей определялось множество пятен кофейного и темно-коричневого цвета от 0,5 до 1,5 см в диаметре. С ростом ребёнка некоторые пятна увеличились в размере. В 1,5 года была оперирована по поводу гемангиомы правого плеча.
Семейный анамнез отягощен: у матери девочки установлен диагноз нейрофиброматоза первого типа (болезнь Реклингхаузена).
При первичном осмотре девочки, прежде всего, обращала на себя внимание васкулопатия правого плеча (кавернозная), занимающая большую площадь (от верхней части плечевого сустава до нижней трети плеча), в центре - послеоперационный рубец (см. фото 1). На коже верхних и нижних конечностей, туловища и спины наблюдались «кофейные» пятна различного диаметра в большом количестве – более 50 (см. фото 2).
В неврологическом статусе: незначительное отставание в психо-речевом развитии, трудности в сосредоточении внимания при выполнении определённого задания. Функции черепных нервов без особенностей. Сухожильные рефлексы на верхних и нижних конечностях d = s, брюшные рефлексы живые. Координаторных расстройств, чувствительных нарушений и патологических рефлексов не выявлено.
При офтальмологическом исследовании патологии не выявлено.
На электроэнцефалограмме - умеренные диффузные изменения биоэлектрических потенциалов, без признаков специфической эпилептической активности.
Электрокардиограмма – без патологии.
Ультразвуковое исследование почек: признаки гидронефроза правой почки.
Ультразвуковое исследование органов брюшной полости не выявило патологических изменений.
Приводим полное описание МРТ обследования: на серии МР-томограмм головного мозга в проекции белого вещества полушарий мозжечка, в области ножек мозжечка и в области дорзальных отделов моста определяются без чётких контуров сливающиеся между собой очаги умеренно повышеного на Т2ВИ МР сигнала, часть из которых расположена перивентрикулярно по отношению к 4 желудочку и вызывает его умеренную деформацию. Аналогичный по интенсивности очаг наблюдается в проекции сосцевидного тела и гипоталамуса справа, вызывающий деформацию супраселлярных цистерн, а также участки изменённого аналогичного МР сигнала прослеживаются в области базальных ядер мозга справа. Образования средней линии не смещены. Желудочки мозга в размерах не изменены. Гипофиз, хиазма, зрительные нервы представляются неизменёнными. Пневматизация придаточных пазух носа не нарушена. Заключение: описанные изменения в головном мозге характерны для гамартом при нейрофиброматозе I типа.
Ниже приводим МР-томограммы головного мозга пациентки, отражающие вышеприведенное описание.




Рис. 1. Больная Д. МР-томограмма головного мозга: очаги повышения интенсивности МР сигнала на Т2ВИ в проекции белого вещества полушарий мозжечка, дорзальных отделов моста, гипоталамуса и базальных ядер (гамартомы)
У матери девочки при обследовании также отмечались множественные пигментные пятна типа «кофе с молоком» на коже конечностей, туловища и спины (см. фото 3). На коже правой теменной области есть нейрофиброма твёрдой консистенции (см. фото 4).
При офтальмологическом обследовании матери патологи не виявлено.
При проведении магнитно-резонансной томографии головного мозга у матери девочки не было отмечено структурных изменений мозга. Однако, необходимо помнить о возможности инволюции подобных образований при нейрофиброматозе с течением времени.


Фото 1. Больная Д. Кавернозная васкулопатия правого плеча



Фото 2. Больная Д. Пигментные пятна типа «кофе с молоком»



Фото 3. Пигментные изменения кожи и нейрофиброма у матери девочки



Фото 4. Нейрофиброма правой теменной области у матери девочки
Таким образом, нейрофиброматозы являются сложной генетической патологией с разнообразной клинической картиной и значительной фенотипической вариабельностью. В клинике детской неврологии нам приходилось встречаться с НФ-1 типа (с болезнью Реклингхаузена) и только потому, что дети поступали в отделение с жалобами родителей на наличие судорог у них. Практически у всех больных с наличием различных пигментаций на коже при тщательном объективном обследовании с применением метода МРТ были выявлены гамартомы или глиомы, которые непосредственно или косвенно могли быть причиной эпилептических припадков. Наличие пигментированных пятен на коже, других выше приведенных симптомов и данных МРТ позволяли нам диагностировать болезнь Реклингхаузена с эпилептическими припадками (возможен диагноз симптоматической эпилепсии, но тогда болезнь Реклингхаузена остается неучтенной при статистическом анализе). В такой ситуации статистически увеличивается частота эпилепсий у детей и «теряется» генетическая патология, что выводит эту проблему в ранг дискутабельной. Расстановка точек над «і» по поводу диагностики должна быть предметом обсуждения на предстоящих форумах и конференциях по нейропедиатрии.
Представленный нами клинический случай показывает вариабельность течения нейрофиброматоза первого типа (болезнь Реклингхаузена) у детей. У новорожденного ребенка (с отягощённым семейным анамнезом) отмечалась обширная кавернозная васкулопатия плеча (один из симптомов НФ-1 типа) и множество гиперпигментированных пятен на коже, что давало основание для постановки соответствующего диагноза. Уточнение диагноза не открыло новых путей лечения, но являлось основанием для назначения социальной помощи ребенку из этой семьи.
При подготовке данного материала наше внимание привлекла очень интересная статья Г.М. Кушнир и В.В. Самохваловой, недавно опубликованная в престижном неврологическом журнале Украины. С точки зрения детского невролога интерес этой публикации состоит в том, чтобы ещё раз напомнить о гетерогенности двух разных заболеваний, объединенных одним названием. В нашей практике мы не наблюдали пациентов с НФ-2 типа (это заболевание практически не описано у детей), но необходимо помнить, что появление ранних катаракт у детей (даже начальное помутнение хрусталика) и необъяснимая прогрессирующая глухота требуют нейровизуализационного обследования для исключения нейрофиброматоза второго типа (МРТ, в некоторых случаях КТ).

Клинический случай нейрофиброматоза второго типа с множественными опухолями головного и спинного мозга

Нейрофиброматоз (НФ) — наследственное заболевание, предрасполагающее к развитию опухолей у человека [4, 5].

В литературе НФ 2-го типа (НФ 2) впервые описан в 1822 г. шотландским хирургом Wishart. НФ 1-го типа (НФ 1) был изучен в 1882 г. учеником Вирхова von Recklinghausen.

В 1916 г. Cushing в своей научной работе объединил эти заболевания под общим названием «болезнь Реклингхаузена». Однако после молекулярно-генетических исследований (результаты опубликованы в 1985 и 1987 гг.) были выявлены принципиальные отличия в патогенезе НФ 1 и НФ 2 и доказано, что это совершенно разные заболевания, требующие дифференцированного клинического подхода [3, 4, 6, 14, 15].

В литературе описано всего восемь типов нейрофиброматоза, однако в последнее время большинство из них (кроме НФ 2) считаются абортивными формами НФ 1 и в качестве самостоятельных нозологических форм не выделяются. Исключениями могут быть сегментарный нейрофиброматоз (НФ 5), когда типичные проявления НФ 1 локализуются в одном или нескольких соседних дерматомах (встречается крайне редко, обычно не наследуется), и не входящий в число восьми спинальный нейрофиброматоз, при котором симметрично поражаются все спинальные корешки (описано только несколько наблюдений) [6].

НФ 1 и НФ 2 являются аутосомно-доминантными генетическими заболеваниями без какого-либо расового или полового преобладания. Их локусы находятся соответственно на хромосомах 17q11.2 и 22q12.2 [3, 6, 14, 16]. Расположенные здесь гены кодируют синтез супрессоров опухолевого роста (белков нейрофибромина и мерлина), которые обеспечивают динамический контроль клеточного роста [13]. Наибольшее значение этот белок имеет в регулировании пролиферации клеток нейроэктодермального происхождения [14, 16].

При генетическом дефекте в соответствующих хромосомах динамическое равновесие регуляции роста смещается в сторону пролиферации и возникает доброкачественный опухолевый рост [13].

Для указанных заболеваний типична высокая частота спонтанных мутаций, в результате чего 50 % клинических случаев являются спорадическими. Оба заболевания характеризуются 100 % пенетрантностью и широкой фенотипической вариабельностью.

НФ 1 довольно распространен, его частота составляет примерно 1 : 3000. Частота НФ 2 равняется 1 : 40 000. Для обоих состояний характерна генетическая мозаичность [1, 4, 9].

Особый интерес для неврологов представляет нейрофиброматоз 2-го типа, который ранее называли центральным нейрофиброматозом и который предрасполагает к появлению доброкачественных новообразований в центральной нервной системе [12].

НФ 2, так же как и НФ 1, является аутосомно-доминантным заболеванием, однако встречается в популяции значительно реже [1].

Для НФ 2 характерны новообразования центральной и периферической нервной системы (чаще — шванномы) при минимальных кожных и экстраневральных симптомах. НФ 2 диагностируется у пациента при наличии какого-либо из нижеперечисленных симптомов:

1. Двусторонние новообразования 8-го черепного нерва, выявленные при помощи КТ или МРТ.

2. Наличие родственников 1-го порядка с НФ 2 и односторонним новообразованием 8-го нерва или 2 из нижеперечисленных заболеваний:

— глиома;

— менингиома;

— шваннома;

— нейрофиброма;

— ювенильное заднее подкапсулярное затемнение хрусталика.

НФ 1 характеризуется преимущественно кожными проявлениями (гиперпигментированными макулами цвета кофе с молоком, кожными и подкожными нейрофибромами), опухолями невральных оболочек (нейрофибромы), глиомами зрительного тракта и другими нейроонкологическими заболеваниями, целым рядом костных аномалий, когнитивным дефицитом и повышенным риском опухолевого роста за пределами нервной ткани [9, 10].

Средний возраст появления симптоматики при НФ 2 составляет 20 лет, средний возраст на момент постановки диагноза — примерно 28 лет. НФ 1, как правило, начинается в раннем детстве с кожных симптомов, тогда как НФ 2 — в молодом возрасте, чаще всего с развития глухоты в результате вестибулярных шванном (ВШ) или других признаков, вторичных относительно менингиом или спинальных шванном. Оба заболевания диагностируются на основании клинических признаков (табл. 1, 2).

Учитывая наличие множества неспецифических симптомов у больных, в 1988 году для диагностики НФ 2 Национальным институтом здоровья США разработаны абсолютные диагностические критерии (NIH criteria) [1, 5], а позже к ним добавлены вероятные критерии [11] (табл. 1).

3 % пациентов со шванномами и 1 % пациентов с менингиомами страдают НФ 2. 20 % пациентов с множественными менингиомами имеют НФ 2 [8, 11].

Наиболее характерное проявление НФ 2 — наличие двусторонних вестибулярных шванном [1, 4]. Вторые по частоте опухоли — это шванномы других черепных, спинальных и периферических нервов [2, 8]. Значительно реже (менее 10 %) встречаются менингиомы (интракраниальные, включая менингиомы зрительных нервов, и спинальные), эпендимомы и глиомы [2, 7].

В принципе, шванномы могут образовываться в любом месте в организме, где имеются нервы со шванновскими клетками. Излюбленная локализация опухолей на VIII нерве при НФ 2 до настоящего времени остается необъяснимой [4, 15, 16].

Чаще всего пациенты обращаются к врачу в связи со снижением слуха или с появленим шума в ушах, которые в начале заболевания носят односторонний характер. Данные жалобы могут сопровождаться головокружением и атаксией. В 20–30 % случаев у этих пациентов помимо вестибулярных шванном выявляют менингиомы, спинальные или периферические опухоли [2, 7].

Нередко заболевание манифестирует нейропатией лицевого нерва (3–5 %), которая не поддается лечению. У некоторых пациентов возникает полимиелитоподобный синдром (около 3 %) [15]. 60–80 % пациентов с НФ 2 имеют зрительные нарушения — катаракты, ретинобластомы, гемартромы, менингиомы зрительных нервов и другие [2, 7].

Приводим описание сложного клинического случая.

Пациент А., 26 лет, инвалид ІІ группы, обратился с жалобами на нарастающую слабость и нарушение чувствительности в ногах, больше правой; изменение походки, шаткость при ходьбе, усиливающуюся в темноте; императивные позывы на мочеиспускание; снижение слуха с обеих сторон; приступы выраженной головной боли, сопровождающиеся рвотой, чаще в утренние часы.

Из анамнеза известно, что заболевание началось около 6 лет назад, когда появились умеренные боли в поясничной области. 2 года назад присоединились вышеперечисленные жалобы. В последнее время беспокоят императивные позывы на мочеиспускание. Семейный анамнез не отягощен.

Обследовался в Киевском НИИ нейрохирургии, нейрохирургическом отделении КРУ «КБ им. Н.А. Семашко»  г. Симферополя, в Турции. После проведения МРТ головного и спинного мозга был установлен диагноз: множественные объемные образования. Предлагалось оперативное лечение, от которого пациент отка- зался.

Объективно: общее состояние больного удовлетворительное. В соматическом статусе пациента патологии не выявлено.

Неврологический статус: сознание ясное, ориентирован, адекватен. Общемозговой и менингеальной симптоматики нет. Зрачки одинаковой величины, фотореакция и корнеальные рефлексы живые. Движения глазных яблок не ограничены. Речь и глотание не нарушены. Наблюдается снижение слуха с двух сторон, более выраженное слева. Лицо симметрично, язык по средней линии. Походка паретичная с элементом штампующей справа, выражена атаксия при ходьбе. Выявлен нижний спастический парапарез, более выраженный справа. Брюшные рефлексы отсутствуют. Выражена атаксия в позе Ромберга. Координаторные пробы выполняет с интенцией с двух сторон. Гипестезия по проводниковому типу с уровня D7 справа и с уровня L1 слева. Снижена глубокая чувствительность на нижних конечностях.

При осмотре больного обращает на себя внимание наличие множественных родинок на коже (рис. 1). Других кожных и подкожных образований не выявлено.

Дополнительные обследования: общие и биохимические анализы крови и мочи в пределах нормы.

Рентгенография органов грудной клетки и ЭКГ патологии не выявили.

На глазном дне: диски зрительных нервов бледно-розовые, границы стушеваны, с бледноватым оттенком, артерии сужены, извиты; вены темные, полнокровные, извиты. VOD = VOS = 1,0. Заключение: картина застойных дисков зрительных нервов обоих глаз.

Аудиометрия выявила поражение звуковоспринимающего аппарата с двух сторон. Заключение сурдолога: двусторонний базальный кохлеит.

На МРТ головного мозга: множественные объемные образования гетерогенной структуры, содержащие кистозный компонент при контрастировании: в базальных отделах правой лобной доли размерами 21 х 25 х 19 мм, в области верхней лобной извилины размерами 47х 34 мм, в левой гемисфере мозжечка размерами 23 х 14 мм; билатерально от сильвиевой борозды подоболочечно выявлено образование, распространяющееся в глубь мозга, и в заднем роге правого бокового желудочка; эндо- и супраселлярное образование 35 х 15 мм, выполняющее турецкое седло и распространяющееся за его пределы, в мостомозжечковых углах и пирамидках на протяжении слуховых каналов двусторонние образования с деструкцией кости (рис. 2).

На МРТ шейного, грудного и пояснично-крестцового отделов позвоночника: на уровне С4 позвонка сирингомиелитическая полость размерами 18 х 13 х 27 мм; объемное образование в позвоночном канале на протяжении области исследования (С7-S5), накапливающее контраст. Спинной мозг прослеживается в виде отдельных фрагментов и оттеснен кпереди с уровня С7 до L1 (рис. 3).

Учитывая молодой возраст пациента, клиническую манифестацию заболевания в 20-летнем возрасте, двустороннее снижение слуха, наличие множественных опухолей в головном (в том числе и слуховых нервов) и спинном мозге на МРТ, минимальные кожные изменения и отсутствие экстраневральной патологии, был установлен диагноз: нейрофиброматоз 2-го типа с множественными опухолями головного и спинного мозга. Нижний спастический парапарез, смешанная атаксия. Нарушение функции тазовых органов по центральному типу. Ликворно-гипертензионные кризы.

Обсуждение

Следует отметить, что НФ 2 встречается значительно реже, чем НФ 1. Подобный клинический случай в неврологической практике можно встретить нечасто.

Диагностика НФ 2 весьма затруднительна из-за практического отсутствия внешних изменений (пятна на коже, опухоли) и неспецифичности неврологической картины.

У нашего пациента имелись множественные новообразования центральной нервной системы. В связи с тем, что оперативное лечение и биопсия опухолей не проводились, можно лишь предполагать наличие двусторонних шванном слуховых нервов. Описанное на МРТ объемное образование в позвоночном канале, оттесняющее спинной мозг, можно трактовать как множественные шванномы спинномозговых корешков. Также у больного не было кожных изменений, что характерно для НФ 2, за исключением многочисленных мелких родинок.

Следует отметить отсутствие когнитивных нарушений, патологии скелета, поражения внутренних органов, что типично для НФ 2. В то же время отсутствовали офтальмологические расстройства (ювенильное подкапсулярное помутнение хрусталика, катаракта, рубцы роговицы, гамартомы сетчатки), характерные для НФ 2.

В заключение следует отметить, что НФ является комплексной генетической патологией с множественными признаками и значительной фенотипической вариабельностью. НФ 2 ограничен, как правило, нервной системой, тогда как НФ 1 является системным расстройством. Сложность диагностики и лечения данных заболеваний требует координированного междисциплинарного подхода.