ОГК. Пневмония. Диагностика и лечение пневмоний с позиций медицины доказательств. +

 

Диагностика и лечение пневмоний с позиций медицины доказательств II ЧастьА.Г.Чучалин – академик РАМН, проф., А.Н.Цой – проф., В.В.Архипов – к.м.н., Москва
 

Таблица 16. Основные клинические, лабораторные и физикальные особенности, позволяющие провести дифференциальную диагностику с пневмоний [4, 16, 21, 41]

Таблица 17. Параметры фармакокинетики/фармакодинамики, определяющие эффективность различных антибиотиков in vivo [19]

Таблица 18. Величина времени, превышающего МИК90 (T>МПК) для некоторых пероральных b-лактамных антибиотиков [19]

Таблица 19. Отношение AUC/МИК (24 ч) для фторхинолонов при лечении пневмококковой инфекции

Таблица 20. Выбор антибиотиков для лечения пневмонии в амбулаторных условиях – рекомендации Европейского респираторного общества [29] (уровень рекомендаций С)

Таблица 21. Выбор антибиотиков для лечения пневмонии в условиях стационара – рекомендации Европейского респираторного общества [29] (уровень рекомендаций С)

Таблица 22. Эмпирическая антимикробная терапия пневмонии (в стационаре) – рекомендации Американского торакального общества [30] (уровень рекомендаций С)

Таблица 23. Антибактериальная терапия наиболее частых возбудителей респираторной инфекции (уровень рекомендаций С) [18]

Таблица 24. Препараты, используемые при выделении резистентных штаммов пневмококка (уровень рекомендаций А) [18]

Таблица 25. Антибактериальная терапия при нозокомиальной пневмонии (уровень рекомендаций А) [41]

Схема 3. Эмпирическая антибактериальная терапия при пневмонии на фоне иммунодефицита

Таблиц 26. Системы подачи кислородной смеси [5, 36]

Таблица 28. Влияние определения микробиологических критериев эффективности проводимой терапии на процесс лечения [3]

   Для того чтобы помочь практическим врачам, администрации лечебных учреждений и тем, от кого зависит финансирование здравоохранения (например, страховым компаниям), лучше ориентироваться в проблемах диагностики и лечения пневмонии, в начале 90-х годов во многих странах стали появляться руководства по клинической практике. В США руководства по лечению внебольничных пневмоний выходили в 1993, 2000 (IDSA) и 2001 гг. (ATS), руководство по лечению нозокомиальной пневмонии – в 1995 г.; в Канаде (1992 и 2000 гг.), Франции (1991 г.), Великобритании (1993 г.), Италии (1995 г.) [45] и в России (1999 г.) [10]. Имеется опыт создания международных руководств, например, созданный Европейским пульмонологическим обществом Guidelines for management of adult community-acquired lower respiratory tract infections (1998 г.) [29]. Основным принципом при создании этих документов служило представление о том, что "для лечащих врачей будет полезной разработка логического подхода к лечению с использованием всех имеющихся данных" [31].
   Положительная роль руководств по клинической практике заключалась главным образом в том, что они были построены по принципам доказательной медицины. Таким образом клиницисты получили возможность "добросовестно, явно и разумно использовать наиболее хорошо доказанные положения систематических клинических исследований при принятии решений относительно лечения больных в каждом индивидуальном случае" [25]. В этих документах были предложены конкретные критерии госпитализации, выбора рациональной антибактериальной терапии и контроля за эффективностью лечения. Применение этих рекомендательных документов позволяет учитывать тяжесть состояния пациента, его возраст, наличие тяжелой сопутствующей патологии, частоту встречаемости резистентных микроорганизмов в различных странах. Кроме того, большинство этих документов отличались новым подходом, который можно охарактеризовать как классификацию пневмонии по клинико-эпидемиологическому принципу. Дело в том, что вероятность наличия у больного того или другого возбудителя во многом определяется возрастом, наличием интеркуррентных заболеваний, тяжестью состояния пациента и другими клинико-эпидемиологическими характеристиками. Поскольку пневмония является полиэтиологичным заболеванием, а с другой стороны, более чем в 50% случаев выявить возбудитель не удается [41], очень важно при подборе эмпирической терапии опираться на эпидемиологическую характеристику заболевания.
   При работе над настоящим руководством авторы ставили своей целью познакомить читателей с современными принципами построения клинико-эпидемиологических классификаций пневмонии и вытекающими из них терапевтическими концепциями, созданными в мире за последнее десятилетие. При выборе материала авторы отдавали предпочтение современным руководствам по клинической практике, систематическим обзорам, консенсусам экспертов и данным крупных клинических исследований. В тех случаях, когда это было возможно, учитывался уровень доказательности конкретной рекомендации (обозначен латинскими буквами в скобках). Мы также стремились восполнить определенный пробел, который существует в отечественной литературе и касается осложнений пневмонии и интенсивной терапии пневмонии. Учитывая высокую теоретическую подготовку современного врача и его стремление получить быстрый ответ на поставленный вопрос, авторы сочли целесообразным представить основную часть материала в виде таблиц и схем. В частности, в приложении к настоящему изданию содержится материал, посвященный клинической фармакологии антибактериальных лекарственных средств и их режиму дозирования.
   Мы надеемся, что представленная монография поможет врачам в их практической работе, и будем чрезвычайно признательны читателям за замечания, которые они сделают в процессе работы с ней.   

Основные понятия и определения
   Пневмония – это острое инфекционное заболевание, протекающее с образованием воспалительного экссудата в паренхиме легкого и затемнением при рентгенографии, которое ранее отсутствовало (при этом нет других известных причин возникновения затемнения при рентгенологическом исследовании легких) [41].
   В данном руководстве рассматриваются пневмонии, вызываемые неспецифической (оппортунистической) микрофлорой, т.е. теми микроорганизмами, которые выступают в качестве возбудителя заболевания лишь в определенных благоприятных условиях. Вместе с тем следует помнить о существовании специфических возбудителей, таких как возбудители туберкулеза (в 2–4% случаев пневмонии позднее выявляется туберкулез [29]), туляремии, чумы и т.п.
   Воспалительные изменения в паренхиме легких могут возникать на фоне лучевых или химических поражений, диффузных заболеваний соединительной ткани, гиперэозинофильного синдрома. В этом случае они должны рассматриваться как осложнения основного заболевания, и для их обозначения принято применять термины пневмонит или вторичная пневмония [16].
   В большинстве стран мира принято выделять следующие основные виды пневмонии [41, 45]:

• Внебольничная пневмония(сommuniti-аcquired рneumonia) – пневмония развившаяся у пациента вне стационара.

• Нозокомиальная пневмония – пневмония, возникшая через 48 часов нахождения больного в стационаре [31]. Пневмонии у больных, находящихся на искусственной вентиляции легких (ИВЛ), – один из типов нозокомиальной пневмонии. Это пневмония, возникшая позже 48 ч нахождения больного на ИВЛ [32].

• Пневмонии на фоне иммунодефицита – пневмонии у лиц с иммунодефицитными состояниями.

   Уровень доказательности. В настоящем издании принята система оценки доказательности клинических рекомендаций по терапии пневмонии Общества инфекционных заболеваний США [18], которая представлена в табл. 1.
   Удобным механизмом, который позволяет каждому специалисту легко оценить качество каждого клинического исследования и достоверность полученных данных, является предложенная в начале 90-х годов рейтинговая система оценки клинических исследований. Для непосредственной оценки исследования используется понятие – уровень доказательности. Обычно выделяют от 3 до 7 уровней доказательности, при этом с возрастанием порядкового номера уровня (обозначается римскими цифрами) качество клинического исследования снижается, а результаты представляются менее достоверными или имеют только ориентировочное значение.
   К уровню I в доказательной медицине принято относить хорошо разработанные, крупные, рандомизированные, двойные-слепые, плацебо-контролируемые исследования. К этому же уровню доказательности принято относить данные, полученные в ходе метанализа нескольких рандомизированных, контролируемых исследований.
   Небольшие рандомизированные и контролируемые исследования (в том случае, когда получить статистически корректные результаты не удалось из-за малого числа больных, включенных в исследование) относят к II уровню доказательности, а исследования "случай-контроль" или когортные исследования – к II или III уровню. Наконец, данные, содержащиеся в отчетах экспертных групп или консенсусах специалистов, принято относить к III или IV уровню.
   В зависимости от мнения составителей (национальные общества доказательной медицины, общества специалистов) одно и то же исследование в различных рейтингах может относиться к разным уровням, однако общий порядок распределения исследований практически везде одинаков. Так, в каждом из этих рейтингов первое место принадлежит крупным, рандомизированным, двойным-слепым, плацебо-контролируемым исследованиям (как наиболее достоверным источникам информации), а завершается каждый рейтинг мнениями отдельных специалистов и данными крупных руководств по клинической практике.
   В системе доказательной медицины отдельные практические рекомендации по диагностике и лечению различных заболеваний также имеют свой рейтинг – степень убедительности рекомендаций (обозначаются латинскими буквами). Система рейтинга рекомендаций в англоязычной литературе обозначается, как сила рекомендаций (Strength of recommendation). При этом рекомендации, вытекающие из исследований I уровня, обозначаются, как А, II уровня – В и так далее. Кроме того, к рекомендациям В относятся экстраполяции из исследований I категории доказательности, а рекомендации С строятся как на основании исследований III уровня доказательности, так и на экстраполяции данных исследований I и II уровня. Таким образом, рекомендации уровня А представляются вполне убедительными, так как опираются на веские доказательства, у рекомендаций уровня В убедительность относительная, а для рекомендаций уровня С имеющихся доказательств недостаточно, но и эти рекомендации могут использоваться с учетом определенных обстоятельств. Положения, относимые к уровню D и E, представляются доказанными недостаточно.   

Этиология пневмонии
   Пневмония является полиэтиологическим заболеванием. Вместе с тем существует взаимосвязь между тяжестью заболевания, механизмом эпидемического процесса и наиболее частыми возбудителями заболевания. Наиболее часто в качестве возбудителя выступает S. pneumoniae, на долю которого на протяжении последнего десятилетия почти во всех странах приходится до 30–35% всех случаев заболевания (табл. 2), за исключением больных с тяжелым течением пневмонии и больных с нозокомиальной пневмоний [28].
   В целом с годами удельная доля пневмококка как основного возбудителя внебольничной пневмонии уменьшается. Например, по данным многолетних наблюдений, проводимых в госпитале Johns Hopkins (США), частота выделения S. pneumoniae у пациентов с пневмонией в 1965–1966 гг. составляла 62%, в 1971–1972 гг. – 42%, в 1979–1980 гг. – 34%, а с середины 90-х годов – 15,1% [18]. Однако фактов, указывающих на наличие подобной тенденции, в нашей стране нет.
   Второе место среди возбудителей внебольничной пневмонии делят между собой H. influenzae и атипичные возбудители, такие как M. pneumoniae и Legionella spp. В случае нетяжелого течения пневмонии в качестве возбудителя нередко выступают респираторные вирусы, в то же время у больных с легким течением практически не встречаются Legionella spp. (см. табл. 2). Современный спектр возбудителей внебольничной пневмонии складывается таким образом, что для успешного эмпирического лечения следует в первую очередь применять b-лактамные средства (на втором месте – макролиды и тетрациклин). Необходимо учитывать и то, что распространенность атипичных возбудителей из-за трудностей диагностики с трудом поддается оценке, в нашей стране также имеет место традиционная гиподиагностика H. influenzae.
   У пациентов с тяжелым течением пневмонии, которые обычно нуждаются в госпитализации, также наиболее часто встречаются S. pneumoniae и H. influenzae, наряду с этим уменьшается удельный вес вирусов, среди возбудителей появляются S. aureus и Г-энтеробациллы (табл. 2). Хотя внебольничные пневмонии, требующие наблюдения в условиях ОИТ, чаще всего бывают пневмококковыми, у больных этой группы чаще встречаются P. aeruginosa, K. pneumoniae и S. aureus (с частотой от 5 до 10% для каждого из возбудителей), а также растет удельный вес Legionella spp. (см. табл. 2). Примерно подобный спектр возбудителей наблюдается и при обострениях хронических абструктивных заболеваний легких (ХОЗЛ) (табл. 3). В России Legionella spp. распространена в меньшей степени, чем в США и Западной Европе. Появление в качестве возбудителей внебольничной пневмонии микроорганизмов, которые обычно вызывают нозокомиальные инфекции, может быть связано с длительным персистированием этих микроорганизмов в больных с ХОЗЛ, а также с приемом иммуносупрессивных лекарственных средств, предшествующим приемом антибактериальных средств и недавним (до 1 года) пребыванием в стационаре [28,41].
   В последние годы среди возбудителей нозокомиальной пневмонии преобладают Г--микрофлора, главным образом P. aeruginosa. Спектр нозокомиальных возбудителей периодически меняется. Так, около 15–20 лет назад наиболее часто встречающимся возбудителем нозокомиальной инфекции был S. aureus. Важная роль в этиологии нозокомиальной пневмонии принадлежит также Г--энтеробактериям, анаэробам, K. pneumoniae, S. aureus и Legionella spp. (см. табл. 2). У больных с нозокомиальной пневмонией легкого течения чаще встречаются кишечные Г--бактерии (не относящиеся к семейству Pseudomonas) Enterobacter, E. coli, Klebsiella spp., Proteus spp., Serratia marcesens, H. influenzae, S. pneumoniae, S. aureus (преобладают метициллинчувствительные штаммы). У пациентов с тяжелым течением нозокомиальной пневмонии и (или) в том случае, когда пневмония развивается позднее 4-го дня пребывания в стационаре, обычно в качестве возбудителя выступают Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. или S. aureus (метициллинустойчивые штаммы) [31].
   В России в 1995–1996 гг. было проведено исследование нозокомиальной инфекции в 10 ОИТ 9 городов [9]. Как наиболее частые возбудители были выявлены P. aeruginosa (28,8%), E. coli (21,4%), K. pneumoniae (16,7%), Proteus mirabilis (9,7%) и Acinetobacter spp. (7,7%).
   В качестве возбудителей пневмонии на фоне имунодефицитных состояний выступают грибы, пневмоцисты, микробактерии туберкулеза [16]. В ряде случаев можно предсказать вид возбудителя, исходя из основного заболевания (табл. 4).   

Эпидемиология
   Заболеваемость пневмонией составляет 2–15 случаев на 1000 населения в год, при этом она возрастает у пожилых (старше 75 лет) пациентов и детей (до 5 лет). В Западной Европе 80% больных пневмонией составляют пациенты, не требующие госпитализации в стационар [41]. На долю требующих госпитализации приходится от 20 до 50% больных (в зависимости от национальной практики оценки тяжести состояния и критериев госпитализации). Например, в США в стационар попадает каждый 5-й больной пневмонией. Наконец, около 2% больных требуют наблюдения в условиях ОИТ [7, 41].
   Смертность от пневмонии в Европе колеблется от 55,4 (Великобритания) до 7,1 (Венгрия) на 100 000 населения, при этом среди пожилых больных показатель смертности в 10–15 раз выше [29]. В целом пневмония занимает 6-е место в общем перечне причин смерти и 1-е место в структуре смертности от внутрибольничных инфекций [16].
   Применение антибиотиков привело к значительному снижению смертности; для примера, в Италии в 1900–1936 гг. показатели смертности от пневмонии составляли 200–250 на 100 000, а с началом широкого применения антибактериальных средств к 1951–1961 гг. этот показатель уменьшился до 40–70 на 100 000 [29].
   От 0,5 до 1,0% больных, поступающих в стационары, заболевают госпитальными (нозокомиальными) пневмониями [31]. В России заболеваемость нозокомиальными пневмониями составляет 1,1% от общего числа госпитализированных пациентов [7]. Примерно 2/3 случаев госпитальных пневмоний приходятся на долю пациентов ОИТ, а смертность среди этой категории больных колеблется от 50 до 70% [7]. Таким образом, пациенты с нозокомиальными пневмониями гибнут в среднем в 2–3 раза чаще, чем больные с острым инфарктом миокарда. Заболеваемость нозокомиальными пневмониями возрастает в 6–20 раз среди пациентов, находившхся на ИВЛ [32]. Однако только в 1/3 случаев смертность при госпитальной пневмонии целиком объясняется инфекционным процессом, обычно у пациентов с этой формой пневмонии отмечаются другие потенциально летальные состояния [41].
   Сезонные колебания заболеваемости. Для некоторых возбудителей пневмонии выявлены сезонные колебания заболеваемости: большинство случаев пневмонии, вызванной легионеллой, приходится на летние и осенние месяцы, а инфекция, вызываемая M. pneumoniae, подвержена цикличности с периодом от 3 до 5 лет [16].
   Существуют примеры взаимосвязи между этиологией и эпидемиологией пневмонии [16]. Так, у пациентов, контактирующих с домашней птицей, пневмония может быть обусловлена Chlamydia psittaci, а C. burnetti может передаваться от домашних животных. У больных, получавших внутривенные инъекции, и наркоманов пневмонии обычно обусловлены S. aureus или S. pneumoniae. Наконец, некоторые хронические заболевания дыхательных путей создают условия для длительного персистирования респираторных возбудителей в видоизмененных структурах легких (бронхоэктазы, кисты) и, при определенных условиях, для развития пневмонии. Таким образом, у больных с хронической обструктивной болезнью легких наиболее частыми возбудителями являются S. pneumoniae или H. influenzae, а при бронхоэктатической болезни или у лиц с муковисцидозом развиваются пневмонии, обусловленные P. aeruginosa или S. aureus (табл. 5).   

Патогенез
   Наиболее часто возбудители пневмонии (пневмококки, H. influenzae, Legionella spp., вирус гриппа А и даже Г--микрофлора) обнаруживаются на поверхности дыхательных путей здоровых субъектов и, таким образом, выступают в качестве возбудителя заболевания лишь в определенных благоприятных для этого случаях, например при снижении напряженности иммунитета, в том числе местного (снижение концентрации секреторного IgA или применение лекарственных средств с иммуносупрессивным действием – ГКС, цитостатики), или при нарушении барьерной функции эпителия (ОРВИ, хронический бронхит, аспирация агрессивных сред, например желудочного сока) [43].
   Таким образом, наиболее распространенным механизмом развития пневмонии является активация собственной микрофлоры нижних дыхательных путей больного, которая может отмечаться у ослабленных больных, на фоне снижения иммунитета или под воздействием факторов, повреждающих эпителий дыхательных путей. Другой причиной активации собственной микрофлоры является дисбактериоз, например, при неоправданном назначении антибактериальных лекарственных средств у больных с ОРВИ происходит массовая гибель естественной микрофлоры, что создает условия для патологического размножения и колонизации вирулентных штаммов [16].
   У ряда пациентов к развитию пневмонии приводит аспирация содержимого рта и ротоглотки (налет, покрывающий зубы, МО на поверхности небных миндалин) и т.п. Микроаспирация содержимого ротоглотки является довольно обычным явлением не только при неврологических нарушениях глотания, но и у 1/3 вполне здоровых людей, главным образом во сне [33].
   Распространение возбудителей по лимфатическим путям приобретает актуальность у ослабленных больных со сниженной кислотностью желудка, которая создает предпосылки к патологической колонизации желудочно-кишечного тракта микроорганизмами [31].
   Частое применение внутривенных инъекций (и длительно находящихся в венах катетеров), в том числе и с немедицинскими целями (наркоманы), создает предпосылки для возникновения пневмоний вследствие гематогенной диссеминации. Многие медицинские манипуляции и пособия также создают предпосылки для развития пневмонии. Например, при эндотрахеальной интубации МО легче проникают в дыхательные пути из-за того, что ротоглотка и гортань не могут выполнять свою барьерную функцию; кроме того, системы увлажнения аппаратов ИВЛ могут являться резервуаром для некоторых микроорганизмов (Legionella spp.) [41].
   Попавшие в легкие МО оседают в бронхиолах, пролиферируют и запускают процесс локального воспаления, арена которого зависит от вида возбудителя. Так, многие МО активно размножаются в жидкости, покрывающей эпителий альвеол (H. influenzae, S. pneumoniae), другие активно размножаются в эпителии, интерстициальной ткани или внутриклеточно [26].
   МО-возбудители пневмонии обладают широким спектром повреждающих факторов. Альтерацию в легочной ткани вызывают как продукты жизнедеятельности МО, так и компоненты разрушенных клеток. Так, к факторам агрессии Г+-бактерий относят пептидогликан и тейхоевую кислоту, т.е компоненты клеточной стенки [16]. Но наряду с этим такие Г+-бактерии, как стафилококки и стрептококки способны выделять эндотоксины.
   У Г--бактерий в качестве таких факторов выступают факторы адгезии, липидные эндотоксины, полисахаридная капсула, включающая К-антиген (фактор вирулентности, препятствующий фагоцитозу), гемолизины, энтеротоксины. Кроме того, каждый вид МО обладает своими механизмами антибиотикорезистентности.
   В течении пневмонии выделяют экссудативную фазу, соответствующую быстрому размножению МО и появлению воспалительного экссудата. В последующем происходит миграция нейтрофилов и иммунокомпетентных клеток в очаг воспаления, что сопровождается сосудистым стазом и формированием микротромбов (стадия красного опеченения при пневмококковой пневмонии). В дальнейшем экссудат полностью заполняет альвеолярные пространства, в легочной ткани отмечаются скопления фибрина и клеток воспаления (стадия серого опеченения при пневмококковой пневмонии). Процесс может быть ограничен только тканью легкого или, напротив, распространяясь, принять системный характер, при котором имеются признаки системного воспалительного ответа, появление в крови воспалительных цитокинов, поражение эндотелия, приводящее к повышению его проницаемости, образованию микротромбов и множественным нарушениям микроциркуляции (ДВС-синдром, гипотония, шок и полиорганная недостаточность). Если же организму удается ограничить воспаление, то активизация противовоспалительных механизмов приводит к запуску механизмов репарации и завершению заболевания.
   Объем поражения ткани легкого обычно (но не всегда) определяет тяжесть заболевания. По объему поражения различают:

• долевую пневмонию (занимающую целую долю);

• сегментарную (занимающую отдельный сегмент);

• бронхопневмонию (ограниченную альвеолами, прилежащими к бронхам);

• интерстициальную пневмонию (с преимущественным поражением интерстициальной ткани).

   На практике не всегда точно удается различить отдельные из вышепредставленных типов пневмонии, поэтому данная классификация служит в основном целям патологоанатомического исследования и, кроме того, применяется в рентгенологии.

Факторы риска развития пневмонии
   Существует несколько категорий больных с более высоким риском развития внебольничной пневмонии, чем в среднем по популяции (уровень доказательности I) [17]. К важным факторам риска следует относить курение, нарушения иммунитета (например, терапия ГКС), наличие пневмонии в анамнезе и некоторых профессиональных факторов. Пациенты, получающие внутривенные инъекции, инъекционные наркоманы особенно подвержены риску развития пневмонии. Каждому фактору риска соответствуют определенные потенциально значимые возбудители (табл. 6).
   Риск возникновения пневмоний при иммунодефицитных состояниях особенно высок, при этом нередко происходит развитие пневмонии, вызванной специфическим возбудителем (пневмоцисты, грибы). Пневмония может стать первым симптомом, позволяющим заподозрить иммунодефицитное состояние. Те или иные изменения иммунного статуса имеются у многих больных пневмонией (пожилых, алкоголиков, больных сахарным диабетом, ХОЗЛ, недостаточностью кровообращения), поэтому на практике понятие иммунодефицитного состояния вызывает определенные разночтения. Однако при вышеназванных состояниях у больных выявляются те же возбудители, что и у больных с тяжелым течением внебольничной пневмонии, в то время как пневмонии на фоне иммунодефицита отличает определенный состав МО (уровень доказательности I). Поэтому авторы считают необходимым оговорить факторы риска и состояния, типичные для категории иммунодефицитных пневмоний.
   Иммунодефицитные состояния, часто приводящие к развитию пневмонии (уровень доказательности I) [41]:

• нейтропения (<500 нейтрофилов в мм3);

• агаммаглобулинемия;

• предшествующая химиотерапия;

• апластические анемии;

• лейкозы;

• состояние после трансплантации органов и связанная с этим иммуносупрессивная терапия;

• ВИЧ-инфекция;

• длительно проводимая иммуносупрессивная терапия, включая ГКС, по каким-либо другим показаниям (системные заболевания соединительной ткани и т.д.).

   Факторы риска нозокомиальной пневмонии
   Пребывание больного в стационаре, использование ИВЛ, а также проведение многих инвазивных медицинских процедур (катетеризация вен, установка желудочного зонда, трахеостомия) часто сопровождаются бактериемией, аспирацией содержимого ротоглотки, появлением дополнительных путей инфицирования нижних дыхательных путей (уровень доказательности I) [41]. Таким образом, создаются самые разнообразные условия для возникновения нозокомиальной пневмонии.
   Факторы риска нозокомиальной пневмонии (уровень доказательности I) [41]:

• возраст старше 60 лет;

• тяжесть состояния при оценке по шкале APACHE II>16;

• черепно-мозговая травма;

• кома (происходящая во сне микроаспирация содержимого ротоглотки в норме наблюдалась у 45% здоровых добровольцев [25], коматозное состояние значительно облегчает этот процесс);

• бронхоскопия;

• назогастральный зонд;

• эндотрахеальная интубация (такие МО, как Legionella spp., Mycobacterium tuberculosis и грибы, способны проникать в организм при применении аэрозолей, а также через зараженные емкости увлажнителей при ИВЛ);

• хирургическая операция на органах верхнего этажа брюшной полости или на грудной клетке;

• гипоальбуминемия;

• нервно-мышечные расстройства;

• наличие ХОЗЛ и дыхательной недостаточности;

• назначение препаратов внутривенно;

• наличие у больного монитора внутричерепного давления;

• полиорганная недостаточность;

• аспирация содержимого желудка в больших объемах;

• предшествующий прием антибактериальных ЛС;

• назначение Н2-гистаминоблокаторов (снижение кислотности приводит к патологической колонизации желудка МО, а в случае если больной получает питание через назогастральный зонд, создаются условия для лучшего размножения бактерий, увеличения объема желудка и рефлюксу [28]);

• pH желудка более 4,0;

• развитие заболевания в осенне-зимний период.

   Для больных на ИВЛ дополнительными факторами риска являются:

• проведение реинтубации;

• ИВЛ продолжительностью более 2 сут;

• трахеостомия;

• низкое давление в манжете интубационной трубки;

• пассивное положение головы;

• неудачи при аспирации из подсвязочного пространства.

Клиническая картина
   Не существует патогномоничных клинических признаков или их комбинации, опираясь на которые можно сделать вывод о наличии у больного пневмонии. Так, в исследовании более чем 1800 пациентов с внебольничной пневмонией [38] симптомы варьировали от типичных респираторных жалоб (продуктивный кашель, одышка, плевральные боли) до преимущественно неспецифических жалоб на слабость, потерю аппетита и миалгии. В другом исследовании [13] было показано, что лишь у 29% больных пневмония сопровождается аускультативными феноменами, в 8% случаев – болями в грудной клетке и в 5% – цианозом, одышкой и лихорадкой. Вследствие этого авторы хотят лишний раз подчеркнуть ведущее значение рентгенографии как эталонного исследования в диагностике пневмонии, хотя отдельные исследования показали, что отсутствие патологических изменений при объективном исследовании (перкуссии, аускультации) грудной клетки существенно снижает вероятность пневмонии до степени, когда врач может принять решение о том, что в дальнейшем обследовании нет необходимости. Иными словами у пациента в отсутствие патологической симптоматики при физикальном обследовании легких вероятность наличия пневмонии крайне мала (уровень доказательности II). Поэтому выявление затемнения при рентгенографии легких в тех случаях, когда отсутствует типичная клиника и физикально выявляемые симптомы воспалительного поражения легочной ткани, является поводом к проведению дифференциально-диагностического поиска (пневмосклероз, туберкулез, рак легкого и т.д.).
   По распространенности патологического процесса в большинстве случаев наблюдается сегментарная пневмония (40%), долевые пневмонии встречаются в 30% случаев. Тотальное поражение одного легкого имеет место в 15% всех случаев [6]. Сравнительно редки (10%) двусторонние пневмонии, поэтому при симметричном распространении изменений в обоих легких требуется тщательное проведение дифференциальный диагностики с заболеваниями, протекающими с диссеминированным поражением легочной ткани (альвеолит, туберкулез, опухоли) и интерстициальными болезнями легких.
   Имеются существенные различия в симптоматике различных форм пневмонии. Так, для бактериальной пневмонии свойственно острое начало заболевания с продуктивным кашлем и большим количеством гнойной мокроты. Атипичная пневмония часто проявляется кашлем с минимальным отделением мокроты (в течение 3 сут и более). Вирусная пневмония протекает с прогрессирующей тяжелой одышкой, продуктивным кашлем, что сопровождается диффузной аускультативной картиной при физикальном обследовании. Больных с аспирационной пневмонией часто отличает психомоторная заторможенность, вызванная метаболической энцефалопатией, травмой, или цереброваскулярные заболевания, возможны также другие объективные причины аспирации содержимого ротоглотки (неврологические заболевания, алкогольная или наркотическая интоксикация) [3]. Тщательный сбор анамнеза может оказать помощь при определении потенциально возможного возбудителя пневмонии (уровень доказательности II) (табл. 7) [41].   

Методы диагностики
   Объем диагностических методов и тестов, которые потенциально могут быть использованы при обследовании больного с пневмонией, достаточно велик. Некоторые из методов являются инвазивными, проведение большинства диагностических процедур требует значительных материальных затрат. Современные руководства по клинической практике стремятся определить достаточный, но в то же время экономически обоснованный минимум необходимых исследований. Например, в рекомендациях Европейского пульмонологического общества [29] определен объем обследования больного (уровень рекомендаций С) в зависимости от клинической ситуации (табл. 8).
   Однако вопрос о том, какие исследования необходимо проводить, остается во многом открытым. Наиболее доказанными представляются следующие положения [18].

• Всем больным, имеющим клинические и физикальные симптомы пневмонии, показано проведение рентгенографии в прямой и латеральной проекциях (уровень рекомендаций А). Рентгенография также должна служить для оценки тяжести пневмонии (объем поражения легочной ткани, наличие осложнений – абсцедирование, плевральный выпот), этиологической диагностики, оценки прогноза, дифференциального диагноза и оценки эффективности лечения (уровень рекомендаций А). Таким образом, рентгенологическое исследование является "золотым стандартом" диагностики пневмонии [16, 29].

• Изредка приходится сталкиваться с проблемой рентгенонегативных пневмоний. Например, в первые 1–2 сут после манифестации пневмококковой пневмонии изменения в легких при рентгенологическом исследовании могут отсутствовать, но эти изменения обязательно появляются позднее. Гораздо более существенной проблемой являются ложноотрицательные результаты рентгенографии при пневмониях, вызванных P. carinii, которые наблюдаются в 30% случаев. В тех случаях, когда инфильтративные изменения на рентгенограмме отсутствуют, но имеется клиническая картина пневмонии, для выявления инфильтрации можно использовать компьютерную томографию (КТ) (уровень рекомендаций В) [44], главным образом это касается пневмоцистной пневмонии. Компьютерная томография по сравнению с рентгенографией обладает в 2 раза более высокой чувствительностью при диагностике пневмоний и может оказаться незаменимой при проведении дифференциальный диагностики с опухолями и рядом других заболеваний [33].

• Для установления этиологического диагноза у пациентов с течением пневмонии, требующим госпитализации, в первую очередь следует применять исследование гемокультуры, но образец должен быть получен до начала антибактериальной терапии (уровень рекомендаций А), и исследование мокроты (окраска по Граму и культуральное исследование) (уровень рекомендаций В) [30]. Культуральное исследование показано лишь при подозрении на наличие у больного антибиотико-резистентного возбудителя и при неэффективности первоначальной терапии (уровень рекомендаций В). У пациентов, не нуждающихся в госпитализации, нет необходимости проводить микробиологические и серологические диагностические тесты (уровень рекомендаций А) [18].

• Серологические тесты не следует использовать при первоначальном исследовании пациентов (уровень рекомендаций D), хотя они могут применяться для ретроспективной диагностики. В частности, выявление антигена Legionella pneumophila в моче больных с подозрением на легионеллезную инфекцию может оказаться полезным, но при этом следует помнить, что положительные результаты этого теста можно получить даже спустя несколько месяцев после острой инфекции [40, 42] (уровень рекомендаций А). Другим тестом, который может применяться (но обязательно наряду с культуральным исследованием мокроты и гемокультуры), является определение антигена S. pneumoniae в моче (уровень рекомендаций С) [29].

• Применение исследования мокроты при ее окраске по Граму может сохранять роль ориентировочного исследования при выборе препарата для первоначального исследования больного (уровень рекомендаций D). Роль этого исследования для этиологической диагностики минимальна, кроме того, не было получено данных в пользу наличия корреляции между результатами окраски мокроты по Граму и данными культурального исследования образцов мокроты из нижних дыхательных путей [18, 30].

• Исследование ГАК и уровня сатурации(SaO2) показано больным с сочетанием пневмонии и ХОЗЛ (уровень рекомендаций В). Эти исследования помогают определить необходимость госпитализации больного и показания к назначению ингаляций кислорода. Исследование сатурации О2 должно проводиться всем госпитализированным пациентам, а при тяжелом течении пневмонии его следует дополнять исследованием ГАК (уровень рекомендаций С) [29].

• Проведение инвазивных процедур для получения диагностического материала (игольная экспирация, бронхоальвеолярный лаваж – БАЛ, биопсия и т.п.) не показано для большинства больных с внебольничной пневмонией (уровень рекомендаций С) [18, 41].

• Рутинные лабораторные тесты (клинический анализ крови, электролиты, печеночные ферменты и креатинин) показаны больным, нуждающимся в госпитализации, имеющим сопутствующие заболевания и пациентам старше 65 лет (уровень рекомендаций В) [29].

   Рекомендации по обследованию больных с пневмонией на фоне иммунодефицитных состояний в целом не отличаются от перечисленных выше, однако при обследовании таких больных обязательно выполнение тестов на цитомегаловирус, Candida spp., Aspergillus, Legionella spp., Pneumocystis carinii и Candida spp.
   Алгоритм обследования больных с нозокомиальной пневмонией [41] представлен на схеме 1. Учитывая тяжелое состояние больного и высокую степень резистентности возбудителей заболевания к антибактериальной терапии, следует приложить все усилия для как можно более ранней верификации возбудителя. Выявление возбудителя при нозокомиальной пневмонии следует проводить при помощи методов, исключающих попадание в исследуемый материал микрофлоры из ротоглотки и трахеи. Наиболее информативным для этой цели является забор материала методом защищенных щеток при проведении бронхоскопии или чрескожная трансторакальная аспирация иглой.
   При обследовании больного с нозокомиальной пневмонией возрастает роль мониторинга ГАК, зачастую первым признаком инфекционного процесса в легких является снижение РаО₂ [41].   

Этиологическая диагностика пневмонии
   Целью проведения микробиологической диагностики является установление этиологического диагноза, что особенно актуально у больных с тяжелыми формами заболевания и при неэффективности эмпирической антибактериальной терапии. Проведение такой диагностики показано при пневмонии тяжелого течения, лицам с нозокомиальной пневмонией и пневмонией на фоне иммунодефицита, а также при неэффективности антибактериальной терапии на любом этапе. Исследование гемокультуры показано всем госпитализированным пациентам с пневмонией, и должно быть взято по крайней мере 2 образца крови из разных вен (уровень рекомендаций А) [41]. Более репрезентативными являются данные микробиологического исследования, полученные до начала антибактериальной терапии (это правило не касается серологических исследований). Повторный анализ следует провести при несоответствии выделенного возбудителя клинической картине заболевания.
   Главной трудностью при оценке результатов микробиологического исследования является различие между инфекцией и колонизацией. В дыхательных путях здорового человека более чем в 50% случаев удается обнаружить зеленящие стрептококки, Moraxella catarrhalis, Corynobacterium spp., Bacteroides spp., фузобактерии, Candida albhicans, H. influenzae. Примерно у 10% здоровых лиц выделяются S. pyogenus, S. pneumoniae, очень редко (менее 1%) – K. pneumoniae, а у недавно подвергавшихся антибактериальной терапии могут быть выявлены P. aeruginosa и E. coli [18].
   В случае колонизации дыхательных путей, как правило, отсутствует типичная клиническая картина инфекционного процесса или наблюдается положительная динамика даже на фоне неадекватной (in vitro) антимикробной терапии. МО, колонизирующие в дыхательных путях, обычно дают скудный рост при посеве на питательную среду [18].   

Этиологический диагноз
   Этиологический диагноз в последние годы принято подразделять на определенный, вероятный и возможный [18, 33] (уровень рекомендаций II). Об определенном диагнозе свидетельствует выделение S. aureus, S. pneumoniae, Н. influenzae, М. catarrhalis, энтеробактерий, Р. aeruginosa из крови или плевральной жидкости, т.е. из тех сред, в которых контаминация МО невозможна. Другими случаями, когда диагноз представляется определенным, являются: четырехкратное нарастание титра антител к L. pneumophila (>1:128), М. pneumoniae (>1:64), С.pneumoniae; выявление значимого титра вируса гриппа (>1:32); выделение Legionella spp. из респираторных секретов и положительные результаты теста на наличие антигена L. pneumophila в моче (иммуноферментный метод).
   О вероятном диагнозе можно говорить при выделении S. aureus, S. pneumoniae, Н. influenzae, M. catarrhalis, энтеробактерий или Р. aeruginosa из гнойной мокроты, содержащей умеренное или значительное количество нейтрофилов при окраске по Граму. При этом бактериоскопически обнаруживаются умеренное или значительное количество возбудителей. Наконец, о возможном диагнозе принято говорить в том случае, когда из гнойной мокроты был выделен потенциальный возбудитель пневмонии (но не Legionella spp.), а при бактериоскопии окрашенного по Граму мазка мокроты обнаружено умеренное количество морфологически сходных МО. Однократное определение высокого титра антител к L. pneumophila (>1:1024), М. pneumoniae (>1:64) и С. pneumoniae (IgG>1:512 или IgM>1:16) также является критерием возможного диагноза.
   Лечение пневмонии обычно начинают с назначения эмпирической терапии, однако в последние годы активно обсуждался вопрос о возможности установления этиологического диагноза уже в первые сутки от начала заболевания. Этим целям могли бы служить серологическая диагностика (экспресс-методы) и в какой-то степени окраска мокроты по Граму. Между тем в крупном клиническом исследовании [37] показано, что на 30-дневную выживаемость больных с тяжелой пневмонией важное влияние оказывает раннее (до 8 часов после поступления больного в стационар) назначение антибиотиков (уровень доказательности I). Таким образом, приходится "жертвовать" ранней этиологической диагностикой ради как можно более раннего начала антибактериальной терапии. Кроме того, многие экспресс-тесты, включая полимеразную цепную реакцию (ПЦР), предложенные для этиологической диагностики, обычно сложно выполнимы и недостаточно достоверны [34].   

Лучевая диагностика
   Рентгенография грудной клетки – эталонный метод диагностики пневмонии, этот метод представляется высоконадежным, общедоступным и относительно недорогим. Рентгенологическое исследование следует назначать только по выявлении локальных изменений при физикальном исследовании легких (бронхиальное дыхание, хрипы, притупление звука при перкуссии) или неэффективности эмпирической антибактериальной терапии в первые дни лечения больного (уровень рекомендаций В) [29]. Исследование может быть также проведено, если у пациента имеются факторы риска развития пневмонии и признаки инфекции нижних дыхательных путей (уровень рекомендаций С) [29].
   Несмотря на то что рентгенологическая картина не позволяет выставить точный этиологический диагноз, в ряде случаев данные рентгенографии позволяют заподозрить наиболее вероятных возбудителей пневмонии (табл. 9).
   Контрольная рентгенография спустя 7–12 нед после лечения рекомендуется курильщикам и лицам старше 40 лет для исключения бронхогенной карциномы [33].
   В последние годы для диагностики пневмонии и связанных с этим заболеванием осложнений широко используются УЗИ и КТ [6]. УЗИ не позволяет визуализировать паренхиму легкого и используется в основном для выявления плеврального выпота (в этом случае чувствительность УЗИ во много раз превосходит чувствительность рентгенографических методик). Проведение плевральной пункции под УЗИ-контролем позволяет удалить небольшие количества осумкованной или пристеночно расположенной жидкости, избегая нежелательных осложнений. КТ широко используется для проведения дифференциальный диагностики пневмонии и опухолей легких, позволяет выявить лимфоаденопатию или абсцедирование.   

Исследование газов артериальной крови
   Существуют два способа оценки изменений параметров газообмена и показателей кислотно-щелочного равновесия. Во-первых, неинвазивная приблизительная оценка может проводиться при помощи пульсоксиметрии, при этом оценивается величина сатурации (SaO₂), которая зависит в основном от степени насыщения гемоглобина кислородом. Ценность этой методики заключается в возможности непрерывного мониторинга SaO₂ на протяжении любого промежутка времени. Более точные результаты предоставляет измерение газового состава крови и показателей кислотно-щелочного состояния в образцах артериальной и (или) смешанной (капиллярной) крови. Результаты оценки ГАК позволяют диагностировать форму нарушения кислотно-щелочного состояния, показатели ГАК являются основными критериями при выборе метода респираторной поддержки или решении вопроса о переводе больного на ИВЛ. Разумеется, между взятием образца крови на анализ и получением результата обычно проходит 10–15 мин, а количество измерений на практике ограничено. Поэтому следует дополнять эти два метода (исследование ГАК для выявления формы и величины нарушений кислотно-щелочного состояния – мониторинг SaO₂ – повторное исследование ГАК для уточнения эффективности проводимой терапии или решения вопроса о переводе больного на ИВЛ).
   ГАК проводится всем больным с тяжелым течением пневмонии и при наличии клинических проявлений дыхательной недостаточности (уровень рекомендаций А) [29].

 

Диагностика и лечение пневмоний с позиций медицины доказательств III ЧастьА.Г.Чучалин – академик РАМН, проф., А.Н.Цой – проф., В.В.Архипов – к.м.н., Москва
 

Исследование плеврального выпота
   Торакоцентез проводится с диагностической и лечебной целями. Следует стремиться получить образцы экссудата для клинического и микробиологического исследования у каждого больного с плевральным выпотом (уровень рекомендаций А) [18]. Лечебная пункция показана при массивном выпоте, вызывающем дыхательную недостаточность и (или) смещение средостения, причем при первой пункции удаление более 750 мл плевральной жидкости опасно из-за возможного смещения средостения и активации вагусных рефлексов (уровень рекомендаций С). При повторных пункциях и хорошей переносимости больным этой процедуры объем жидкости можно увеличить.
   Противопоказаниями к проведению торакоцентеза являются наличие нестабильной центральной гемодинамики, нарушения гемостаза; относительным противопоказанием является буллезная эмфизема легких, с осторожностью следует проводить торакоцентез больным, находящимся на ИВЛ (уровень рекомендаций С) [16].
   Для неосложненного плеврита характерны рН>7,3, глюкоза более 40 мг/дл и уровень ЛДГ менее 1000 МЕ. При парапневмонических плевритах с подобными характеристиками можно ограничиться проведением антибактериальной терапии. При осложненных плевритах (рН 7,1–7,29, глюкоза менее 40 мг/дл и уровень ЛДГ более 1000 МЕ) рекомендуется дополнить антибактериальную терапию введением в плевральную полость фибринолитических препаратов. Хирургическое лечение показано в случае эмпиемы плевры (рН<7,1) [21].
   Экссудативный плеврит также может наблюдаться при таких заболеваниях и состояниях, как тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), злокачественные новообразования, системная патология соединительной ткани, а также при панкреатите или уремии, что требует проведения дифференциальный диагностики в каждом конкретном случае ( табл. 10).

Фибробронхоскопия
   Больным с пневмонией фибробронхоскопия показана как с диагностической, так и с лечебной целями. Диагностическую фибробронхоскопию следует рекомендовать при следующих клинических ситуациях:

• Сохранение инфильтрации в течение более чем 3 нед (уровень рекомендаций С) [41].

• Невозможность другими способами получить материал для бактериологического исследования в тех случаях, когда это имеет решающее значение для лечения больного, например при нозокомиальной пневмонии (уровень рекомендаций В) [41].

• Пневмонии на фоне термических и химических ожогов дыхательных путей.

• Ателектаз.

• Подозрение на наличие инородных тел в бронхах.

• Подозрение на наличие рака легкого.

С лечебной целью фибробронхоскопию проводят:

• при бронхоэктатической болезни;

• при выраженных нарушениях дренажной функции бронхов.

   От проведения бронхоскопии следует воздержаться у больных с острыми формами ИБС, психическими нарушениями, тяжелыми нарушениями гемостаза.
   При пневмонии, осложненной абсцедированием, предложены следующие критерии проведения фибробронхоскопии (уровень рекомендаций В) [16]:

• температура тела выше 37,8°С;

• наличие интоксикации (тахикардия, тахипноэ, миалгии);

• наличие в анамнезе аспирации или факторов, предрасполагающих к аспирации;

• лейкоцитоз >11 000 в мм3;

• клинические подозрения на наличие опухоли;

• атипичная клиническая картина (быстрое образование абсцессов);

• атипичная локализация абсцессов (передние отделы легких);

• неэффективность антибактериальной терапии;

• абсцессы при наличии увеличенных лумфатических узлов средостения.

Диагноз и классификация
   Критерии диагноза. Диагностические критерии пневмонии были впервые сформулированы в 1972 г. в работах Johanson и в последующем подвергались пересмотру. В настоящее время к диагностически значимым критериям пневмонии принято относить следующие клинические симптомы и признаки заболевания [3, 41] (уровень доказательности А):
   Появление на рентгенограммах больного новой инфильтрации (или прогрессирование уже имевшейся) в первые двое суток от начала появления клинических симптомов.

• Наличие клинических симптомов (всех или нескольких):

– лихорадка;

– лейкоцитоз;

– отделение гнойной мокроты;

– наличие в мокроте, окрашенной по Граму, более 25 полиморфно-ядерных лейкоцитов в поле зрения и менее 10 эпителиоцитов в поле зрения (при микроскопии с малым увеличением).

• Выявление этиологически значимого возбудителя при культуральном исследовании.

Для больных, находящихся на ИВЛ, рекомендуется также учитывать два дополнительных критерия [41] (уровень доказательности II):

• лихорадка с повышением температуры тела более 38,3°С;

• ухудшение показателей газообмена.

Критерии диагноза нозокомиальной пневмонии
   Развитие нозокомиальной пневмонии протекает на фоне уже имеющихся заболеваний, из них некоторые способны существенно затруднять диагностику. В табл. 11 приведены критерии для установления и исключения диагноза нозокомиальной пневмонии (уровень доказательности А) [41].   

Классификация
   По существующей Международной классификации болезней и причин смерти (МКБ-10) с учетом инфекционного генеза заболевания пневмонии распределяют по видам возбудителей. Эти же принципы лежат в основе применявшейся ранее в нашей стране (и используемой в ряде лечебных учреждений до сих пор) классификации Н.С.Молчанова, дополненной в 1983 г. О.В.Коровиной и Е.В.Гембицким. Обе эти классификации имеют ряд существенных недостатков. В частности, для их полноценного применения требуется знание этиологического диагноза, диагноз можно сформулировать только после завершения обследования больного, из дефиниций диагноза не вытекает алгоритм обследования и лечения. В последние годы было предложено несколько клинико-эпидемиологических классификаций [45], цель которых – предоставление врачу возможности сформулировать диагноз уже при первичном обращении больного за медицинской помощью. Такой подход составляет основу национальных консенсусов по пневмониям в США, Канаде, Западной Европе и обеспечивает возможность выбора более адекватной эмпирической терапии. Отечественный Консенсус по пневмонии 1995 г. и Стандарты диагностики и лечения больных с неспецифическими заболеваниями легких [10] также придерживаются принципов построения классификации по клинико-эпидемиологическому принципу, выделяя при этом (см. также раздел определений):
   – внебольничные пневмонии;
   – госпитальные пневмонии;
   – пневмонии на фоне иммунодефицита.
   Результатом дальнейшего усовершенствования классификационных критериев явились схемы стратификации пациентов, служащие целям эмпирической терапии. Например, Европейское пульмонологическое общество [29] предложило стратифицировать больных на две главные группы, каждая из которых включает несколько подразделов.
   1. Пациенты с амбулаторным течением пневмонии:
   a) общий случай;
   b) заболевание, возникшее в регионе с высокой распространенностью резистентных микроорганизмов;
   c) нетяжелая пневмония у молодых людей в период эпидемии M. pneumoniae;
   d) пневмония у лиц с ХОЗЛ, у лиц недавно получавших аминопенициллины, и в районах с высокой распространенностью H. influenzae, продуцирующего b-лактамазы.
   2. Пациенты, нуждающиеся в госпитализации:
   a) общий случай;
   b) пневмонии в регионах с низкой распространенностью H. influenzae, продуцирующего b-лактамазы;
   c) аспирационная пневмония, абсцессы;
   d) тяжелое течение пневмонии (наблюдение в условиях ОИТ).
   Американское торакальное общество (2001 г. [30]) использует для стратификации больных в основном демографические и эпидемиологические критерии, что делает эту классификацию более четкой (табл. 12). Одновременно авторы вводят понятие факторов риска инфекции, вызванной специфическими МО, которые приведены в табл. 13.
   Для стратификации нозокомиальных пневмоний предлагалось использовать те же принципы, что и при разделении внебольничных пневмоний (возраст, тяжесть состояния, наличие тяжелых сопутствующих заболеваний). Однако проведенные исследования показали, что основное влияние на характер потенциальных возбудителей заболевания оказывает время возникновения пневмонии. Например, было показано, что после 4 сут, прошедших с момента госпитализации (или ИВЛ) больных с респираторной патологией, Г--энтеробактерии колонизируют дыхательные пути у 50% пациентов (у здоровых лиц контаминация ротоглотки Г--кишечными бактериями наблюдалась не более чем в 10% случаев, при развитии тяжелых (не респираторных) заболеваний частота колонизации увеличивается до 35%, а в критических состояниях может достигать 75% случаев) [31]. Поэтому Langer в 1987 г. [41] предложил разделить нозокомиальные пневмонии на:

• Раннеприобретенные, возникшие в первые 4 сут госпитализации или после интубации. Наиболее частой причиной развития этой формы пневмонии являются МО, изначально имевшиеся у пациента, еще до поступления в стационар. Эти МО, как правило, отличаются незначительной степенью резистентности к антибактериальным лекарственным средствам.

• Позднеприобретенные, возникающие позже 4 сут со времени госпитализации или проведения интубации, при этом возбудитель заболевания чаще всего относится к собственно госпитальной микрофлоре, которую отличают высокие вирулентность и резистентность к антибиотикам.
     С различными небольшими изменениями эта стратификация используется до сих пор. Например, в 1991 г. была предложена классификация A.Murrey [33], которая включает следующие подразделения:

• Экзогенная пневмония, возникающая вследствие колонизации нозокомиальными МО нижних дыхательных путей при проведении респираторной терапии. Эту форму часто обозначают терминами пневмония на фоне ИВЛ или аспиратор-ассоциированная пневмония.

• Первично-эндогенная пневмония. Возбудителями заболевания в этом случае являются МО, исходно колонизирующие дыхательные пути здоровых лиц: S. pneumoniae, H. influenzae. Эта форма соответствует раннеприобретенной нозокомиальной пневмонии.

• Вторично-эндогенные пневмонии бывают обусловлены МО, которые отсутствуют у здоровых людей (P. aeruginosa, Enterobacter), что соответствует позднеприобретенной нозокомиальной пневмонии.

Оценка тяжести и прогноз
   Большинство руководств по клинической практике, опирающихся на методы доказательной медицины, выделяют степени тяжести пневмонии в зависимости от необходимости госпитализации больного [41, 45]:
   1) госпитализации не требуется (легкое течение);
   2) необходима госпитализация в стационар (тяжелое течение);
   3) необходимо лечение в условиях ОИТ (очень тяжелое течение).
   Использование широко известных в реаниматологии систем объективизации степени тяжести состояния больного, таких как TISS (Therapeutic Intervention Scoring System) и APACHE (Acute Physiology Age Chronic Health Evaluation), применительно к больным с пневмонией часто оказывается неинформативным и сопряжено с рядом технических сложностей [21]. На схеме 2 представлен алгоритм объективизации степени тяжести состояния больного пневмонией, разработанной в 1997 г. M.Fine и соавт. [27], по которому тяжесть состояния больных подразделяется на 5 классов. Эта шкала оценки рекомендуется для оценки тяжести состояния больных рядом руководств по клинической практике [18, 29]. Исследование с использованием шкалы M.Fine показало, что смертность больных, отнесенных к I–II классам риска, составляет 0,1–0,6%, а среди пациентов с IV классом риска – 8,2%. Максимальный показатель смертности (29,2%) отмечен при V классе риска (табл. 14) [27].
   Прогноз следует считать серьезным при пневмонии, оцененной до начала лечения, как тяжелая. Наибольшая часть смертности (66%) приходится на пневмококковую пневмонию [17], что объясняется высокой распространенностью данного возбудителя. Однако по данным метанализа характера возбудителей в структуре смертности от пневмонии, максимальная доля умерших приходится на пневмонии, вызываемые P. aeruginosa, S. aureus и Г--МО (табл. 15), что следует учитывать при оценке прогноза (уровень доказательности I).
   Критерии тяжелого течения нозокомиальной пневмонии отличаются от аналогичных критериев для внебольничной пневмонии.   

Критерии тяжелого течения нозомиальной пневмонии [41]:
   Необходимость проведения интенсивной терапии или сердечно-легочной реанимации.
   Дыхательная недостаточность, требующая коррекции при помощи ИВЛ, или применение смеси, содержащей более 30% кислорода, для поддержания SaO₂>90%.
   Быстрое рентгенологическое прогрессирование, мультилобарная пневмония, абсцедирование.
   Сепсис, осложненный гипотензией или функциональными нарушениями со стороны внутренних органов. В эту категорию включаются: шок (АД сист. <90 мм рт. ст., АД диаст. <60 мм рт. ст.), потребность в вазопрессорах на протяжении более 4 ч, диурез менее 20 мл/ч,или снижение тотального диуреза за 4 ч <80 мл, а также острая почечная недостаточность, требующая проведения гемодиализа.
   Для отнесения нозокомиальной пневмонии к категории тяжелой требуется наличие 1 или более из перечисленных критериев.   

Критерии госпитализации больных с пневмонией
   Лечение больных с тяжелым течением пневмонии должно проводиться в стационаре. В последнее время предложено несколько способов оценки необходимости госпитализации, наиболее доказательным из которых следует считать шкалу тяжести внебольничной пневмонии, предложенную М.Fine (уровень рекомендаций A) [27]. Подробное описание этой шкалы приводится в разделе, посвященном оценке тяжести состояния больного. Госпитализация показана в том случае, когда сумма баллов по шкале М.Fine превышает 80–90 (III–IV классы). Эта рекомендация основана на значительном увеличении риска смерти у больных с показателями более 90 баллов. Больные с меньшим количеством баллов могут проходить лечение в амбулаторных условиях, однако следует иметь в виду, что критерии M.Fine не учитывают социальных аспектов госпитализации (возможность адекватного ухода в домашних условиях, обеспечение лекарствами и т.п.), так как они были разработаны в первую очередь для оценки тяжести и прогноза заболевания. Кроме того, использование этих критериев предусматривает проведение комплексного обследования больного (газы артериальной крови, биохимический анализ крови), малодоступного в амбулаторных условиях, а подсчет суммы баллов требует много времени. Поэтому ряд экспертов предлагает наряду со шкалой M.Fine использовать некоторые более простые критерии. Например, Европейское респираторное общество предложило ряд клинических критериев [29], делающих госпитализацию необходимой (уровень рекомендаций С).
   Клинические критерии госпитализации больного с пневмонией в стационар (рекомендации Европейского респираторного общества [29]):

• Наличие болей в грудной клетке.

• Число сердечных сокращений і125 уд/мин.

• Температура тела <35°C или і40°С.

• Число дыхательных движений і30 уд/мин.

• Цианоз.

• Артериальное давление <90/60 мм рт. ст.

• Подозрение на наличие плеврального выпота и абсцедирования.

   Кроме того, госпитализация необходима в тех случаях, когда нет возможности провести адекватное лечение в домашних условиях (наличие у больного рвоты, бедность и низкая социальная защищенность, нарушения памяти и интеллекта, при которых невозможно обеспечить выполнение врачебных рекомендаций). Во всех вышеперечисленных случаях больному показана госпитализация в стационар, а при наличии состояний, перечисленных ниже, – госпитализация в ОИТ.

Лабораторные и клинические критерии госпитализации больного в ОИТ (рекомендации Европейского респираторного общества [29])
   Выраженная дыхательная недостаточность:

• число дыхательных движений і30 уд/мин;

• PaO₂/FiO₂<250 мм рт. ст. (или <200 при наличии хронических обструктивных заболеваний легких);

• потребность в искусственной вентиляции легких;

• быстрое распространение пневмонии по рентгенологическим данным (увеличение объема инфильтрации на 50% за 48 ч).

   Нестабильность гемодинамики:

• артериальное давление <90/60 мм рт. ст.;

• потребность в вазопрессорных препаратах на протяжении более 4 ч;

• диурез <20 мл/ч (при отсутствии гиповолемии).

Метаболические и гематологические критерии:

• ацидоз (рН<7,3);

• ДВС-синдром.

Острая почечная недостаточность, необходимость гемодиализа.
   Выраженная недостаточность других органов и систем.
   Одновременно эксперты Европейского респираторного общества выделяют несколько групп больных с относительными показаниями к госпитализации:
   1. Больные, у которых первоначально назначенный антибиотик оказался неэффективным.
   2. Больные с высоким риском инфекции вызванной Г--микроорганизмами или резистентными штаммами пневмококка (возраст старше 65 лет; пациенты из интернатов и домов для престарелых; лица, страдающие алкоголизмом, наличие у больного ХОЗЛ, сердечной недостаточности, неврологических расстройств, сахарного диабета, почечной и печеночной недостаточности; больные недавно перенесшие острые вирусные инфекции дыхательных путей; пациенты с аспирацией содержимого ротоглотки; пациенты, которые недавно госпитализировались или получали антибиотики).
   3. Пациенты с факторами риска развития тяжелой пневмонии.
   Эти группы пациентов должны проходить тщательное клинико-лабораторное обследование. При выявлении в ходе обследования какого-либо из критериев, перечисленных ниже, показана госпитализация в стационар.
   Лабораторные и рентгенологические критерии госпитализации больного с пневмоний в стационар (рекомендации Европейского респираторного общества [29]):

• Лейкопения (<4000 л/мл) или выраженный лейкоцитоз (>20 000 л/мл); анемия (гемоглобин <9 г/100 мл).

• Почечная недостаточность (мочевина сыворотки крови >7 ммоль/100 мл, креатинин >1,2 мг/100 мл).

• Ацидоз (рН<7,3).

• Нарушения коагуляции, указывающие на развитие ДВС-синдрома. Увеличение уровня тромбопластина и протромбинового времени, тромбоцитопения, присутствие продуктов деградации фибрина.

• Наличие на рентгенограмме поражения более чем одной доли легкого, плевральный выпот, абсцедирование.

Дифференциальная диагностика
   Дифференциальный диагноз при пневмонии – особая большая тема, хорошо освещенная в специальных изданиях, поэтому авторы не ставят своей целью подробное освещение этого вопроса. Вместе с тем хотелось бы обратить внимание читателей на дифференциальный диагноз между пневмонией и заболеваниями сердечно-сосудистой системы, протекающими с формированием застойных изменений в малом круге кровообращения и развитием вторичных пневмоний (сердечная недостаточность, ТЭЛА, отек легких). Актуальность правильного диагноза в этих случаях определяется необходимостью быстрого принятия решений для проведения ургентных лечебных мероприятий (табл. 18). Также в таблице упомянуты заболевания, связанные с пневмонией патогенетически или протекающие на фоне пневмонии (бронхоэктатическая болезнь, абсцесс легкого, рак легкого – параканкрозная пневмония). Наконец, в 2–4% случаев при наличии инфильтрации в легком позднее выявляется туберкулез, что объясняет повышенную настороженность в отношении этого заболевания.

Антибактериальная терапия пневмонии.
Основные положения
   Фармакокинетика и фармакодинамика антибактериальных лекарственных средств
   Эффективность антибиотиков во многом определяется фармакокинетическими параметрами этих лекарственных средств, такими как отношение пиковой концентрации препарата к величине минимальной ингибирующей концентрации (ПК/МИК), отношение площади под кривой "время-концентрация" (AUC – area under curve) к величине МИК (AUС/МИК) и время, в течение которого концентрация препарата превышает величину МИК (T>МИК). С другой стороны, эффективность препарата может в большей степени зависеть от дозы (дозозависимый эффект) или от продолжительности действия препарата. Кроме того, ряд антибиотиков имеют пролонгированный эффект – так называемое постантибиотическое действие [19].

По антимикробной активности все антибактериальные средства можно разделить на 3 основные группы:
   Препараты, эффективность которых зависит от концентрации препарата и постантибиотического эффекта. Эффективность этих лекарственных средств в основном зависит от величины соотношений AUC/MИК или ПК/MИК.

• Препараты, эффективность которых зависит от продолжительности действия и имеющие минимальное постантибиотическое действие. В этом случае основным параметром эффективности является отношение T>MИК.

• В третьей группе эффективность определяется как продолжительностью действия, так и концентрацией. Таким образом, основным фармакокинетическим/фармакодинамическим параметром эффективности для этой группы является соотношение AUC/MИК.

   В табл. 17 приведены параметры фармакокинетики/фармакодинамики, определяющие эффективность различных антибиотиков in vivo.
   На фармакокинетику антибактериальных лекарственных средств влияют их физико-химические свойства, пути введения, степень связи с белками, метаболизм и экскреция.
   Физико-химические свойства являются основными факторами, определяющими фармакокинетику препарата и его распределение в организме. Например, для тканевого распределения препарата наибольшее значение имеет его липофильность, вещества с высокой липофильностью легче проникают в ткани [19].
   С другой стороны, высокое сродство к белкам плазмы препятствует образованию высоких концентраций препарата во внесосудистом русле. Распределяясь в организме, большинство антибиотиков связываются с альбуминами (макролиды – с b₁-кислым гликопротеидом), тогда как у фторхинолонов степень связывания с белками плазмы низкая [26]. Связывание с белками не ограничивается сывороткой крови, оно происходит также в интерстициальной жидкости, в воспалительном экссудате и внутриклеточно (связывание с белками субклеточных структур, хроматином лейкоцитов и другими клеточными компонентами).
   Степень ионизации антибиотика также имеет большое значение. Неионизированные соединения (например, макролиды) лучше проникают через липидные мембраны, в то время как для хорошего поступления в ткани легкого и накопления соединений с высокой степенью ионизации (аминогликозиды и b-лактамные антибиотики) требуется кислая среда [19].
   На концентрацию препарата в сыворотке крови влияют состояние функции печени и почек. Универсальным способом контроля за эффективностью и безопасностью терапии является определение концентрации препарата в крови (особенно важен контроль концентрации при использовании таких высокотоксичных средств, как аминогликозиды). На практике определение концентрации препарата в сыворотке выполнить очень трудно. В тех случаях, когда определение концентрации препарата в крови затруднено, при расчете коррекции дозы ориентируются на величину клиренса креатинина.
   Далее будут рассмотрены вопросы клинической фармакологии основных групп антибактериальных ЛС.
  b--Лактамные антибиотики
   У большинства b-лактамных препаратов концентрация в паренхиме легкого меньше, чем в крови. Цефалоспорины при назначении внутривенно и перорально в одних и тех же дозах демонстрировали большую концентрацию в крови при внутривенном введении [19]. Почти все препараты поступают в мокроту в концентрации, намного меньшей, чем в слизистой бронхов. При этом многие возбудители респираторных заболеваний (H. influenzae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus spp.) находятся именно в просвете бронхов или в слизистой оболочке, поэтому для успешного лечения требуются большие дозы препаратов. У b-лактамных препаратов концентрация в жидкости, покрывающей эпителий нижних дыхательных путей, больше, чем в мокроте, бронхиальном секрете. Однако после того как концентрация b-лактамного препарата превысит величину МИК возбудителя, дальнейшее увеличение концентрации теряет смысл, поскольку эффективность этих препаратов зависит в основном от времени, в течение которого концентрация антибиотика превышает МИК (T>МИК). В тех случаях, когда T>МИК превышает 40–50% от интервала между очередными дозами, применение b-лактамов эффективно более чем в 80% случаев. В табл. 18 приводятся значения T>МИК для некоторых пероральных b-лактамов при лечении инфекций, вызванных S. pneumoniae и H. influenzae.
   Практически у всех b-лактамных антибиотиков величина T>МИК90 по отношению к пневмококку составляет более 40% от интервала дозирования. Однако при инфекциях, вызванных устойчивыми штаммами S. pneumoniae, только амоксициллин/клавуланат и цефтриаксон сохраняют эффективную величину T>МИК90 [15]. В отношении H. influenzae эффективные концентрации в крови имеют место при терапии амоксициллином/клавуланатом, цефиксимом и цефтриаксоном (уровень доказательности I) [15].
   b-Лактамные средства в высоких дозах сохраняют свою эффективность в отношении пневмококков с промежуточной чувствительностью в отличие от макролидов и фторхинолонов.

Макролиды
   Макролиды обладают высокой липофильностью, что обеспечивает их высокую концентрацию в тканях и жидкостях респираторного тракта. Благодаря высокой способности к диффузии они лучше накапливаются в ткани легкого, достигая там более высоких концентраций, чем в плазме. Наиболее показательны в этом плане новейшие макролиды: кларитромицин в дозе 500 мг накапливается в легочной паренхиме в большей концентрации, чем при введении аналогичной дозы эритромицина. Азитромицин обладает примерно такими же свойствами, при этом его концентрация в сыворотке обычно определяется с трудом, а в ткани легкого сохраняется на очень высоком уровне в течение 48–96 ч после однократного введения. В общем случае концентрация новых макролидов в слизистой бронха в 5–30 раз превышает сывороточную. Макролиды лучше проникают в клетки эпителия, чем в жидкость на поверхности эпителия. Азитромицин после однократного перорального назначения в дозе 500 мг достигает в выстилающей эпителий жидкости концентрации в 17,5 раз большей, чем МПК90 для S. pneumoniae [14]. Эритромицин при внутривенном введении в дозе 500 мг накапливается в ткани легкого в больших концентрациях, чем при пероральном назначении 1000 мг [19].
   Для борьбы с внутриклеточными возбудителями (Legionella spp., C. pneumoniae) особое значение имеет концентрация, которой антибактериальные средства достигают в альвеолярных макрофагах. В то время как высокоионизированные b-лактамные препараты практически не проникают внутриклеточно, эритромицин способен накапливаться в макрофагах в концентрации, которая в 17 раз превышает его концентрацию во внеклеточном пространстве. Рокситромицин и кларитромицин накапливаются в макрофагах не менее активно, при этом процесс диффузии в клетку занимает всего 15–20 мин. Азитромицин ведет себя несколько иначе – его накопление происходит медленно (до 24 ч), но максимальная концентрация препарата сохраняется в течение примерно 48 ч. Часть поступивших в клетку макролидов необратимо связывается с белками лизосом [25].
   Макролиды обладают высокой активностью в отношении чувствительных штаммов пневмококка in vitro, в то же время концентрация эритромицина и кларитромицина в крови не достигает значений МПК в отношении устойчивых штаммов S. pneumoniae и H. influenzae [15]. Так, для азитромицина показатель AUC/МИК по отношению к чувствительным пневмококкам составляет 50, а клиническая эффективность – 94%, в то же время для резистентных пневмококков эти показатели составляют менее 0,1 и 21% соответственно. У эритромицина и кларитромицина величина T>МИК по отношению к H. influenzae практически равна 0, а клиническая эффективность не превышает 15–20%. Кроме того, снижение активности макролидов по отношению к H. influenzae объясняется низкими величинами рН, которые обычно наблюдаются при гнойно-воспалительных процессах в легких и приводят к дополнительному снижению эффективности макролидов. Несоответствие между концентрацией макролидных антибиотиков и величиной МПК для S. pneumoniae приводит к росту числа эритромицинрезистентных штаммов. Таким образом, макролиды демонстрируют сравнительно низкую эффективность по отношению к основным возбудителям бактериальной пневмонии, в отличие от высокой эффективности при лечении пневмонии, вызванной атипичными микроорганизмами (уровень доказательности I) [15].

Фторхинолоны
   В группе фторхинолонов ципрофлоксацин – гидрофилен, спарфлоксацин обладает максимальной липофильностью, офлоксацин и ломефлоксацин занимают промежуточное положение, однако все эти препараты примерно одинаково хорошо поступают в ткань легкого. Для фторхинолонов, которые имеют лекарственные формы, предназначенные как для внутривенного, так и для перорального введения, доказано, что большая концентрация (для одних и тех же доз) достигается при внутривенном введении. Фторхинолоны накапливаются в слизистой бронхов примерно в той же концентрации, что и в плазме, чего нельзя сказать ни об одном из b-лактамных препаратов (их концентрация в ткани легкого всегда меньше, чем в крови). Концентрация фторхинолонов в эпителиальной жидкости очень высока. Спарфлоксацин достигает в выстилающей эпителий жидкости концентрации, равной МПК90 для S. pneumoniae при неоднократном пероральном приеме в дозе 400 мг [19].
   Фторхинолоны обладают способностью попадать внутрь клеток, но более кислая внутриклеточная среда, приводит к усилению ионизации, поэтому наблюдается обратный поток препарата из клеток – наружу. Однако в целом у препаратов этой группы внутриклеточные концентрации превышают внеклеточные, что объясняет доказанную в клинических исследованиях эффективность перфлоксацина и ципрофлоксацина при пневмонии, вызываемой Legionella pneumоphila.
   Эффективность препаратов этой группы определяется как продолжительностью действия, так и концентрацией. Таким образом, основным фармакокинетическим параметром эффективности для этой группы является соотношение AUC/MИК. Эффективное значение AUC/MИК для S. pneumoniae более 25–30 (табл. 19), для H. influenzae более 25, а для Г--бацилл более 100. В одном из исследований клиническая и микробиологическая эффективность ципрофлоксацина у 64 пациентов с тяжелой респираторной инфекцией наблюдалась в тех случаях, когда соотношение AUC/MИК было выше 125, а у 134 пациентов, получавших лечение левофлоксацином, вероятность клинического и микробиологического выздоровления была значимо выше при отношении AUC/MИК равном 100 (уровень доказательности II) [15, 19]. В отличие от ципрофлоксацина левофлоксацин демонстрирует высокую эффективность при бактериемии (уровень доказательности II) [14].
   Все фторхинолоны достигают эффективного уровня AUC/MИК по отношению к H. influenzae. Эффективное значение AUC/MИК для S. pneumoniae достигается только у новых фторхинолонов с повышенной антипневмококковой активностью (уровень доказательности I) [15] (табл. 19).
   С середины 90-х годов респираторные фторхинолоны (левофлоксацин, спарфлоксацин) заняли прочное место в алгоритмах выбора антибиотика (АБП), построенных на принципах доказательной медицины (рекомендации Общества инфекционных болезней, США, 1998 г.; руководство Американского торакального общества, 2001 г.; рекомендации Британского торакального общества, 2001 г. [6]). В качестве примера можно указать на значительный рост использования фторхинолонов в США. В частности, с конца 90-х годов эти АБП применяются в клинической практике значительно чаще, чем цефалоспорины III поколения и аминогликозиды.
   Широкое использование респираторных фторхинолонов при лечении внебольничной пневмонии (ВП) объясняется несколькими основными причинами:

• Респираторные фторхинолоны – препараты широкого спектра, потенциально активные по отношению ко всем наиболее часто встречающимся возбудителям ВП (см. табл. 2), включая, что имеет кардинальное значение для терапии пневмонии, Г+-МО (пневмококки, стафилококки). Эти ЛС также эффективны по отношению к большинству грамотрицательных и внутриклеточных возбудителей, а также микобактерий туберкулеза и некоторым анаэробам.

• Резистентность S. pneumonia и других частых возбудителей ВП к препаратам этой группы за последнее десятилетие практически не изменилась. В то же время доля пенициллинрезистентных штаммов пневмококка в ряде стран возросла в 5–10 раз. Кроме того, нет оснований прогнозировать быстрое увеличение числа МО, невосприимчивых к действию фторхинолонов, так как возникновение устойчивости определяется мутацией сразу двух различных участков микробной ДНК, а вероятность такого события достаточно низкая.

• Многие респираторные фторхинолоны доступны как в формах для внутривенного (ВВ) введения, так и для приема внутрь, что позволяет проводить так называемую ступенчатую терапию1.

• Большинство респираторных фторхинолонов обладает выгодными фармакокинетическими особенностями, позволяющими применять эти АБП однократно или 2 раза в день.

    Но наряду с этим приходится констатировать, что стоимость респираторных фторхинолонов существенно выше стоимости АБП, применяемых в рутинной практике, кроме того, сохраняется запрет на использование препаратов этой группы для лечения детей и беременных.
   Респираторные хинолоны рассматриваются рядом авторов в качестве препаратов выбора для лечения пневмонии, вызванной пенициллинрезистентными штаммами пневмококка (ПРП). Администрация пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) одобрила левофлоксацин в качестве средства для терапии респираторных инфекций, вызванных ПРП, при этом учитывались суммарные данные 8 рандомизированных клинических исследований, в которых приняли участие более 3900 больных. Из этого большого количества больных ПРП был возбудителем пневмонии в 18 случаях, а эффективность левофлоксацина удалось оценить только у 15 больных. Однако во всех этих случаях левофлоксацин оказался клинически эффективным (уровень доказательности II).

Препараты других групп

Аминогликозиды демонстрируют примерно одинаковую тканевую и плазменную концентрации. При сравнении на биологической модели концентрации гентамицина в бронхиальном секрете при внутримышечном многократном, внутримышечном однократном и внутривенном болюсном введении, концентрация гентамицина в бронхах достигала уровня МПК только при внутривенном болюсном введении. Аминогликозиды медленно накапливаются в макрофагах (в рибосомах), но при этом он теряет свою активность.

При исследовании ванкомицина было показано, что этот антибиотик в жидкости, покрывающей эпителий нижних дыхательных путей, достигает величины МПК90 для большинства Г+-возбудителей респираторных инфекций.

Дозы препаратов и режим дозирования

В приложении к руководству приводятся дозы и режим дозирования антибактериальных средств, рассчитанные по рекомендациям Британского национального формуляра [22]. Вместе с тем, как правило, существуют широкие возможности для изменения дозировки препаратов с учетом тяжести состояния, фармакокинетических особенностей препарата и характеристик возбудителя.

При проведении эмпирической антибактериальной терапии представляется рациональным использовать комбинации ЛС, что обеспечивает усиление антимикробного эффекта и позволяет бороться с более широким спектром потенциальных возбудителей (уровень доказательности I) [41].

Следует отметить, что существующее мнение о недопустимости сочетания препаратов с бактериостатическим и бактерицидным действием пересмотрено в отношении комбинаций макролидов с цефалоспоринами.

Резистентность микроорганизмов к антибактериальным лекарственным средствам
   Резистентность МО к применяемым лекарственным средствам постоянно растет. Даже после определения вида возбудителя обычно неясно, представлен ли возбудитель чувствительным штаммом или речь идет о резистентном МО. Причиной развития антибиотикорезистентности в первую очередь является неадекватное назначение антибиотиков (уровень доказательности I) [1]. Принято считать, что появление и отбор резистентных штаммов происходит в том случае, когда концентрация антибактериального лекарственного средства длительное время ниже величины МИК (дополнительные условия для этого создаются у препаратов с длительным периодом полувыведения). В последнее время активно ведутся исследования величины, получившей название концентрации, предотвращающей мутации (MPC). Под концентрацией, предотвращающей мутации, принято понимать самую низкую концентрацию лекарственного средства, которая предотвращает отбор любых мутирующих МО в очень большом иноклиуме. Проведенные исследования показали, что пиковые концентрации антибиотиков, в 8–10 раз превосходящие МИК, предотвращают появление резистентных штаммов. Значения MPC для фторхинолонов отличаются от МИК в 4–10 раз. В целом величина MPC у различных МО и разных антибиотиков может значительно варьировать [19].   

Ошибки при проведении антимикробной терапии
   Неэффективность антибактериальной терапии может быть результатом использования неэффективного антибиотика, применения недостаточных или избыточных доз препарата, применения антибиотиков при неосложненной вирусной инфекции, выбора неадекватного пути введения препарата, продолжение приема препарата после развития резистентности к нему, продолжение приема препарата после развития аллергических реакций или токсического действия препарата, преждевременного прекращения эффективной антибактериальной терапии, продолжение прежней терапии при суперинфекции, вызванной резистентными штаммами, и использования нерациональных сочетаний препаратов.
   Например, сравнительно частой ошибкой в амбулаторной практике для лечения внебольничной пневмонии является применение гентамицина (уровень рекомендаций D), так как этот препарат (как и все аминогликозиды) неэффективен в отношении наиболее частого возбудителя пневмонии – пневмококка. По этой же причине для эмпирической терапии пневмонии не рекомендуется применять ципрофлоксацин (уровень рекомендаций D). Ампициллин при пероральном назначении обладает низкой биодоступностью. Также нельзя одобрить ставшее шаблонным внутримышечное назначение антибиотиков в условиях стационара (уровень рекомендаций Е), назначение антибиотиков в сочетании с нистатином (уровень рекомендаций D), так как профилактическая ценность такой комбинации не доказана. Также не следует назначать пациентам с лекарственной аллергией антибиотиков в сочетании с антигистаминными средствами (уровень рекомендаций D). Недопустима частая смена антибиотиков при их клинической эффективности из-за опасения развития резистентности или продолжения лечения до исчезновения изменений на рентгенограмме (иногда в течение 3–4 нед) [1, 16]. Не следует ограничивать лечение химиотерапией, когда показано хирургическое лечение (дренирование абсцесса, удаление инородного тела).   

Выбор препаратов
   Первым правилом назначения антибактериальных средств больным с пневмонией является как можно более раннее начало лечения. В проведенных исследованиях [18] показано, что задержка назначения первой дозы антибиотиков более 8 ч обусловливает рост летальности (уровень доказательности I).
   Антибактериальную терапию пневмоний принято подразделять на 2 основных этапа:
   1. Эмпирический – до выявление возбудителя.
   2. После выявления возбудителя – по данным этиологической диагностики и данным исследования чувствительности к антибиотикам.
   Вместе с тем до сих пор лечение пневмонии остается большей частью эмпирическим, так как от начала лечения до получения данных из лаборатории проходит 2–3 сут и, кроме того, примерно в 50% случаев выявить возбудитель не удается [13]. На практике нередко доля выявленных возбудителей не превышает 20–25% [18]. Таким образом, в реальных условиях антибактериальная терапия практически всегда является эмпирической, по крайней мере в первые дни болезни.
   Эмпирическая антибактериальная терапия должна опираться на данные клиники и эпидемиологии (позволяющие заподозрить наличие того или иного возбудителя), представление о наиболее типичных для данной страны возбудителях пневмонии. Немалую роль играет оценка предшествующей антибактериальной терапии. Если ранее проведенное лечение оказалось неэффективным (несмотря на адекватные дозировки и режимы дозирования антибиотиков и уверенность в том, что больной действительно получал предписанный препарат), можно ориентироваться на "пробелы" в антибактериальном спектре ранее применявшихся антибактериальных лекарственных средств. Немаловажное значение имеют данные о клинической фармакологии и микробиологической активности используемых препаратов. В последние годы выбор антибиотика для эмпирической терапии все больше зависит от региональной распространенности антибиотикорезистентных штаммов возбудителей респираторных инфекций, наибольшее значение при этом имеет распространенность пенициллинорезистентных штаммов S. pneumoniae. При выборе препарата приходится иметь в виду, что многие антибиотики (такие как цефалоспорины III поколения) вызывают индукцию b-лактамаз и рост антибиотикорезистентности [1, 8].
   Облегчить задачу выбора эмпирической антимикробной терапии призваны рекомендации по клинической практике, которые основаны на стратификации больных по отдельным группам [23]. Принципы стратификации могут быть различными (тяжесть состояния пациента, наличие интеркуррентных заболеваний и факторов риска), но важно, чтобы каждой из выбранных групп соответствовали свои типичные возбудители. Это и определяет выбор препаратов для эмпирической терапии. Ниже мы приводим 2 варианта подобных рекомендаций: рекомендации Европейского респираторного общества, опубликованные в 1998 г. [29] (табл. 20 и 21), и рекомендации Американского торакального общества 2001 г. [30] (табл. 22). При использовании этих рекомендаций на практике следует помнить, что и американские и европейские эксперты исходят из высокой распространенности Legionella spp. и пенициллиноустойчивых штаммов S. pneumoniae, в то время как в России эти виды возбудителей встречаются несколько реже. С другой стороны, выбор антибиотика для конкретного больного зависит и от фармакоэкономических предпосылок. В частности, для многих больных и лечебных учреждений в нашей стране приобретение некоторых современных препаратов, таких как новые "респираторные" фторхинолоны, пока остается недоступным. В целом рекомендации Европейского респираторного общества представляются более адекватными для применения в нашей стране.
   После уточнения морфологии возбудителя появляется возможность для проведения коррекции антимикробной терапии с учетом полученных данных. Обычно это приходится делать, опираясь на вид возбудителя, так как результаты чувствительности к антибиотикам удается получить несколько позже. В этом случае выбор препарата может быть основан на эпидемиологических данных о чувствительности МО с учетом локального уровня антибиотикорезистентности. Следует также напомнить, что к результатам исследования чувствительности МО in vitro следует подходить критически, особенно если эти данные получены дискодиффузионным методом, а не методикой с применением Е-тестов [43].
   В табл. 23 приведены рекомендации Американского общества инфекционных болезней по антибактериальной терапии при наиболее частых возбудителях внебольничной пневмонии [18]. Отдельную проблему представляет выявление у больного пенициллинустойчивого пневмококка, рекомендации по выбору антибактериальной терапии для этого случая приведены в табл. 24.
   При выборе препаратов для лечения нозокомиальной пневмонии используют те же принципы, что и при лечении внебольничных пневмоний, однако в этом случае приходится ориентироваться на другие типичные возбудители и иметь в виду высокую частоту встречаемости полирезистентных штаммов (табл. 25). Лечение должно в первую очередь опираться на данные о типичных возбудителях пневмонии в конкретном лечебном учреждении. Для эмпирического лечения рекомендуется применение комбинации препаратов с широким спектром действия. С учетом распространенности нозокомиальных штаммов в ОИТ России препаратами выбора для терапии нозокомиальной пневмонии являются цефалоспорины IV и III поколений, амикацин, имипенем и ципрофлоксацин (как правило, в комбинации). Для больных с респиратор-ассоциированной пневмонией эти препараты целесообразно комбинировать с макролидами, а при подозрении на аспирацию – с клиндомицином и рифампицином (уровень рекомендаций С) [41].
   Алгоритм подбора эмпирической антибактериальной терапии при пневмонии на фоне иммунодефицитного состояния [41] представлен на схеме 3. Эмпирическая терапия при этом базируется на дифференциальной диагностике бактериальной пневмонии и пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, цитомегаловирусом или Legionella spp. (уровень рекомендаций С) [41].
   В процессе лечения больного (при клинической эффективности проводимой терапии) возможен перевод пациента с парентерального на пероральный (ступенчатая терапия) прием антибиотиков (уровень доказательности А) [28, 43]. Этот подход экономически эффективен и исключает риск инфицирования систем для внутривенных инфузий. В большинстве случаев данный перевод возможен на 2–4-й день лечения. Если больной получал антибиотик, не имеющий аналога для перорального приема, его можно заменить препаратом сходного спектра действия. Например, больным, получавшим инъекции цефтриаксона, цефтазидима, имипинема или пиперациллина/тазобактама, перорально могут быть назначены цефуроксим или респираторные фторхинолоны.
   До настоящего времени не проведено ни одного контролируемого исследования, которое позволило бы определить продолжительность антибактериальной терапии пневмонии [15]. Все данные в этой области являются мнением экспертов (уровень доказательности С). В большинстве руководств по клинической практике указано, что антибактериальная терапия пневмококковой пневмонии должна продолжаться около 3 сут после нормализации температуры. В отношении возбудителей деструктивной (абсцессы) пневмонии (S. aureus, P. aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, анаэробы) рекомендуется продолжительность лечения более 2 нед. Не менее 2 нед должно продолжаться лечение микоплазменной, хламидийной или легионеллезной пневмонии [33].   

Осложнения пневмонии
   К осложнениям пневмонии относят шок, респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ), плеврит, абсцедирование, затяжное течение пневмонии. Пневмония может также сопровождаться развитием дыхательной недостаточности и синдрома системного воспалительного ответа (ССВО), которые будут рассмотрены в этой главе.   

Шок
   У больных с тяжелым течением пневмонии наблюдаются два вида шока [21]:
   Истинный гиповолемический шок (при недостаточном потреблении жидкости на фоне увеличения ее потери), который характеризуется низким значением ДЗЛА, уменьшением сердечного выброса и компенсаторным увеличением общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС) [4].
   Септический шок (возникающий при дилатации резистивных сосудов под воздействием эндотоксина грамотрицательных микроорганизмов), в этом случае наблюдается снижение ОПСС, компенсаторное увеличение сердечного выброса и низкое (реже нормальное) ДЗЛА. Септический шок нередко диагностируется только при наступлении нарушения сознания, так как даже при низком АД конечности больного остаются парадоксально теплыми, а такие симптомы, как тахикардия и тахипноэ относятся на счет основного заболевания. Поэтому больным с тяжелым течением пневмонии необходимо частое (каждые 1–2 ч) проведение тонометрии, контроль диуреза. Снижение АД (систолического АД<90, а диастолического АД<60 мм рт. ст.) наряду с уменьшением диуреза (<20 мл/ч) свидетельствуют о развитие шока [20, 21].
   Развитие шока нередко сопровождается развитием РДСВ и острой почечной недостаточности.
   Терапия у больных в шоковом состоянии проводится под контролем ЦВД (желательно определение ДЗЛА), должно проводиться почасовое измерения АД и диуреза [4].
   Объем инфузионной терапии определяется в зависимости от тяжести гиповолемического шока. При септическом шоке не приходится ожидать быстрого положительного эффекта инфузионной терапии (как при гиповолемическом) [4]. При низком или даже нормальном ДЗЛА показано проведение инфузионной терапии для поддержания средней величины АД>60 мм рт. ст. При шоке инфузионная терапия (5% раствор альбумина, полиглюкин, физиологический раствор) всегда предпочтительнее сосудосуживающих средств. Применение коллоидных и кристаллоидных растворов для купирования септического шока дает одинаковый результат. Показателем безопасности инфузионной терапии является величина ДЗЛА<15 мм рт. ст., суточный объем инфузии при септическом шоке может достигать 8–12 л [4]. При недостаточной эффективности инфузионной терапии можно рекомендовать назначение дофамина или добутамина. Применение ГКС при септическом шоке в настоящее время не рекомендуется (уровень рекомендаций Е) [20, 21].

Респираторный дистресс-синдром взрослых
   Патофизиологические механизмы этого состояния недостаточно известны. Основной патогенетический механизм заключается в массивном пропотевании плазмы и форменных элементов крови в интерстициальные и альвеолярные пространства, что приводит к гипоксии, не корригируемой ингаляцией кислорода (экссудат занимает практически всю поверхность легких), с последующим развитием воспаления с исходом в тяжелый интерстициальный фиброз с развитием тяжелой рестриктивной дыхательной недостаточности.
   Клинически отмечается резко выраженная одышка, которая развивается в 1–2-е сутки после манифестации исходного заболевания (тяжелая пневмония, аспирация содержимого желудка, при травме грудной клетки, шок, ожоги и т.д.).
   Диагностическими критериями РДСВ являются [20, 21]:

• острое начало одышки;

• РаО2/FiО2<200;

• двусторонние инфильтраты на прямой рентгенограмме легких;

   ДЗЛА<18 мм рт. ст. (при отсутствии недостаточности кровообращения – НК).
   Основным симптомом является выраженная гипоксемия, при оценке ГАК РаО₂ крайне низкое, а Рсо₂ остается нормальным или несколько повышено. Появление рентгенологических изменений – диффузной двусторонней инфильтрации (более демонстративной на периферии) – может на несколько часов отставать от функциональных сдвигов.
   Тяжесть гипоксемии, как правило, такова, что уже в течение первых 48–72 ч возможности респираторной поддержки оказываются исчерпанными, величина РаО₂/FiО₂ (FiO₂ – концентрация кислорода во вдыхаемой смеси) уменьшается до 80 и требуется проведение ИВЛ. На рентгенограмме – феномен "снежной бури" и часто признаки плеврита. Необходимо проводить дифференциальную диагностику с отеком легких, ТЭЛА и пневмоцистной пневмонией. Формирование фиброза происходит в том случае, если повреждение ткани легкого продолжается более 14 сут. Имеются неподтвержденные данные об эффективности в этом случае ГКС (уровень рекомендаций II) [20].
   При лечении этого состояния следует добиваться поддержания SaO₂ на уровне 90% и сердечного выброса (при его снижении), для чего используют добутамин 5–15 мкг/кг/мин. Может потребоваться гемотрансфузия для поддержания гемоглобина на уровне не ниже 100 г/л.
   При необходимости применения токсических (FiO₂ выше 60%) концентраций кислорода применяют ИВЛ в режиме положительного давления конца выхода (ПДКВ, около 5 мм вод. ст.) газовой смесью с высоким (60–80%) содержанием кислорода. В последующем снижение концентрации кислорода во вдыхаемой смеси производят постепенно под контролем ГАК. Часто развитие РДСВ сопровождается развитием гиповолемии, для инвазивного мониторинга ДЗЛА показана катетеризация подключичной вены. При ДЗЛА<15 мм рт. ст. показана инфузия жидкости, а при ДЗЛА>18 мм рт. ст. требуется применение инотропных средств (добутамин 5 мкг/кг/мин, возможно увеличение дозы при сохранении высокого ДЗЛА). Применение диуретиков и ГКС, а также инфузии концентрированных растворов альбумина оказалось клинически неэффективным (уровень рекомендаций D) [4].

Абсцесс легкого
   Наиболее частыми возбудителями, вызывающими деструкцию легочной ткани, являются стафилококки, стрептококки, K. pneumoniae, анаэробная флора. Средний срок образования абсцесса при пневмонии составляет 5–7 сут, а при пневмонии, вызванной K. pneumoniae, – 3–4 сут. Сохранение высокой температуры и массивное отделение мокроты позволяют заподозрить абсцедирование. Прорыв абсцесса в плевральную полость приводит к развитию эмпиемы плевры.
   Постаспирационные абсцессы, как правило, локализуются в верхнем сегменте нижней доли или заднем сегменте верхней доли [16]. Гематогенная диссеминация S. aureus приводит к множественным абсцессам обоих легких. Для абсцессов, вызванных K. pneumoniae, характерна верхнедолевая локализация. При анаэробной пневмонии и при пневмонии, вызванной K. pneumoniae, мокрота имеет специфический запах.
   При абсцедировании необходимо увеличить дозы антибактериальных средств, улучшить дренажную функцию бронхов, посредствам проведения постурального дренажа и бронхоскопического санирования. В тех случаях, когда не удается добиться дренирования абсцесса, показано хирургическое лечение. При каждом случае абсцедирования необходимо проводить серию анализов мокроты на туберкулез.   

Плеврит и эмпиема плевры
   Лечение больных с неинфицированным плевральным выпотом при отсутствии тенденции к увеличению его объема, как правило, консервативное. Обязательным условием является бактериологическое и цитологическое исследование экссудата после проведения диагностической плевральной пункции тонкой иглой.
   Для неосложненного плеврита характерны уровень рН>7,3, глюкозы более 40 мг/дл и ЛДГ меньше 1000 МЕ. При парапневмонических плевритах с подобными характеристиками можно ограничиться проведением антибактериальной терапии. При осложненных плевритах (рН 7,1–7,29, глюкоза менее 40 мг/дл и ЛДГ>1000 МЕ) рекомендуется дополнить антибактериальную терапию введением в плевральную полость фибринолитических препаратов. Хирургическое лечение показано в случае эмпиемы плевры (рН<7,1) [41].   

Дыхательная недостаточность
   Развитие инфильтрата и выключение из нормального газообмена участков легких приводит к гипоксии, которая проявляется диффузным (так называемым теплым) цианозом, тахипноэ, одышкой, а на поздних стадиях – удушьем (как отражение "усталости" перенапряженной дыхательной мускулатуры), изменением ЧСС и АД. Направление этих изменений зависит от степени гипоксии:
• при умеренной гипоксии – тахикардия и повышение АД;
• по мере прогрессирования нарушений дыхания – брадикардия и гипотония.
   При выраженной гипоксии отмечаются нарушения ментального статуса – заторможенность, энцефалопатия, психическая или эмоциональная неадекватность (часто больной некритичен к своему состоянию, реже развиваются гипоксические и/или интоксикационные психозы – оба состояния крайне неблагоприятны в прогностическом отношении), коматозное состояние.
   Назначение кислородной смеси у больных с гипоксией ограничивается токсическим действием кислорода и снижением величины сердечного выброса на фоне назначения оксигенотерапии. Токсичность кислорода увеличивается пропорционально увеличению содержания кислорода во вдыхаемой смеси, поэтому FiO₂ желательно поддерживать на уровне не более 60%. Кроме того, способность ингаляций кислорода снижать сердечный выброс может приводить к ситуации, при которой с увеличением содержания кислорода в артериальной крови не происходит улучшение тканевой оксигенации [5].
   Ужесточенные (с учетом токсического действия кислорода) рекомендации Института сердца, легких и крови (США) предусматривают проведение кислородотерапии при острых состояниях с РаО₂<60 мм рт. ст. либо снижением насыщения гемоглобина артериальной крови кислородом SaО₂<90% (уровень рекомендаций С) [4, 2].
   При величине SaО₂, близкой 90%, дальнейшее увеличение насыщения гемоглобина кислородом возможно лишь при значительном (и опасном вследствие токсического эффекта) увеличении объема вдыхаемого кислорода, так как кривая диссоциации оксигемоглобина в области, соответствующей насыщению кислородом 90–100%, располагается практически горизонтально. Таким образом, значительное увеличение концентрации вдыхаемого кислорода обеспечивает лишь незначительное увеличение SaO₂, поэтому не следует добиваться ее увеличения более 90% [4, 36].
   Оптимальной является прерывистая схема ингаляции под контролем ГАК. При любом методе ингаляции (носовые катетеры, маски, маски с расходным мешком или ИВЛ) обязательно увлажнение (при возможности и согревание) газовой смеси.
   При снижении РаО₂<60 мм рт. ст. либо при уменьшении насыщения гемоглобина артериальной крови кислородом свыше 90% следует немедленно начать ингаляцию кислорода через носовые катетеры или маску – контроль эффективности оксигенотерапии проводится путем повторных измерений ГАК и SaO₂ пульсоксиметром.
   Характеристики систем для подачи кислорода представлены в табл. 26.
   Если первоначальная оксигенотерапия эффективна и показатели ГАК стабилизировались на приемлемом уровне, следует подобрать минимальную концентрацию кислорода во вдыхаемой смеси, обеспечивающую адекватный газовый состав крови. В любом случае не следует назначать смесь с содержанием кислорода более 60%, а если для поддержания адекватной (более 90%) SaO₂ требуется большая концентрация кислорода, то переходят к использованию кислородных масок или к аппаратной поддержке положительным давлением газовой смеси [36].
   Если, несмотря на описанные выше мероприятия, частота дыхания больного превышает 24–25 в 1 мин, в акте дыхания принимает участие дополнительная мускулатура и(или) не удается поддержать РаО₂ на уровне выше 60 мм рт. ст. и SaО₂ на уровне более 90%, следует проводить самостоятельное дыхание с постоянным положительным давлением в дыхательных путях, а при неэффективности – поддержку давлением через лицевую маску. В последнем случае можно повысить FiО₂ до 0,8–1,0 в продолжении 4–6 ч при давлении смеси 25–30 см вод. ст. [5, 36].
   При неэффективности предыдущих методов или возникновении хотя бы 2 состояний из перечисленных ниже показана интубация трахеи и перевод на ИВЛ.
   При сохранении тяжелой острой дыхательной недостаточности (ОДН), несмотря на проведение ИВЛ, приходится прибегать к экстракорпоральной оксигенации (Extracorporeal membrane oxygenation – ECMO) или ИВЛ в брадипноическом режиме с малым (6–9 мл/кг) дыхательным объемом в сочетании с экстракорпоральной элиминацией углекислоты (Extracorporeal carbon dioxide removal – ECCO2R) [36].
   Показания к ИВЛ при пневмонии (уровень рекомендаций С) [5, 36]
   1. Апноэ.
   2. Острые нарушения ритма дыхания (периодическое дыхание).
   3. ЧД>40 (если это не связано с гипертермией выше 38,5°С или гиповолемией).
   4. Клинические признаки гипоксемии и(или) гиперкапнии, если они не исчезают после консервативных меропрятий – поддержки давлением через лицевую маску.
   5. Снижение ЖЕЛ<12 мл/кг и ОФВ<10 мл/кг.
   6. Прогрессирующее снижение PaO₂<60 мм рт. ст. при FiO₂=1,0.
   7. Присоединение гиперкапнии с PaCO₂>45 мм рт. ст.
   8. Нарушения сознания и психики.
   Примечание. Каждый пункт по отдельности является относительным показанием к ИВЛ. Наличие 2 и более критериев является абсолютным показанием к проведению ИВЛ.   

Синдром системного воспалительного ответа
   Пневмония тяжелого течения может сопровождаться развитием сепсиса, который в этом случае следует рассматривать как ее осложнение. Согласно Консенсусу Американской коллегии врачей и Общества критической медицины США под термином сепсис понимают системный ответ организма на инфекцию [2, 20]. Считается, что помимо бактериемии в основе септических состояний лежит системный воспалительный ответ, при этом присутствию МО в крови уже не отводится первостепенная роль. Многообразные клинические проявления при сепсисе в первую очередь являются результатом ответной реакции организма на инфекцию. Эти реакции могут расцениваться как приспособительные, но вместе с тем их чрезмерная активность носит повреждающий характер. Например, активация нейтрофильных факторов фагоцитоза и лизиса МО (оксидазы, протеазы, свободные радикалы), с одной стороны, способствует уничтожению возбудителя заболевания, но с другой – приводит к повреждению эндотелия сосудов и как следствие – к дисфункции внутренних органов [20, 21].
   Клинические критерии сепсиса (согласно Консенсусу Американской коллегии врачей и Общества критической медицины США) не обязательно включает наличие бактериемии (табл. 27). Кроме того, бактериемия часто имеет непродолжительный характер, что приводит к частым ложноотрицательным результатам при исследованиях гемокультуры.
   Ключевым признаком для диагностики сепсиса является лихорадка, обусловленная присутствием в крови медиаторов воспаления (в первую очередь простагландина Е2). При сепсисе (и реже при ССВО) у пожилых пациентов с нарушениями механизмов терморегуляции может отмечаться гипотермия. Течение сепсиса на ранних этапах обычно сопровождается гипервентиляцией с развитием дыхательного алкалоза и утомления дыхательной мускулатуры. Другим клиническим признаком, отмечающимся уже на ранней стадии сепсиса, является снижение ОПСС на фоне увеличения сердечного выброса с развитием гипотонии. Дальнейшие изменения гемодинамики больного могут проявляться снижением сердечного выброса, падением ОПСС или же, напротив, вазоконстрикцией, в каждом из этих случаев обычно сохраняется артериальная гипотензия [21].
   Прогрессирование гемодинамических нарушений, нарушение системы гемостаза, микротромбозы и повреждение эндотелия сосудов в конечном счете приводят к развитию полиорганной недостаточности, нарастанию лактат-ацидоза и развитию ДВС-синдрома.
   О полиорганной недостаточности свидетельствуют [20]:

• бради- и тахипноэ (более 30 в мин–1);

• шок, брадикардия, желудочковые аритмии, острый инфаркт миокарда;

• олигурия, увеличение креатинина и мочевины сыворотки;

• гипербилирубинемия (>50 ммоль/л), повышение АСТ и АЛТ в 2 раза и больше;

• ДВС;

• стрессовые язвы, кровотечения из ЖКТ, перфорация кишечника;

• нарушение сознания.

   Терапия сепсиса представляет собой сложную задачу и складывается из нескольких направлений (уровень рекомендаций C) [21]:

• Антибактериальная терапия сепсиса. Оптимальным является выбор комбинации нескольких антибактериальных средств, что обеспечивает максимально широкий спектр антибактериальной активности. В ходе исследований было показано, что применение нескольких антибиотиков (благодаря синергическому эффекту) дает лучшие результаты при лечении сепсиса, чем монотерапия. Следует отдавать предпочтение лекарственным средствам с минимальными токсическими эффектами.

• Стабилизация гемодинамики заключается в коррекции гиповолемии, при неэффективности инфузионной терапии – использование вазопрессорных аминов.

• Респираторная поддержка.

• Средства, модулирующие воспалительный ответ при сепсисе – НПВС, пентоксифиллин, антиоксиданты (в настоящее время проводятся исследования эффективности ацетилцистеина), моноклональные антитела к эндотоксину бактерий.

Оценка эффективности и безопасности лечения
   Оценка эффективности антибактериальной терапии проводится на основании клинической, микробиологической эффективности, динамики данных лучевой и лабораторной диагностики. Согласно рекомендациям Европейского руководства по оценке эффективности антибактериальных лекарственных средств, ее следует проводить неоднократно: во время лечения, при отмене препарата, при выписке больного из стационара и через 4 нед после завершения лечения [3].
   Единого критерия эффективности лечения пневмонии не существует [33]. Считается, что в случае бактериальной пневмонии лучшими критериями эффективного лечения являются нормализация температуры и снижение уровня С-реактивного белка плазмы крови (уровень доказательности С) [24]. Наряду с ними можно опираться на динамику симптомов пневмонии (кашель, одышка), показатели газов артериальной крови, количество лейкоцитов в периферической крови, данные рентгенографии. Обычно у больных с неосложненной пневмококковой пневмонией в случае если терапия оказалась эффективной, температура тела нормализуется в среднем через 2, 5 дня после начала лечения, а при наличии вторичной бактериемии – через 6–7 дней. При этом изменения на рентгенограмме могут сохраняться в течение 1 мес и более. Если пневмония вызвана Legionella spp., у половины больных изменения на рентгенограмме сохраняются спустя 12 нед [33].
   В табл. 28 приводятся критерии оценки микробиологической эффективности по результатам микробиологических исследований [3]. На практике проведение микробиологического исследования проводится при поступлении больного и по окончании курса антибактериальной терапии. Дополнительные исследования показаны при клинической неэффективности лечения, в случае развития осложнений пневмонии, при недостоверности микробиологической неэффективности предыдущего исследования.
   При неэффективности проводимой терапии необходимо использовать следующие возможности [43]:

• Идентифицировать возбудитель и провести тест на чувствительность к антибиотикам.

• Проверить соблюдение пациентом врачебных назначений.

• Проверить адекватность дозы, путей и режима дозирования.

• Эмпирически назначить комбинацию 2 препаратов, перекрывающих спектр наиболее вероятных возбудителей, или заменить антибиотик на препарат с более широким антибактериальным спектром.

• Учесть пробелы в спектре действия ранее назначенных препаратов.

• Выявить возможные осложнения пневмонии, развитие которых делает проводимую терапию неэффективной (абсцедирование, плеврит).