ЛИЗ. Лекарственно-индуцированные патологические состояния (заболевания). +

Санкт-Петербург 2008 г
Неблагоприятные побочные реакции лекарственных средств
Пособие для врачей. Под редакцией А.Т.Бурбелло. 
В пособии содержатся основные понятия, классификации, причины возникновения и методы диагностики неблагоприятных побочных реакций лекарственных средств. В пособии использована современная терминология и даются сведения о наиболее часто встречающихся повреждениях органов и тканей.
Пособие предназначено для: клинических фармакологов и врачей других специальностей, а также широкого круга медицинских и фармацевтических работников и студентов медицинских вузов.
Авторы: А.Т.Бурбелло, С.В.Бабак, Б.В.Андреев, А.С.Колбин, К.А.Горячкина.
Рецензенты:
Зав. кафедрой фармакологии ВМА профессор П.Д.Шабанов
Зав. кафедрой клинической фармакологии профессор И.Б.Михайлов
Рекомендовано к изданию
Ученым Советом ГОУВПО СПбГМА им.И.И.Мечникова Росздрава 28.04.2008 г.

Неблагоприятные побочные реакции лекарственных средств

Первую классификацию неблагоприятных побочных реакций (НПР) предложил А.Филомафитский в 1836 году. Он выделил три вида лекарственной непереносимости
1. Антипатия - необычное сильное действие лекарственного препарата
2. Гетеропатия - противоестественное отношение наружных явлений к общему закону возбуждаемости
3. Апатия - необыкновенное явление не приводят в действие возбуждаемость.
Проблема безопасности лекарственной терапии волновала и притягивала внимание многих врачей. В 1937 году развилась лекарственная трагедия, в США погибло 107 человек при использовании жидкого сульфаниламида, содержащего полиэтиленгликоль. В 1954 году во Франции погибло 100 человек в результате использования сталинона, содержащий свинец, при лечении ожогов. В начале 60-х в Европе разыгралась «талидомидовая трагедия», в результате которой пострадало более 10 тысяч человек. 
На долю НПР, в настоящее время, приходится 5% от всех случаев госпитализации. Существенно увеличивается стоимость лечения, снижается степень доверия к врачу и методу лечения, ухудшается качество жизни, смертность составляет 0,1 - 0,01%% 
Определение и классификации
По предложению ВОЗ для описания НПР была предложена унифицированная терминология:
1. Побочные эффекты - любой непреднамеренный эффект фармацевтического продукта, который развивается при использовании в обычных дозах и который обусловлен его фармакологическим действием.
2. Нежелательные лекарственные реакции - вредные и непредвиденные эффекты вследствие применения лекарственного препарата в терапевтических дозах с целью профилактики, лечения, диагностики или изменения физиологической функции человека.
3. Нежелательный случай - любое неблагоприятное событие, которое возникает на фоне лечения лекарственным препаратом и которое не обязательно имеет причинно-следственную связь с его применением.
Диагностировать НПР достаточно трудно из-за многообразия клинической картины, и часто врачи не в состоянии дифференцировать эти реакции от проявлений основного заболевания. НПР клинически проявляются необычно и зачастую сложно предположить связь с приемом лекарственного средства (ЛС).
Либо клиническая картина НПР настолько многообразна и расплывчата, что врач не замечает неблагоприятной реакции. Развившиеся НПР часто маскируют основное заболевание, либо проявляются отсрочено. Зачастую НПР трудно отличить от реакций организма на различные вредные воздействия, так как компенсаторные реакции являются неспецифическими. Необходимо помнить, что и сопутствующая терапия затрудняет диагностику НПР. Наиболее часто НПР развиваются в группах риска - у пациентов, страдающих патологией печени, почек, и пациентов крайних возрастных групп - пожилые больные и дети.
В настоящее время принято несколько классификаций НПР.
Классификация по типу НПР:
Тип А - предсказуемые, частые реакции, связанные с фармакологической активностью ЛС. Токсичность, особенно при использовании высоких доз, вторичные, фармакодинамические НПР, связанные с механизмом действия препарата, и токсичность, связанная с лекарственным взаимодействием. Эти реакции хорошо описаны, возникновение их обусловлено фармакологическим действием ЛС (например - повышенная кровоточивость при приеме антикоагулянтов). Клиническое проявление НПР зависит от основного заболевания. Усиление терапевтического ответа возможно при изменении функции печени и почек, и наличия сопутствующей патологии способной генетически детерминировать особенности лекарственного метаболизма и обменные процессы пациента.
Тип В - непредсказуемые, независимые от дозы, не связанные с фармакологическим действием ЛС. НПР этого типа выявляются уже при массовом, широком клиническом использовании препарата. В основе патогенеза НПР лежит индивидуальная чувствительность человека - лекарственная непереносимость, идиосинкразия, аллергические и псевдоаллергические реакции.
Таблица 1.
Сравнительная характеристика НПР типа А и типа В
(Rawlins, Thompson 1977, Rawlins, Thomas 1998)

 Тип АТип ВПредсказуемостьДаНетДозозависимостьДаНетЗаболеваемостьВысокаяНизкаяСмертностьНизкаяВысокаяМеры леченияВозможно снижение дозыОтмена препарата

Тип С - возникают НПР данного типа при длительном приеме ЛС. Возможно развитие толерантности, синдрома отмены, лекарственной зависимости, кумулятивные эффекты, эффекты подавления выработки гормонов.
Тип D - отсроченные эффекты. Канцерогенные, мутагенные, тератогенные реакции, эмбриотоксическое действие. Диагностировать данные НПР очень сложно из-за длительного временного промежутка отделяющего прием ЛС и развитие опухоли или хромосомных и геномных мутаций.
Классификация по тяжести клинического течения
Легкие НПР - отсутствует необходимость в отмене препарата и в специальном лечении, клинические проявления исчезают самостоятельно с течением времени
Умеренные НПР, требующие отмену препарата и проведение специального лечения, увеличение сроков госпитализации
Тяжелые - с угрозой для жизни больного и с высоким риском развития инвалидизации, увеличение сроков госпитализации
Смертельные
По клиническим исходам принято делить НПР на:
Серьезные
Несерьезные
Серьезные НПР влекут за собой: смерть пациента, угрожающее жизни состояния, необходимость экстренной госпитализации или увеличение сроков госпитализации.
Развитие генетических нарушений, дефектов развития, злокачественных и доброкачественных образований, снижение жизненной активности на срок 3 месяца и более, инвалидизация пациента. Все остальные состояния относятся к несерьезным НПР.
Частота развития зависит от индивидуальных особенностей пациента, пола, возраста, тяжести основного и сопутствующего заболевания.
Классификация по этиопатогенетическому принципу (Кукес В.Г., 2004)

1. Токсические реакции

1.1. Абсолютное увеличение концентрации ЛС (передозировка ЛС).
1.2. Относительное увеличение концентрации ЛС обусловленное генетическим изменением либо фармакокинетики, либо фармакодинамики (клеток-мишеней) ЛС.
1.3. Негенетические изменения фармакокинетики, обусловленные сопутствующей патологией органов и систем, взаимодействием нескольких ЛС при одновременном назначении и фармакодинамики, обусловленное нарушением чувствительности молекул-мишеней
1.4. Отдаленные реакции без существенного изменения концентрации ЛС (тератогенные и канцерогенные)

1. Эффекты, обусловленные фармакологическими свойствами ЛС

2.1. Прямые неблагоприятные фармакодинамические эффекты
2.2. Опосредованные неблагоприятные фармакодинамические эффекты - суперинфекция и дисбактериозы; синдром отмены; лекарственная зависимость

1. Истинные аллергические реакции

3.1. медиаторный или реагиновый тип
3.2. цитотоксический тип
3.3. иммунокомплексный тип
3.4. гиперчувствительность замедленного типа

1. Псевдоаллергическая реакция
2. Идиосинкразия - генетически обусловленный извращенный фармакологический ответ на первое введение ЛС
3. Психогенные побочные реакции
4. Ятрогенные побочные эффекты

По частоте возникновения:
Очень частые - возникают более чем у 10% пациентов, принимающих ЛС
Частые - развиваются у 1 - 10% больных
Менее частые - развиваются у 0,1 - 1% пациентов
Редкие - развиваются в 0,01 - 0,1% случаев
Очень редкие - развиваются в менее 0,01% случаев.
По степени достоверности:
Достоверная
Вероятная
Возможная
Сомнительная
Таблица 2
Для оценки степени вероятности возникновение связи прием ЛС - развитие НПР можно использовать шкалу Naranjo

 даНет?Описание НПР в литературе+100Развитие НПР после назначения препарата+2-10После отмены препарата снижение или исчезновение НПР+100Возникновение НПР при повторном назначении+2-10Наличие других причин, объясняющих развитие НПР-1+20Развитие реакции при назначении плацебо-1+10Повышенная концентрация препарата в крови+100Дозозависимый характер НПР+100Ранее перенесенные НПР при назначении ЛС этой группы+100Наличие изменений лабораторных показателей+100

При сумме баллов >9 - достоверная связь развития НПР с приемом препарата
5 - 8 - вероятная связь
1- 4 - возможная связь
<0 - маловероятно развитие НПР
Механизмы развития НПР
В настоящее время принято выделять четыре стандартных механизма развития НПР
- Прямая токсичность с повреждением клеток и тканей организма. НПР с прямой токсичностью как правило, имеют дозозависимый характер и являются предсказуемыми.
- Фармакокинетический механизм
- Фармакодинамический механизм
- Лекарственное взаимодействие, развиваются как по фармакодинамическому, так и по фармакокинетическому механизму.
Для НПР типа А наиболее характерны: фармакокинетический механизм, при котором изменяются абсорбция, распределение, метаболизм и элиминация ЛС. Факторы, влияющие на степень абсорбции - фармацевтические свойства препарата (наполнители, второстепенные вещества и.т.д.), моторика желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), абсорбционная способность слизистой оболочки ЖКТ и метаболизм при первичном прохождении ЛС через печень. Большинство НПР развиваются в результате изменения степени абсорбции. Распределение ЛС в тканях и органах зависит от скорости регионального кровотока, плазменных и тканевых белков, связывающих часть ЛС.
Сокращение связанной части ЛС с белковой связью более 85% может привести к значительному возрастанию концентрации препарата в крови. Связь ЛС с белками может изменяться при хронической почечной недостаточности (ХПН) (конкурирование эндогенных продуктов обмена с ЛС за связь с альбумином), при печеночной недостаточности (конкурирование билирубина за альбуминовую связь), при исходной гипопротеинемии. Так при ХПН резко возрастает несвязанная часть дифенина, тиопентала натрия, триметоприма, дигоксина, при печеночной недостаточности - диазепама, теофиллина.
Замедление метаболизма приводит к кумуляции ЛС, повышению риска развития НПР. Многие ЛС могут привести к развитию токсических эффектов. Токсические эффекты не всегда связаны с использованием высоких доз препаратов и зависят от внутренних факторов - индивидуальной чувствительности, обусловленной метаболизмом (генетически детерминированы), функциональным состоянием печени и почек. Токсические эффекты наиболее характерны для препаратов с узким терапевтическим индексом. Вторичные эффекты ЛС напрямую не связаны со свойствами препарата, а обусловлены последствиями фармакологического действия. Классические примеры вторичного эффекта - развитие дисбактериоза и суперинфекции при проведении антибактериальной терапии; глюкокортикостероиды, угнетая иммунитет, предрасполагают к развитию инфекционных заболеваний.
Для НПР типа В наиболее характерны реакции иммуноаллергического генеза. Они могут возникать при использовании любого пути введения препарата (парентеральный, энтеральный, местный). Считается, что реакции типа В составляют около 25% от числа всех регистрируемых НПР. В основе патогенеза таких реакций лежит сенсибилизация организма после контакта с лекарственным препаратом. Препараты с высокой молекулярной массой (белки, пептидные гормоны) наиболее чаще вызывают НПР данного типа. ЛС с низким молекулярным весом приобретают антигенные свойства только после связывания с белками. Реже причиной развития аллергических реакций могут быть лекарственные метаболиты. Генетически детерминированные реакции типа В обусловлены дефицитом или нарушениями функции ферментативных систем. Механизм таких реакций до конца не изучен.
Для НПР типа С характерна невозможность определения временного интервала между началом лечения и развитием НПР. Реакции, развившиеся в результате отложения ЛС в тканях и прогрессирующие после отмены препарата, также относятся к реакциям типа С, и как правило носят необратимый характер. Например, отложение фенотиазина, хлорохина в сетчатке глаза, вызывает развитие ретинопатии.
Для НПР типа D характерно воздействие тератогенных веществ на всех этапах органогенеза. Применение тератогенных веществ на ранних сроках беременности приводит к выкидышу, а в последующие сроки является причиной врожденных аномалий.
Все ЛС изучаются на тератогенность и канцерогенность в эксперименте на животных, что не всегда позволяет достоверно оценить риск возникновения канцерогенеза и тератогенности у человека.
Факторы риска развития НПР
Факторы, предрасполагающие к развитию НПР, зависят как от фармакологических свойств ЛС, так и от характеристик пациента.
Общие факторы, предрасполагающие к появлению НПР:
- назначение ЛС в высоких дозах
- дозирование препарата без учета индивидуальных особенностей больного
- длительное лечение
- перенесенные ранее НПР
- возрастные группы (детство, и пожилой и старческий возраст)
У больных пожилого и старческого возраста, а также новорожденных, возможно увеличение фармакокинетических параметров ЛС вследствие неполноценности обменных процессов. Следовательно, у пациентов в этих крайних возрастных группах повышается риск развития НПР. Так за счет возрастного снижения печеночного кровотока и массы печени замедляется метаболизм и изменяется биотрансформация ЛС, повышается риск развития НПР типа А. Необходимо более осторожно дозировать препараты, особенно снотворные, диуретики, НПВС, антигипертензивные, психотропные препараты и сердечные гликозиды. Необходимо помнить, что у пожилых пациентов сопутствующая хроническая патология и широкий диапазон жалоб часто затрудняет распознавание развившейся НПР.
-пол
У женщин НПР развиваются гораздо чаще, чем у мужчин. Женщины более подвержены к развитию гистаминных реакций при назначении миорелаксантов, гастропатии и удлинения интервала QT.
-наследственность
Индивидуальные различия в метаболизме ЛС детерминированы генетически. Принято выделять три генетических варианта скорости метаболизма ЛС - медленный, обычный и быстрый. Медленный метаболизм (полиморфизм генов ферментов, участвующих в I и II фазах метаболизма ЛС) может привести к повышению концентрации препарата в плазме и развитию НПР.
-полипрагмазия
Риск развития НПР значительно возрастает при назначении нескольких препаратов. Это обусловлено фармакокинетическим и фармакодинамическим взаимодействием ЛС между собой, а также прямым фармакологическим действием каждого препарата в отдельности. По данным исследований одновременный прием 4 - 5 ЛС приводит к развитию взаимодействия в 4,5% случаев. Количество случаев значительно возрастает при назначении 20 ЛС и достигает значения 40%.
-наличие сопутствующей патологии.
Ряд заболеваний могут изменять тканевую чувствительность. Некоторые примеры приведены в таблице 3.
Таблица 3
Тканевая чувствительность

ЗаболеваниеНПРЛСХСНУсиление задержки жидкостиКортикостероиды, индометацин, фенилбутазон, пропранололДыхательная недостаточностьУгнетение дыхания, комаСнотворные, седативные, наркотические анальгетикиБронхиальная астмаБронхоспазмБета-адреноблокаторы, аспиринИнфекционный мононуклеозВозрастание частоты увеличения сыпиампициллинПростатит и аденома простатыОстрая задержка мочиДиуретики, трициклические антидепресанты
;Заболевания печениУгнетение гемопоэза, геморрагииХлорамфеникол, антикоагулянтыГипотиреозУвеличение чувствительности за счет замедления элиминацииСердечные гликозиды

Необходимо помнить, что использование дешевых дженериков, отличающихся от оригинальных препаратов содержанием вспомогательных веществ, также может повышать риск развития НПР. 
По распространенности НПР подразделяют на органоспецифичные и системные\полиорганные.
- Полиорганные НПР включают анафилактические и анафилактоидные реакции, сывороточноподобные синдромы, лекарственную лихорадку, синдром Стивенсона Джонсона, Лайелла, аллергические реакции, экссудативную эритему.
- Органоспецифичные НПР подразделяются по локализации поврежденных органов:
Желудочно-кишечный тракт
Сердечно-сосудистая система
Печень
Центральная нервная система
Кожа
Костно-мышечная система
Кроветворение
Мочевыделительная система
Органы дыхания
Эндокринная система
Профилактика НПР
Для снижения риска развития НПР необходимо учитывать: групповую принадлежность ЛС по фармакологическому действию, возраст, пол и антропологические характеристики больного. Необходимо оценить функциональное состояние органов и систем пациента, определяющих фармакокинетику и фармакодинамику ЛС, наличие сопутствующей патологии, характер образа жизни пациента (элиминация ЛС повышается при интенсивной физической нагрузке), питание (снижение биотрансформации ЛС у вегетарианцев), вредные привычки.
Диагностика НПР
Методы диагностики:
1. Лекарственный анамнез.
Диагностика НПР включает в себя сбор лекарственного анамнеза с установлением факта приема ЛС и других медикаментозных средств, с включением биологически активных добавок (БАДов) и установлением связи между НПР и фактом приема ЛС.
2. Установление связи между развившимся НПР и фактом приема.
Необходимо установить время приема ЛС и время появления НПР. Определить соответствие вида НПР фармакологическому действию ЛС, а также частота развития предполагаемого НПР в популяции и частоту регистрации НПР подозреваемого препарата. 
3. Лабораторное исследование
Определение концентрации ЛС в плазме крови пациента. Проведение провокационных тестов с оценкой реакции на подозреваемый ЛС (подозреваемый препарат отменяют, с повторным назначением через 2-3 дня). При использовании препаратов с высокой молекулярной массой полезно использовать кожные тесты. Положительный результат подтверждает наличие IgЕ антител. Осторожно надо относится к отрицательному результату, так как он может свидетельствовать либо об отсутствии специфических IgЕ антител, либо о неспецифичности реагента.
При поражении органов проводят необходимый спектр лабораторных исследований (например, при поражении почек - анализ мочи, биохимический анализ крови и т.д.). Проводят комплекс исследований на маркеры активизации иммунобиологических механизмов - антинуклеарные антитела (лекарственная волчанка), метаболит гистамина в моче (реакции гиперчувствительного типа), определение триптазы (маркер активации тучных клеток), тест трансформации лимфоцитов. 
4. Инструментальное исследование
В зависимости от клинического проявления НПР, проводят дополнительные инструментальные исследования (электрокардиография, эхокардиография, электроэнцефалография, гастродуоденоскопия, спирометрия, рентгенография и т.д.)
5. Клиническое состояние больного в динамике
Ежедневная оценка самочувствия, с контролем объективного состояния больного
Лечение НПР
Лечебная тактика НПР всегда начинается с отмены препарата, в случае, когда отменить препарат невозможно, снижают дозу препарата. Проводят симптоматическую терапию и десенсибилизацию.
Методы регистрации НПР
Основным методом сбора информации является метод спонтанных сообщений.
Согласно этому методу медицинские работники разных специальностей добровольно или в соответствии с законодательными требованиями информируют соответствующие контрольно-разрешительные органы здравоохранения о выявляемых НПР. На базе поступивших данных строятся предположения, которые далее уточняются в специальных исследованиях. Метод спонтанных сообщений особенно эффективен для выявления НПР типа А и В.
Вот некоторые примеры НПР, выявленные методом спонтанных сообщений:
- Бета-блокаторы - диплопия
- Циннаризин - экстрапирамидные расстройства
- Эналаприл - ангионевротический отек
- Фенилбутазон - агранулоцитоз
- Астемизол - аритмии
К сожалению метод спонтанных сообщений не позволяет выявить отсроченные НПР и истинную частоту возникновения нежелательных реакций.
Согласно требованию службы фармаконадзора необходимо сообщать
1. обо всех эффектах новых препаратов (в течение 5 лет после их регистрации)
2. о неизвестных и неожиданных эффектах «старых препаратов»
3. о серьезных НПР на все препараты (летальные случаи, угроза жизни, инвалидизация, потеря трудоспособности, госпитализация, врожденные аномалии, новообразования)
4. о результате наблюдений, в которых имеются четкие доказательства того, что вызывает НПР (например, при повторном назначении ЛС возникает та же НПР)
5. об опыте и результатах научных исследований препаратов, при которых выявляются НПР
6. о неожиданных терапевтических эффектах, ранее неизвестных
Мониторинг взаимосвязи «НПР - лекарство» с помощью учета выписанных рецептов основан на учете назначений препарата по числу выписанных рецептов. Он наиболее широко используется при изучении новых препаратов, поступивших в широкую продажу после регистрации. При этом методе в течение определенного периода времени идентифицируются все больные, которые получают препарат, выбранный для изучения. Этот метод отличается от клинических исследований четвертой фазы отсутствием формального протокола с критериями включения и исключения. Существенным недостатком этого метода является необходимость наличия в стране централизованной системы регистрации всех выписываемых рецептов.
Метод «случай - контроль». Подбираются две группы больных с целью оценки влияния препарата и других факторов на состояние больного: одна группа с конкретным заболеванием или конкретной НПР, другая группа - контрольная. Этот метод применяется для выявления кумулятивных эффектов в результате длительного приема ЛС. Метод достаточно недорогой, позволяет выявить редкие, серьезные нежелательные реакции, эффекты ЛС с длительным латентным периодом и относительный риск применения ЛС. Однако, использование этого метода ограничено существенными недостатками, такими как: трудный набор пациентов, затрудненная оценка взаимосвязи ЛС и НПР, сложность выявления частоты возникновения НПР
Интенсивное мониторирование НПР в условиях стационара основано на получении всеобъемлющей информации - демографической, социальной, медицинской, причины госпитализации о пациентов стационара (либо нескольких стационаров) Под контролем находятся все больные, учитываются все назначаемые ЛС и все подозреваемые НПР. Именно использование этого метода в разных странах позволило предположить, что частота развившихся НПР значительно выше, чем предполагалось. Этот метод позволяет определить частоту НПР, так как известны составляющие для ее определения, позволяет выявить взаимодействие препаратов. Однако, этот метод трудоемкий и дорогостоящий и охватывает незначительное количество пациентов.
Метод, основанный на учете всех медицинских записей о пациентепозволяет учитывать медицинские записи на протяжении всей жизни больного из разных источников (родильный дом, вакцинация, поликлиника, стационар, регистрация смерти). Ведется полный учет назначаемых препаратов, показаний к назначению, сопутствующих заболеваний, исходов терапии. К сожалению, этот метод не позволяет достоверно оценить связь НПР и приемом ЛС.
Мета-анализ суммирует и анализирует результаты опубликованных данных, полученных в нескольких специальных исследованиях. Такой методический подход повышает статистическую значимость полученных результатов, позволяет выявить причины вариабельности результатов исследований. Однако, достоверность данных зависит от уровня организации проведения мета-анализа.
Рекомендованные методы для выявления различных НПР
НПР типа А - КИ III и IV фазы, метод спонтанных сообщений, мониторинг выписываемых рецептов, интенсивное мониторирование в условиях стационара, данные доклинических исследований.
НПР типа В - метод спонтанных сообщений, мониторинг выписываемых рецептов, интенсивное мониторирование в условиях стационара, исследования «случай - контроль», данные заболеваемости, метод, основанный на учете записей о больном.
НПР типа С - исследования «случай - контроль», мониторинг выписываемых рецептов, метод, основанный на учете записей о больном.
НПР типа D - исследование «случай - контроль», метод, основанный на учете записей о больном.
Лекарственные поражения органов и систем
Псевдоаллергические реакции
Псевдоаллергические реакции клинически протекают подобно аллергическим реакциям, но механизм развития отличается отсутствием иммунологической стадии.
Факторы риска развития псевдоаллергических реакций
1. Употребление в пищу продуктов, содержащих гистамин и его аналогов - бананы, виноград, клубника, морепродукты, орехи, томаты, рыба, яйца
2. Нарушение инактивации гистамина при заболеваниях печени, исходной гипоальбунемии, приеме ЛС при лечении сопутствующей патологии (НВПС, лейкотриены)
3. Гистаминлиберация. Состояние характеризуется высвобождением гистамина из базофилов и тучных клеток, которое может провоцироваться употреблением в пищу продуктов, содержащих гистамин и его аналоги, а также при использовании витаминных препаратов, полисахаридов, рентгенконтрастных средствами, йодосодержащими перапаратами
4. Непосредственное действие ЛС на мишень.
Поражения печени
Наиболее часто встречается прямое токсическое действие препарата или его метаболитов на печень. Механизм повреждения печени связан с воздействием вещества на клеточные мембраны гепатоцитов. Происходит активация свободнорадикального окисления липидов мембран, возрастает интенсивность перекисного окисления липидов мембран, в результате возникает массивная гибель клеток печени. В гепатоцитах нарушается обмен белка, снижается синтез альбуминов, протромбина. Повреждение внутрипеченочных желчных протоков приводит к повышению проницаемости клеточных мембран и ускоряется дистрофия гепатоцитов с расширением воспалительной лимфоцитарной инфильтрации. В ряде случаев возможно нарушение клеточного и гуморального иммунитета.
Клинические проявления гепатотоксического эффекта многообразны: острый гепатит (изониазид, парацетамол), хронический гепатит (диклофенак, нитрофураны), холестаз (фенитоин), не алкогольный стеатогепатит (амиодарон), цирроз печени (метотрексат), вено-окклюзивный синдром (циклофосфамид).
Острый гепатит - серьезная НПР, проявляется системными реакциями, желтухой, синдромом цитолиза, в тяжелых случаях нарушениями гемостаза, энцефалопатией.
Хронический гепатит - боль, тяжесть, дискомфорт в правом подреберье, увеличение долей печени, умеренный цитолиз, повышение содержания железа.
Холестаз - желтуха, повышение щелочной фосфатазы, гамма-глутаминтранспептидазы, кожный зуд. Серьезная НПР с медленным, в течение нескольких месяцев, регрессом после отмены препарата, иногда приводит к циррозу печени.
Предсказуемые гепатотоксические реакции возникают чаще, чем непредсказуемые. Большинство непредсказуемых НПР протекают как реакции гиперчувствительности или идиосинкразии.

При диагностике гепатоксических реакций необходимо точно установить время развития НПР и промежуток между началом терапии и появлением первых клинических симптомов гепатотоксической реакции. Если латентный период занимает несколько дней, то это подтверждает прямое токсическое действие препарата или его метаболита на печень (например, гепатоксичность парацетамола).
Непредсказуемые НПР возникают, как правило, в течение 1 до 8 недель от начала терапии. Клинически сопровождается эозинофилией, кожным зудом, сыпью. При повторном назначении препарата характерно более быстрое развитие симптоматики.
К отсроченным (до 1 года) относят гепатотоксические реакции без признаков гиперчувствительности, с разнообразной клиникой на повторное введение препарата.
Гораздо чаще поражения печени носят бессимптомный характер с транзиторным повышением аминотрансфераз.
Для снижения риска развития гепатотоксических реакций, при назначении ЛС необходимо учитывать возраст пациента, злоупотребление алкоголя, вирусный гепатит в анамнезе, женский пол, медленные метаболизаторы, сочетанное назначение гепатотоксических препаратов.
Диагностика гепатотоксических реакций
Диагностика основана в первую очередь на определение активности ферментов в сыворотке:

1. АЛаТ (аланинаминтрансфераза)
2. АСаТ (аспартатаминтрансфераза
3. щелочная фосфотаза
4. билирубун, общий и прямой
5. гамма-глутаминтранспептидаза.

Любое повышение ферментов выше нормы принято считать значимым.
При развитии желтухи, повышении аминотрансфераз в 2 раза и щелочной фосфотазы в 1,5 раза от верхней границы нормы необходимо отменить все препараты, за исключением жизненно важных ЛС. Определить тип поражения печени по отношению АЛаТ к щелочной фосфотазе:
R=АЛаТ\ЩФ
Холестатический тип поражения
R<2
Гепатоцеллюлярный тип поражения
R>5
Появление желтухи при гепатоцеллюлярном поражении свидетельствует об угрозе жизни.
Комбинированный тип поражения
2< R > 5
В случае снижении протромбинового времени < 50% и появлении печеночной энцефалопатии, состояние пациента оценивается как тяжелое и требуется срочная госпитализация в специализированные отделения.
Таблица 4
ЛС, вызывающие гепатотоксические реакции

гепатитхолестазИзменения аминотрансферазАллопуринолАмоксициллин\клавулонатАмиодаронАцетилсалициловая кислотаАмфотерицинАцетилсалициловая кислотаБета - лактамыБензодиазепиныАлюминийГалотанАзатиопринАзатиопринДиклофенакМетамизол натрияИнгибиторы бета-лактамазКарбамазепинКарбамазепинИнгибиторы МАОКетоконазолИндометацинНейролептикиОфлоксацинКаптоприлНикотиновая кислотаПапаверинПрокаинамидИнгибиторы АПФПароксетинПроизводные никотиновой кислотыРетионоиды Препараты кровиЦитостатикиИнгибиторы Ко-А-редуктазыПротивосудорожные средства Противосудорожные средстваРифампицинРифампицинРифампицинСерталинСимвастатинВальпроат натрияСпироналоктон НВПССулиндакСоли золотаСоли золотаТеофиллинПрокаинамидЙодапамидТетрациклиныТиклопидинНВПСТрициклические антидепрессантыТрициклические антидепрессантыФузидиевая кислотаФибратыНейролептикиЦефалоспориныФлуоксетинАллопуринолГипогликемические пероральные средстваХинидинТриметопримЭритромицинДилтиазем ТиаминЭналаприл ТромболитикиЛизиноприл Противотуберкулезные препараты

Поражения почек
Почки удаляют лекарства из организма, как в неизменном виде, так и их метаболиты. Не связанные с белками плазмы крови вещества выводятся пассивной диффузией почечными клубочками. Гидрофильные метаболиты активно секретируются канальцами. В процессе концентрирования мочи повышается и содержание в ней элиминирующих веществ, что влияет на функцию почек. В почках монооксигеназная система окисляет многие ксенобиотики, в том числе и лекарства. В процессе окисления многие ЛС образуют реактивные метаболиты, которые могут взаимодействовать с клеточными мембранами, белками, ферментами, и в результате могут вызвать их повреждение.
Поражение почек может развиваться в результате нарушения гемодинамики (например, НВПС), прямого токсического действия ЛС и их метаболитов по типу замедленной гиперчувствительности.
Факторы, способствующие нефротоксичности: возраст (старше 60 лет), сопутствующая патология почек, септические состояния, большие дозы ЛС, длительный прием более 2-х ЛС с нефротоксической направленностью
Нефротический синдром проявляется изолированной протеинурией, далее развивается гипоальбунемия, отеки. Часто у больных наблюдается лихорадка, кожная сыпь, боли в суставах. При морфологическом исследовании определяется многообразная картина от минимальных изменений до мезангиопролиферативного гломерулонефрита, фокальносегментарного склероза и мембранозного гломерулонефрита. Лекарственный нефротический синдром может протекать с сохранением функции почек или как острая почечная недостаточность с переходом в хроническую форму. Нефротический синдром может протекать как после однократного приема препарата, так и после длительного приема ЛС.
Многие ЛС, за счет прямого токсического действия на тубулоинтерстициальную ткань, могут вызывать интерстициальный нефрит. Аллергическая реакция сопровождается эозинофилией, лихорадкой, высоким уровнем антител. Кроме того, есть несколько ЛС, способных спровоцировать камнеобразование в почках, при нарушении кристаллообразующей способности мочи, снижается концентрация ферментов ингибиторов (неорганические пирофосфаты, цитраты, глутаминовая, аспаргиновая кислоты) кристаллообразования солей кальция. 
Нефротоксические ЛС: аллопуринол, амиодарон, 5-аминосалициловая кислота, ампициллин, амфотерицин, ацетилцистеин, ацикловир, бутадион, ванкомицин, гентамицин, декстраны с низкой молекуляронй массой, дифенин, железа сульфат, изониазид, каптоприл, левомицетин, напроксен, новокаинамид, парацетамол, пенициллин, пероральные контрацептивы,
препараты золота, препараты висмута, препараты йода, рентгеноконтрастные
средства, рифампицин, салицилаты, сульфаниламиды, тиазиды, фуросемид и др.
Среди препаратов, провоцирующих камнеобразование в зависимости от механизма камнеобразования выделяют несколько групп:
1. ЛС, метаболиты которых плохо растворимы в воде: сульфадимезин, сульфазин, норсульфазол, сульфацил
2. ЛС, повышающие содержание в моче эндогенных метаболитов, выпадающих в осадок: 6-меркаптопури, метоксифлуран, триамтерен
3. ЛС, повышающие концентрацию кальция в моче: фуросемид, тиазиды, этакриновая кислота, витамин Д
Для профилактики камнеобразования, такие ЛС необходимо запивать большим количеством воды
Поражение органов кроветворения
ЛС могут приводить к угнетению ростков крови. Наиболее серьезными НПР считаются агранулоцитоз, анемия, тромбоцитопения и нейтропения. Летальность в результате поражения органов кроветворения, по данным литературы, достигает 10 - 30%.
По патогенетическому механизму выделяют агранулоцитозы иммуноаллергического и токсического действия. При иммуноаллергическом типе, ЛС или его метаболиты являются антигеномами, которые индуцируют образование антител. В результате реакции антиген - антитело угнетается или разрушается функция клеток костного мозга. Нельзя исключить роль и генетических факторов, обуславливающих дефицит ферментных систем. Риск развития агранулоцитозов увеличивается с возрастом. Так, у пациентов молодого возраста (25 - 59 лет) частота развития агранулоцитозов составляет 1,1 случаев на 1 млн. популяции в год, смертность составляет 5%. Среди пожилых людей (старше 60 лет) частота развившихся агранулоцитозов составляет уже 9,5 случаев, а смертность - 12% случаев.
; По данным ВОЗ наиболее часто, агранулоцитозы вызывает прием антитиреодных препаратов, тиклопедина, сульфасалазина, метамизола, циклофосфамида, карбамазепина, новокаинамида, каптоприла, фуросемида, ранитидина, аллопуринола, фенитоина, парацетамола, метотрексата, цефотаксима, ацетилсалициловой кислоты, ибупрофена, индометацина.
Таблица 5
Группы ЛС, наиболее часто вызывающие агранулоцитоз

ЛСФармакологическая группаМетамизол, фенилбутазон, фенопрофен, индометацин, диклофенак, ацетисалициловая кислота, парацетамол, мефенамовая кислотаНВПСД-пеницилламин, соли золотаПротивовоспалительные «базовые» препаратыХлорпромазин, имипрамин, хлормепраминАнтидепрессантыКарбамазепин, вальпроевая кислотаПротивосудорожные средстваАстемозол, диазолинАнтигистаминные препаратыЦиметидин, ранитидинАнтисекреторные средства (Н1-гистаминовые блокаторы)Цефалоспорины, сульфаниламиды, левомицетин, гризеофульвин, амфотерицинПротивомикробные и противогрибковые препаратыТиазидыДиуретикиХлорпропамид, толбутамидПероральные гипогликемические средстваКаптоприл, эналаприлИнгибиторы АПФТиклопидинПероральные антикоагулянтыАймалинАнтиаритмические средства

Распространенность лекарственных агранулоцитозов приводит к ограничению клинического применения или полному изъятию из клинической практики ЛС. Классическим примером является развитие лекарственного агранулоцитоза при применении метамизола натрия, который в Российской Федерации известен как анальгин и относится к препаратам безрецептурного отпуска. Анальгин был внедрен в клиническую практику в 1921 году и широко применялся в мире как обезболивающее и жаропонижающее средство. Методом спонтанных сообщений в разных странах было зарегистрировано несколько тысяч случаев развития агранулоцитоза при приеме менее 10 дней метамизола. Прием анальгина может привести к развитию аллергических реакций, таких как анафилактический шок, синдромы Стивенсона Джонсона и Лайела, интерстициальный «анальгиновый» нефрит, васкулит. Смертность от вышеперечисленных НПР, по некоторым литературным источникам, достигает 30 - 50%, так как лечение большинства НПР, особенно васкулитов, не эффективны из-за деструкции эндотелия сосудов.
Однако, именно агранулоцитозы послужили причиной запрета использования анальгина в клинической практике в Австралии, Норвегии, Новой Зеландии, Малайзия. В США препарат вообще не разрешен к применению в клинической практике. В 1980 году было начато международное фармакоэпидемиологическое исследование по изучению НПР метамизола. Было проанализировано более 22 млн. случаев использования метамизола. Связь развития агранулоцитоза с приемом препарата была четко установлена и составила 1 случай на 20 тысяч человек. По данным агентства фармаконадзора в Швеции, риск развития агранулоцитоза составляет 1 случай на 1439 человек и в настоящее время этот препарат запрещен к применению более чем в 40 странах мира.
Все противоопухолевые средства вызывают агранулоцитозы токсического генеза.
Развитие иммуногемолитических лекарственных анемий не зависит от возраста пациента, тромбоцитопения чаще развивается у пожилых больных.
Гемолитическая анемия часто встречается у больных с дефицитом глюкозо - 6 - фосфатдегидрогеназы, реже при дефиците глутатиона, 6 - фосфоглюконнатдегидрогеназы, гамма - глютамилцистеинсинтетазы. Налидиксовая кислота, фторхинолон, викасол, фенацетин, парацетамол, сульфаниламиды, противомалярийные препараты провоцируют гемолитическую анемию у больных с дефицитом ферментов. Лекарственная гемолитическая анемия сопровождается ознобом, лихорадкой, тошнотой, рвотой, обильным потоотделением, болями в животе различной локализации, одышкой, тахикардией. Через короткий промежуток времени развивается желтуха, гемоглобинурия с последующей олигоурией, до анурии, азотемия. Все пациенты подлежат немедленной госпитализации, и проведению неотложных мероприятий - внутривенное введение глюкозы, глюкокортикостероидов, аскорбиновой кислоты и токоферола (витамин Е) восстановлению диуреза и им необходимо постоянное наблюдение за сохранением жизненных функций организма - контроль артериального давления, сердечной деятельности, дыхательной системы и.т.д.
Таблица 6
ЛС, нарушающие эритропоэз

Гемолитическая анемияГипохромная анемияАпластическая анемияМегалобластная анемияПенициллины, цефалоспорины, левомицетинтетрациклины, хинидин, ацетилсалициловая кислота, изониазид, бутадион, аминазин, хлорпропамин, дифенин, мефенамовая кислотаЛевомицетин, тетрациклины, каптоприл, фуросемид,

салицилаты, препараты золота, дифенин, амфотерицин, ацикловир, триметопримБутидион, левомицетин, сульфаниламиды,

метамизол,

ибупрофен, метотрексат, азатиоприн, циклофосфанМетотрексат, дифенин, фенобарбитал

Нейтропении лекарственного генеза развиваются после короткого латентного периода и вначале проявляются умеренной лейкопенией. Выраженность лейкопении зависит от дозы препарата. При первых проявлениях лейкопении препарат необходимо отменить, за исключением жизненно важных ЛС, и провести консультацию с гематологом. Необходимо учитывать факторы риска: присоединение инфекции, обструкция мочевых и желчных путей, бронхообструктивный синдром, недавно перенесенные операции, иммунодепрессивная терапия, ВИЧ инфекция. Лекарственный генез нейтропении подтверждается (рекомендации международной группы экспертов CIOMS) морфологическим исследованием костного мозга - наличие регенерирующих клеток на фоне снижения числа клеток гранулоцитарного ряда, нормальная морфологическая картина предшественников клеток, отсутствие инфильтрации гематопоэтическими и экстрагематопоэтическими клетками. Тестами in vitro определяют иммуноаллергические маркеры - наличие в сыворотке антител, которые связываются с аутологическими полиморфноядерными клетками, угнетение роста предшественников гранулоцитов в костном мозге в присутствие сыворотки и препарата.
Лекарственные тромбоцитопении развиваются в результате аллергической реакции или угнетения тромбоцитарного ростка крови. Клиническая картина лекарственных тромбоцитопений варьирует от петехиальной сыпи до тяжелых профузных кровотечений. Чаще всего тромбоцитопению вызывают противоопухолевые препараты, левомицетин, рифампицин, триметоприм, триамтерен, пеницилламин, нитрофураны, хинидин, ацикловир, препараты золота, метамизол, ибупрофен, фуросемид, этакриновая кислота, гепарин. 
Поражения центральной и периферической нервной системы
Нарушения функции центральной и периферической нервной системы вызывают в основном нейротропные и синаптотропные ЛС, особенно препараты с центральным действием. ЛС влияют на активность нейромедиаторов, синтез, накопление в везикулах пресинаптических окончаний, высвобождение медиатора и поступление его в синаптическую щель и обратный захват в пресинаптическое окончание медиатора или его фрагмента. В пресинаптических окончания кроме ацетилхолина, норадреналина, серотонина, гамма-аминомасляной кислоты, находятся активные вещества пептической структуры - нейропептиды (вазоактивный интстинальный пептид, нейропептид Y, холецистокинин, эндорфины ит.д.). Нейропептиды, освобождаясь взаимодействуют с нейромедиаторами и изменяют их активность. Нейротропные ЛС и нейропептиды, вступают во взаимодействие и влияют на активность друг друга. НПР, вызываемые ими клинически проявляются психическими расстройствами, или неврологическими нарушениями.
Таблица 7
Психические расстройства могут проявляться от легких нарушений сна до тяжелых психических состояний.

бессоницаКофеин, фенамин, этимизол, и другие психостимуляторы, сульпирид, галоперидол, бета-блокаторы, аторвастатин, вальсартанПовышенная сонливостьСнотворные средства, транквилизаторы, противоэпилиптические средства, нейролептики, адаметионин, аллопуринол, алпразолам, амлодипин, бета-блокаторы, аторвастатинПовышенная раздражительность, возбудимостьКофеин, этимизол, противоэпилиптические средства, мидокалм, сульпирид, транквилизаторы, аминофиллин, атенололОстрый психозГлюкокортикостероидыНарушение координации движенийАминогликозиды, амантадин, триметоприм. АлпразоламПсихическая депрессияРезерпинсодержащие препараты, метилдофа, леводопа, глюкокортикостероиды, аллопуринол, амиодарон, бета-блокаторы, индометацин

Неврологические расстройства также протекают разнообразно от экстрапирамидных расстройств (тремор конечностей, ригидность скелетной мускулатуры, нарушения мимики и т.д.) до развития судорожного синдрома.
Длительный прием антикоагулянтов, тромболитиков и цитостатиков может привести к развитию геморрагического инсульта.
Сенсоматорные нейропатии обусловлены прямым токсическим действием ЛС на симметричные нервы конечностей, иногда с вовлечением черепно-мозговых нервов. Возникает ощущение жжения стоп, парастезии. Далее нарастает слабость в конечностях и снижение рефлексов. При продолжении приема ЛС с нейротоксическим действием развиваются трофические нарушения с атрофией мышц.
Таблица 8
Некоторые ЛС с нейротоксическим действием

ЛСВозможный механизм развития НПРизониазидВлияние на обмен пиридоксалфосфатаамиодаронСегментарная демиелонизация, за счет нарушения обмена гликопептидоввинкристинТорможение возбуждения по аксонаморальные контрацептивыТканевой отек срединного нерваИнсулин, пеницилламин, препараты золота, стрептокиназаДвигательные расстройства аллергического генезаЙодированные препараты гидроксихинолинаДемиелонизация зрительного нервахлорпропамидпарастезииопиатыРаздражение Н1-гистаминовых и дофаминовых рецепторов рвотного центра

Факторами риска развития НПР со стороны нервной системы являются:
1.высокие дозы препаратов
2. одномоментный прием нескольких препаратов
3. пожилой возраст
4. сопутствующая патология со стороны центральной и периферической нервной систем 
Поражения сердечно - сосудистой системы
ЛС, применяемые для лечения различных заболеваний, способны нарушать сократимость миокарда, частоту сердечного ритма, снижать или повышать артериальное давление, особенно у пожилых пациентов с сопутствующей кардиологической патологией. Клинические проявления кардиотропных НПР более выражены у пациентов с сердечно-сосудистой патологией. В литературе описаны случаи аллергического миокардита при применении пенициллина, метилдопы.
Так противоаритмические ЛС Iа и III классов могут спровоцировать развитие блокад и аритмий; трициклические антидепрессанты, дигоксин, прокаинамид - ишемию миокарда; метилксантины и дипиридамол - синдром обкрадывания (ухудшение кровоснабжения ишемизированных участков миокарда). При одномоментном назначении антигистаминных препаратов с ингибиторами цитохрома Р450 3А4 (эритромицин, кларитромицин, кетоконазол, хинидин) у пациентов с заболеваниями печени может развиться удлинение интервала QT.
Интервал QT: 
Нормальный - 0,43 - 0,45 см\сек
Пограничный - 0,45 - 0,47 см\сек
Удлиненный - выше 0,47 см\сек
Удлинение интервала QT на 0,3 - 0,6 см\сек в ответ на прием ЛС должен вызывать настороженность. Увеличение более чем на 0,6 см\сек считается абсолютным риском развития НПР - полиморфной желудочковой тахикардии по типу «пируэт».
Факторы способствующие удлинению интервала QT:
1. нарушения электролитного обмена - гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия
2. внутрисердечные нарушения ритма - синдром слабости синусового узла, АВ - блокады
3. нарушения белкового обмена - безбелковая диета: вегетарианство, голодание
Контроль ЭКГ необходимо проводить при максимальной концентрации ЛС в плазме.
Для профилактики риска развития удлинения интервала QT необходимо:

1. использовать средние дозы пациентам с заболеваниями сердечно-сосудистой системы
2. избегать одновременного назначения нескольких препаратов удлиняющих интервал QT
3. контролировать интервал QT в процессе лечения

Таблица 9
ЛС удлиняющие интервал QT

Группы ЛСЛСПротивоаритмические Iа и III классовПрокаинамид, флекаинамид, хинидин, амиодарон, соталолБлокаторы медленных кальциевых каналовИсрадипин, никардипинИнгибиторы АПФ и диуретикиМоэксиприл+гидрохлортиазидАнтагонисты серотониновых рецепторовКетансеринГиполипидемическиеПробуколДиуретикиИндапамидАдреномиметикиСалметеролАнтибиотикиЭритромицин, кларитромицин, левофлоксацин, моксифлоксацинПротивовирусныеФоскарнетПротивопротозойныеПетамидин, хинин, галофантринПротивогрибковыеИнтраконазол, кетоконазол, флуконазолАнтидепрессантыАмитриптилин, флуоксетин, имипрамин, проксетин, сертралинАнтипсихотикиГалоперидол, дроперидол, респеридон, хлопромазинСредства для наркозаГалотан, изофлуран, энфлуранМиорелаксанты

<;/td>ТизанидинАнтигистаминныеТерфыенадин, астемизолИммуносупрессантыТакролимусПротивоопухолевыеТамоксифен, арсеникума триоксидПрепараты соматостатинаОктреатидПротивомикробныеКо-тримаксозол

Влияние ЛС на вариабельность сердечного ритма
Изменение частоты сердечного ритма под влиянием ЛС принято называть вариабельностью сердечного ритма (ВСР). ВСР оценивают по результатам 5 минутной записи ЭКГ или суточного мониторинга ЭКГ. Уменьшение ВСР - «жесткий» ритм - повышает риск внезапной кардиальной смерти у больных перенесших инфаркт миокарда, при хронической сердечной недостаточности, бронхолегочными заболеваниями и диабетической полинейропатии. Увеличение ВСР обычно рассматривают как положительный вторичный эффект фармакотерапии. Снижающий риск внезапной смерти.
Таблица 10
ЛС, влияющие на ВСР

ГруппаМеханизмБета-миметикиУменьшают ВСР за счет модуляции влияния симпатической НСБета-блокаторыНормализация вегетативной регуляции сердечного ритма. Предупреждение симпатического влияния в ранние утренние часы.Ингибиторы АПФПовышение парасимпатического и снижение симпатического влияний на ВСР

НПР со стороны желудочно-кишечного тракта
Наиболее часто НПР проявляются нарушением моторики желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и диспепсией, иногда боль в животе, диарея.
При назначении НВПС и глюкокортикостероидов, за счет снижения простагландиновой защиты в том числе и в слизистой оболочки ЖКТ развиваются гастропатии, изъязвления слизистой оболочки кишечника, в тяжелых случаях желудочно-кишечные кровотечения.
Таблица 11
Индекс гастроинтестинальной токсичности различных НПВС

ПрепаратЧисло больныхИндекс токсичностиСалицилаты1870,81 ± 0,51Ибупрофен5771,13 ± 0,29Аспирин15211,18 ± 0,18Сулиндак5621,68 ± 0,29Диклофенак4151,81 ± 0,35Напроксен1,91 ± 0,21Толметин2432,02 ± 0,44Пироксикам8142,03 ± 0,24Фенопрофен1582,35 ± 0,55Индометацин4182,39 ± 0,34Кетопрофен2592,65 ± 0,43Меклофеномат1653,91 ± 0,54

Антагонисты фолиевой кислоты снижают защитные свойства муцина слизистой оболочки и могут привести к серьезным поражением тонкого кишечника. Подобным механизмом обладают и цитостатики. Бета-блокаторы, в том числе и кардиоселективные с разной частотой вызывают диспепсические нарушения. Антибиотики нарушают биоценоз в кишечнике, приводя к развитию дисбактериоза.
Таблица 12
ЛС, влияющие на функцию ЖКТ

препаратСимптомыадеметионинДиспепсия, боль в животе, гастралгияазитромицинТошнота, диспепсия, диарея, метеоризмаллопуринолДиспепсия, тошнота, боль в животе, диареяалпрозаламСухость во рту, изжога, снижение аппетита, запоры или диареяАминосалициловая кислотаСнижение аппетита, тошнота, рвота, запор или диарея, метеоризмаминофиллинДиспепсия, гастралгия, гастроэзофагеальный рефлюкс, при длительном приеме снижение аппетитаамиодаронДиспепсия, снижение аппетита, потеря вкусовых ощущений, боль в животе, запоры или диарея, метеоризмамитриптиллинДиспепсия, изменение аппетита, изменение вкусовых ощущений, диареяамлодипинДиспепсия, боль в животе, сухость во рту, анорексия, запор или диарея, гиперплазия десен. Редко гастрит, панкреатитамоксициллинДиспепсия, стоматит, глоссит, дисбактериоз, псевдомембранозный колитАскорбиновая кислотаРаздражение слизистой оболочки при приеме внутрьаторвастатинДиспепсия, запоры или диарея, метеоризм, гастралгии, анорексия, сухость во рту, эрозивные поражения слизистой оболочки ротовой полости, хейлит, кровоточивость десенацетазоламидПри длительном приеме диспепсия, диареяацетилцистеинДиспепсия, ощущение переполнения желудкаацикловирДиспепсия, рвота, абдоминальные болибетагистинДиспепсия, нарушение моторики ЖКТбромгексинДиспепсия, обострение язвенной болезнибисакодилКишечная колика, диарея, боль в животе, метеоризмбромкриптинТошнота, рвотавалсартанДиарея, тошнота, абдоминальные болиВальпроевая кислотаТошнота, рвота, изменение аппетита, запоры или диарея, панкреатитварфаринДиареяверапамилТошнота, гиперплазия десен, повышение аппетита. ЗапоргидрохлортиазидСухость во рту, тошнота, рвота, диареяглибенкламидДиспепсиягликвидонДиспепсиядиазепамДиспепсия, икота, сухость во рту или гиперсаливациядилтиаземСухость во рту, изменения аппетита, запор или диарея, гиперплазия десендипиридамолДиспепсия, гастралгиядомперидонСпазмы кишечникаПрепараты железаНарушения вкуса, диспепсия, дискомфорт в эпигастрии, запоры или диареязолпидемДиспепсия, боль в животеИзосорбида динитратДиспепсия, жжение языка, сухость во ртуИзосорбида мононитратДиспепсия, жжение языка, сухость во ртуимипраминДиспепсия, гастралгии, изменение вкусаидапамидВ дозе 1,25 мг - запоры или диарея, диспепсия. В дозе 2,5 - 5 мг рвота, гастралгии, сухость во ртукаптоприлДиспепсия, нарушение вкуса, стоматит, запоры или диареякарведилолСухость во рту, диспепсия, запор или диарея, боль в животеклемастинСухость во рту, снижение аппетита, диспепсия, запор или диарея, гастралгииклозапинГиперсаливация, тошнота, изжога, сухость во ртуклопираминДиспепсия. Гастралгия, изменение аппетита и массы тела, гастралгии, стоматит, глосситклонидинСухость во рту, диспепсия. Запор, снижение желудочной секрецииклопидогрелБоль вживоте, диспепсия. Запор, изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, боль в животелизиноприлДиспепсиямесалазинДиспепсия, сухость во рту, стоматитмоксонидинСухость во ртумолсидоминТошнотанифедипинСухость во рту, диспепсия, гиперплазия десеномепразолДиспепсия, боль в животе, метеоризмпериндоприлДиспепсия, боль в животе, изменение вкуса, сухость во рту, запор или диареяпирацетамГастралгия, диспепсия, запоры или диареяпрокаинамидГоречь во ртурабепразолДиспепсия, запоры или диарея, боль в животе, метеоризмрозувастатинЗапор, тошнота, абдоминальная больсальбутамолСухость во рту, изменение вкусасимвастатинДиспепсия, редко - панкреатит, гастралгииспиранолактонДиспепсия, боль в животе, гастрит, изъязвления слизистой оболочки, кишечная коликатербинафинДиспепсиятиклопидинДиспепсия, метеоризмТиоктовая кислотаТошнота, изжогатриметазидимРедко - диспепсияфамотидинСухость во рту, диспепсия, снижение аппетитафенотеролТошнота, рвотаформотеролТошнота, сухость во ртуфозиноприлДиспепсия, стоматит, глоссит, панкреатит, кишечная непроходимостьфуросемидСухость во рту, обострение хронического панкреатита, диспепсияциннаризинДиспепсия, сухость во рту, эпигастральная больэналаприлСухость во рту, диспепсия, панкреатит, кишечная непроходимостьэтамзилатИзжога, тяжесть в эпигастрии

Поражения органов дыхания
При использовании ЛС поражение дыхательной системы проявляется бронхоспазмом, альвеолитом, респираторным дистресс-синдромом, легочной эозинофилией.
Холиномиметики, бета-блокаторы, соли золота, ацетилцистеин, симпатолитики, НВПС могут привести к развитию обструкции бронхов. Ингибиторы АПФ и кромогликат натрия нарушают метаболизм биогенных аминов и приводят к развитию кашля. При применении антибиотиков, сульфаниламидов, нитрофуранов развивается эозинофильная инфильтрация.
При назначении амиодарона, его метаболиты связывают липиды лизосом альвеолярных макрофагов, нарушая метаболизм фосфолипидов, которые откладываются в альвеолах. В результате развивается «амиодароновое легкое».
Альвеолит может развиться как при высокой чувствительности к ЛС (химотрипсин, инсулин), так и при токсическом поражении легких (нитрофураны, цитостатики, ганглиоблокаторы).
Таблица 13
ЛС, поражающие органы дыхания

препаратСимптомыанастрозолСинусит, ринит, бронхитаторвастатинБронхит, ринит, апноэбеклометазонКашельбикалутамидКашель, фарингит, ринит, бронхитвалсартанКашель, ринит, синусит, интерстициальная пневмониявинбластинОстрая дыхательная недостаточность, прогрессирующая одышкагефитинибИнтерстициальная пневмония вплоть до смертельного исходаГлатирамера ацетатОдышка, ларингоспазм, гипервентиляциядиклофенакКашель, отек гортанииндапамидВ дозе 1,25 мг - кашель, фарингит, синусит, чаще ринитИнтерферон альфаБоль в грудной клетке, кашель, одышкаинфликсимабБронхит, пневмонии, одышка, синуситкандесартанКашель, ринит, фарингит, инфекции дыхательных путейклемастинСгущение бронхиального секрета, затруднение отхождения мокроты, заложенность носа, нарушение дыханияклоназепамУгнетение дыхательного центра, у детей усиление бронхиальной секрециилозартанЗаложенность носа, кашельрабепразолФарингит, ринитрибаверинДиспноэ, ринит, синусит, кашель, фарингитрозувастатинФарингит, кашель, диспноэфенотеролПарадоксальный бронхоспазм - редко

Лекарственные повреждения кожи
Лекарственное поражение кожи может развиться как при местном применении ЛС (прямой контакт ЛС с кожей), так и при системном применении. Механизмы лекарственного поражения варьируют от токсического повреждения кожи до изменений ее микрофлоры. Возможно появление кожной сыпи разнообразного характера (эритематозные, везикулезные, буллезные, пустулезные сыпи, пурпуры, узловой эритемы). Пустулезные сыпи часто связаны с функциональным нарушением потовых желез с последующим инфицированием, реже развиваются подкожные липоатрофии. Фотодермии часто связаны с фототоксичностью ЛС, повторно возникающие фотодерматозы могут привести к необратимым изменениям кожи. НВПС, противоподагрические препараты, фторхинолоны, сульфаниламиды, противогрибковые препараты из группы азолов, ингибиторы АПФ за счет прямого токсического действия могут привести к развитию токсического эпидермального некролиза - синдром Лайелла.
Таблица 14
ЛС, вызывающие поражение кожи и ее придатков

ЛСКлинические проявленияАллопуринолФурункулез, алопецияАльфузозинГиперемия кожиАмиодаронАлопеция, гиперемия кожи, гиперпигментация кожи, свинцово-синяя или голубоватая пигментация кожиАмлодипинКсеродермия, алопеция, дерматит, пурпураАторвастатинАлопеция, ксеродермия, повышенное потоотделение, экзема, себорея, петехииБензилбензоатЖжение, гиперемия кожиБетаксололУсиление потоотделения, гиперемия кожи, экзантема, псориазоподобные реакцииБетаметазинПетехии, экхимозы, истончение кожи, склонность к развитию пиодермий, гипре- или гипопигментацияБисопрололУсиление потоотделения, гиперемия кожи, экзантема, псориазоподобные реакцииВалганцикловирАлопеция, эксофолиативный дерматит, сухость кожи, потливость, кожный зуд, угриГефитинибПустулезная сыпь, кожный зуд, сухость кожи, изменение ногтей, очень редко - мультиформная экссудативная эритемаГидрокортизонПетехии, экхимозы, истончение кожи, склонность к развитию пиодермий, гипре- или гипопигментацияГидроксикарбамидМакулопапулезные сыпи, гиперемия кожи, при применении в течение нескольких лет - гиперпигментация, эритема, дистрофия кожи и ногтей, шелушение. Редко - алопеция, рак кожиГидроксихлорохинБуллезная и генерализованная пустулезная сыпи, кожный зуд, гиперпигментация, обесцвечивание волос, алопецияЗоледроновая кислотаКожный зуд, потоотделение, эритематозная сыпьИзосорбида динитратжжение и зуд в месте аппликацииИзосорбида мнонитратЭксофолиативный дерматитИнфликсимабПовышенное потоотделение, сухость кожи, экзема, гиперкератоз, нарушение пигментации кожи, алопецияЛозартанСухость кожи, гиперемия кожи, алопеция, повышенное потоотделениеОмепразолКожный зуд с сыпью, мультформная экссудативная эритема, алопецияОфлоксацинГемаррагический буллезный дерматит, петехии, папулезная сыпь с коркой вследствие васкулитовСоталолПовышенное потоотделение, гиперпигментация, алопеция, экзантема, псориазоподобные реакцииСульфасалазинСиндром ЛайеллаТербинафинЗуд и жжение в месте нанесения спрея или кремаФилграстимАлопеция, сыпиФлударабинСиндром ЛайелаФторурацилГиперпигментация, сухость и трещины, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, алопеция, телеангиэктазии, разрешение ногтейЦитарабинПигментация кожи, алопеция, эритродермияЭтопозидАлопеция, редко - пигментация, кожный зуд, дерматит