Пищеварительная система. Пищевод Барретта. +

Пищевод Барретта. Эпидемиология, экология, патогенез, морфологическая характеристика, возможности эндоскопической диагностики. Литературный обзор.

Коломацкая  П.Б.  ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии Минздравсоцразвития  России», г. Москва

Введение

Известно, что рак пищевода – агрессивная по течению и прогнозу злокачественная эпителиальная опухоль человека. В структуре онкологической заболеваемости населения Российской Федерации  рак пищевода занимает 13 (у мужчин) и 19 (у женщин)  ранговые места [5]. Выявляемость этой патологии  на профилактических осмотрах остается крайне низкой и не превышает 2%. В 1996, 2000 и 2004 годах в России подавляющее   большинство случаев рака пищевода (71,6%, 73,3% и 70,0% соответственно) диагностировалось в III — IV стадиях заболевания [1]. Более чем у 50% больных опухоль к моменту выявления является либо уже нерезектабельной, либо определяются  отдаленные метастазы. Прогрессирование заболевания происходит быстро: при инвазии слизистого и подслизистого слоя (Т1) метастазы в регионарные лимфатические узлы  диагностируются в 25% случаев, а при инвазии мышечного слоя – частота регионарного метастазирования составляет 38 – 61% [1,7].

            Наиболее частой опухолью пищевода до недавнего времени являлся плоскоклеточный рак (до 90-95% злокачественных новообразований этой локализации) [9,30]. За последние несколько десятилетий структура заболеваемости злокачественными опухолями пищевода претерпела значительные изменения. В России, США, странах Западной Европы, а также в ряде стран Азии отмечается резкий подъем заболеваемости аденокарциномой пищевода (АКП) [19,50,66,74]. На сегодняшний день рост заболеваемости  аденокарциномой дистального отдела пищевода и проксимального отдела желудка превышает рост показателей  заболеваемости любой другой злокачественной опухолью [50,58]. Более половины всех диагностированных случаев рака пищевода  в странах западной Европы и США являются аденокарциномой [34,49,50]. Прогноз после такого диагноза неблагоприятный - пятилетняя выживаемость при раке пищевода составляет лишь 10 % (результаты скрининга населения EUROCARE -2 в Европе) и не зависит от гистологического типа опухоли и степени ее дифференцировки [1]. Частота выявления аденокарциномы пищевода в России в настоящее время оценивается как 6–8 новых случаев на 100 тыс. населения в год [3].

            Таким образом, агрессивное течение опухолей пищевода, неудовлетворительные результаты лечения  и низкий уровень пятилетней выживаемости, связанный  с поздней диагностикой, побуждает к поиску новых возможностей предупреждения развития опухолевого процесса, более ранней эндоскопической диагностики предопухолевой патологии и эффективных методов лечения [7].

            В последние годы понимание причин возникновения, развития и прогрессирования аденокарциномы пищевода, а также возможности ранней диагностики заболевания и выявления предопухолевых состояний заметно улучшились. Для АКП фоновым предопухолевым заболеванием является  пищевод Барретта (ПБ) ибо риск развития аденокарциномы на фоне ПБ в 30 – 125 раз выше, чем в популяции, и до 80-90% АКП развивается на фоне дисплазии эпителия Барретта [7,8,15,38,46,58,63,64,69,81,84,85].

            ПБ назван в честь Норманна Руперта Баррета – выдающегося английского торакального хирурга и ученого, который большую часть своей карьеры посвятил работе в  лондонском госпитале св. Томаса, и более 25 лет занимал должность редактора журнала «Thorax» [17,60,82]. В 1950 г. Н. Барретт представил сообщение «Хронические пептические язвы пищевода и эзофагит», в котором описал  «столбчатый пищевод» («трубчатый», железистый) [17]. Барретт считал, что данная патология является врожденной у больных с коротким пищеводом, и сутью её является смещение проксимального отдела желудка в грудную полость с  изъязвлениями его стенок, окруженных цилиндрическим («столбчатым», «колончатым») эпителием [17]. Спустя  3 года П. Аллисон и  А. Джонстон показали, что то, что Барретт описывал как «тубулированный желудок», на самом деле, являлся пищеводом с цилиндроклеточной метаплазией (ЦКМ) и образованием пептических язв («язвы Барретта» - «Barrettulcers») [14]. И, хотя в 1957 году сам Барретт  признал ошибочность своей первоначальной концепции, касающейся как определения, так и этиопатогенеза данной патологии, до сих пор цилиндроклеточная метаплазия слизистой оболочки дистального отдела пищевода, сопровождающаяся возникновением изъязвлений или стриктур, продолжает носить название «пищевод Барретта» [6,18].

            В настоящее время считается, что пищевод Барретта (ПБ) – приобретенное заболевание, основным морфологическим проявлением которого является замещение многослойного плоского неороговевающего эпителия нижней трети пищевода цилиндрическим, что рассматривается в виде  факультативного предракового состояния [4,11,33,74].

Этиология. Эпидемиология

Общепризнано, что ключевым фактором в развитии ПБ является сочетание желчного и кислотного рефлюкса [33,38,46]. ПБ встречается у 8-20% взрослых и 7-13 % детей с повторяющимися эпизодами рефлюкса, а сам ПБ в классификации гастроэзофагеального рефлюкса Savary-Miller рассматривается как IV (терминальная) стадия эволюции гастроэзофагеальной болезни (ГЭРБ) [8,25,31].

             К факторам риска развития ЦКМ относят еженедельные эпизоды рефлюкса, курение, употребление алкоголя (даже умеренное употребление пива), ожирение, применение различных лекарственных препаратов, повреждающих многослойный плоский эпителий пищевода  (в частности, при проведении химиотерапии циклофосфамидом, 5-фторурацилом) [4,7,11,44,57,80]. Отмечается бимодальное возрастное распределение от 0 до 15 лет и от 40 до 80 лет, наиболее часто – в возрасте от 47 до 66 лет, страдающих ГЭРБ от 1 года до 26 лет [8,25,87]. У мужчин ПБ обнаруживается в 2–4 раза чаще, чем у женщин. АКП  также чаще развивается у мужчин. Значительно реже ПБ возникает у людей негроидной и азиатской рас [8,33,90].

Частота ПБ в общей популяции достаточно высока и составляет в различных регионах в среднем от 0,95% до 4,8% [19,38,64]. Однако значительное число больных, имеющих симптомы рефлюкса в виде изжоги и отрыжки,  не обращаются к врачам, а самостоятельно бесконтрольно и бессистемно в течение продолжительного времени применяют различные медикаментозные средства, чаще широкодоступные антациды [6]. Поэтому частота встречаемости ПБ, согласно данным аутопсии, в 16 раз выше  клинически диагностированных случаев. В среднем клиническая частота выявления ПБ составляет 22,6 на 100 тыс. населения, а при аутопсии этот показатель – 376 на 100 тыс.[83]. Частота сочетания ПБ и стриктур пищевода составляет от 30% до 80% [6]. Сочетание рентгенологических признаков пищеводного рефлюкса с наличием стриктуры в средней трети пищевода практически однозначно свидетельствует о развитии ПБ [6,83]. В среднем от 8% до 12% пациентов с симптомами рефлюкса, 44% пациентов со стриктурой пищевода, 37% – со склеродермией имеют эндоскопическую и морфологическую картину ПБ [6,52,74].

Отмечен высокий риск развития ПБ у больных после оперативных вмешательств на пищеводе и желудке (13,5%) вследствие возникновения  массивного дуоденогастроэзофагеального рефлюкса из-за отсутствия у данной категории пациентов нижнего пищеводного сфинктера (НПС) [11,26,36,64]. 

Имеются описания случаев развития ПБ  у больных с ахалазией пищевода. Эти пациенты относятся к группе особого риска развития АКП [11,45].

Высокий процент развития ПБ и АКП вследствие возникающего рефлюкса, еще раз свидетельствует о приобретенном характере ПБ.

Клинические проявления

Симптомы ПБ аналогичны симптомам гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) – рефлюкс с изжогой, дискомфортом за грудиной после еды и натощак, а также развитием дисфагии [6]. Однако имеются и  отличия. Отмечено, что пациенты с ПБ жалуются на изжогу реже, чем пациенты с ГЭРБ, вследствие чего было высказано мнение о том, что метаплазированный эпителий ПБ более стоек к воздействию рефлюксата, и перестройку эпителия пищевода следует рассматривать как защитный механизм [4,6]. Выраженная клиника пищеводного рефлюкса с последующим развитием мнимого благополучия является веским аргументом в пользу незамедлительного обследования [6].

Патогенез ПБ

Представления о природе возникновения ПБ с течением времени претерпели значительные изменения. Обнаружение ПБ у детей и взрослых без признаков какой-либо фоновой патологии, а также наблюдения ПБ у близнецов, доказывают наличие генетической предрасположенности к развитию заболевания [8,33].

            По современным взглядам, развитие пищевода Барретта происходит следующим образом: вначале возникает несостоятельность барьерной функции гастроэзофагеального перехода, которая ведет к развитию рефлюкса, содержащего в своем составе кислоту, желчь и панкреатические ферменты. Угнетение пищеводного клиренса чаще обусловлено его гипокинезией и уменьшением образования слизи эпителием в связи с недостаточной выработкой слюнной жидкости или изменением ее химических свойств [4,11]. Гипертензия в просвете желудка и двенадцатиперстной кишки может быть вызвана наличием органических (опухолей, язвенной болезни, дивертикулов) или функциональных причин (атония толстой кишки, хронические запоры, дисбиоз). Однако перечисленные факторы определяют тяжесть заболевания и характер возникающих осложнений, а не его возникновение. Наибольшее же значение для манифестации рефлюксного синдрома имеет несостоятельность механических барьеров для заброса желудочного содержимого в пищевод, практически всегда являющаяся следствием грыжи пищеводного отверстия диафрагмы. При значительном расширении хиатального отверстия исчезает компрессионный эффект диафрагмальных ножек [4,11].

Дислокация гастроэзофагеального перехода в средостение приводит к изменению естественных анатомических взаимоотношений в этой зоне и разрушению всех основных компонентов антирефлюксного механизма. Сглаживание угла впадения пищевода в желудок (His) нарушает запирательную функцию складки Губарева и слизистой “розетки”. Абдоминальный отдел пищевода, смещенный в область отрицательного давления грудной полости, утрачивает свою клапанную функцию. Прямым следствием изменения анатомического положения гастроэзофагеального перехода является дезорганизация моторики кардиального жома и всего пищевода [11].

Установлено, что грыжа  пищеводного отверстия диафрагмы  (ПОД) является основным фактором, приводящим к развитию ГЭРБ. Она определяется у 64,4 – 96%  больных с ПБ. Причем, степень тяжести грыжи коррелирует с уровнем неопластической прогрессии ПБ. Пациенты с коротким сегментом ПБ имели грыжу ПОД в 64,2%, при длинном сегменте ПБ – до 90,8%.[11].

            При рН ниже 6,0 желчные кислоты в составе рефлюксата  переходят из безопасной  ионизированной формы в растворимую неионизированную форму, способную проникать через клеточные мембраны, накапливаться клетками слизистой оболочки пищевода и повреждать клеточные мембраны [11,24,54]. Под воздействием желчных кислот и желчных солей активируется циклооксигеназа-2 (ЦОГ), что приводит к повышению риска развития рака, так как облегчает дифференцировку незрелых пролиферирующих клеток эпителия эзофагеальных желез в кишечный фенотип [4,15,19]. На определенном этапе кишечная метаплазия служит, по-видимому, компенсаторной реакцией [4,6,11]. Образующийся  цилиндрический эпителий более стоек к повреждающим воздействиям патологических факторов, даже тогда, когда другие защитные механизмы (базальная секреция муцинов, бикарбонатов, факторов роста плоского эпителия, эзофагеальный клиренс) исчерпывают себя [11,36,57]. Желчные кислоты, соляная кислота, пепсин, нитросоединения, локально продуцируемые цитокины, служат факторами, приводящими к усилению пролиферации и трансформации мультипотентных стволовых клеток, появлению участков специализированного желудочного, а затем и кишечного эпителия [11,51]. Наиболее опасным в прогностическом отношении является неполная кишечная метаплазия (КМ) с секрецией сульфомуцинов, замещающая области «дефицита» плоского эпителия. С этого момента в  неопластической прогрессии  на первый план выходят различного рода генетические повреждения, приводящие к блоку апоптоза, гиперпролиферации эпителия, появлению нестабильности хромосом. Возможны и эпимутации – обратимые изменения активности генов в процессе индивидуального развития организма, которые не связаны с нарушением нуклеотидной последовательности ДНК, но приводят к изменению состояния активности генов, включая и те, которые контролируют пролиферацию в ряду клеточных поколений. Снижение экспрессии антионкогенов и белков,обеспечивающих способность клетки к контактному торможению, также создают условия для малигнизации эпителия с исходом в аденокарциному [11,38,79].

Прерывистое  воздействие кислоты на слизистую оболочку пищевода оказывает более значительное влияние на пролиферацию, чем её постоянное непрерывное воздействие [4].

Пищевод Барреттаи Helicobacter pylori (HP)

Роль Helicobacter pylori в развитии РЭ и ПБ остается недостаточно понятной. Выдвигается гипотеза, что Helicobacter pylori выполняет протективную роль в развитии ПБ, индуцируя апоптоз в клетках, тем самым препятствуя возникновению АКП из эпителия, считающегося характерным для ПБ [30,41,52,93]. Эта гипотеза подтверждается тем, что в последнее время в развитых странах отмечается тенденция резкого снижения заболеваемости язвенной болезнью и раком желудка, связанная с полной эрадикацией Helicobacter pylori, с параллельным увеличением количества больных с ГЭРБ и АКП [41].

Морфологическая характеристика

Общепризнанным и объективным критерием постановки диагноза ПБ на сегодняшний день является морфологическая его верификация. В клинической практике используется классификация, предложенная ещё в 1976 г. A. Paull и соавт.[66].

Согласно данной классификации  морфологически различает 3 типа ПБ:

1) фундальный тип метаплазии, когда определяются главные и обкладочные клетки фундального отдела желудка;

2) переходный, или кардиальный, тип метаплазии, когда помимо муцин-продуцирующих клеток, обнаруживаются главные, обкладочные клетки и железы пилорического отдела желудка;

3) цилиндрический тип метаплазии, при котором обнаруживается эпителий, напоминающий эпителий тощей кишки, содержащий муцин-продуцирующие цилиндрические клетки, образующие виллезные складки. В них включаются и немногочисленные бокаловидные клетки (goblet cells), являющиеся основным признаком кишечной метаплазии эпителия.

Наиболее проксимально в пищеводе расположен эпителий цилиндрического типа, дистальное расположение характерно для фундального типа, промежуточное - для кардиального типа [66]. Основанием для постановки диагноза ПБ является обнаружение циркулярного сегмента цилиндрического эпителия не менее чем на 2-3 см проксимальнее  пищеводно-желудочного перехода [90]. Только кишечная метаплазия любой протяженности в пищеводе дает основание поставить диагноз ПБ, так как именно на фоне этих изменений выявляются все случаи тяжелой дисплазии метаплазированного эпителия и АКП [71,78].

Согласно современным данным, выделяют два вида КМ эпителия верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) – полную (тонкокишечную), содержащую интестинальные эпителиоциты и клетки Панета, и неполную (толстокишечную), содержащую бокаловидные клетки, которую  и рекомендуется относить к факультативному предраковому состоянию [10,19,76].

            Слабая и тяжелая дисплазия эпителия является наилучшим маркером повышенного риска развития рака у пациентов с ПБ [11,43,47,70]. Морфологические признаки дисплазии при ПБ, как и при других типах железистого эпителия, следующие: укрупнение ядер, изменение ядерно-цитоплазматического соотношения, нарастание клеточного и ядерного полиморфизма, митотическая активность [8,13]. Некоторые исследователи, однако, полагают, что слабая дисплазия при ПБ может существовать долгие годы, не прогрессируя [43]. Выявление и правильная градация дисплазии зависят от навыков и опыта исследователей [80]. Степень согласия морфологов при диагностике ПБ без дисплазии, с тяжелой дисплазией и аденокарциномой на фоне ПБ значительно выше, чем при слабой дисплазии [62].

Тяжелая дисплазия при ПБ может перейти в аденокарциному в течение 1-2 мес. [43].  В одном из исследований, из 21 случая ПБ с наличием язв в 71% случаев обнаружена аденокарцинома пищевода,  у 40% больных с тяжелой дисплазией в образцах слизистой удаленного пищевода обнаруживается аденокарцинома [63].

Слабым местом остаются частые ложноотрицательные результаты, связанные с несовершенством прицельной биопсии. Несмотря на применение больших биопсийных щипцов и тщательного протокола исследования до операции, в резецированном материале в 33 % случаев обнаружили ранее не заподозренный рак [40].

Чувствительность цитологического методавысока лишь в отношении тяжелой дисплазии и аденокарциномы на фоне ПБ [73]. В целом, специфичность цитологического исследования отпечатков биоптатов не превышает 50 - 60% [48,73].

            В настоящее время активно разрабатываются критерии иммуногистохимической (ИГХ) и гистохимической уточняющей диагностики ПБ [11]. Актуальны исследования молекулярных характеристик цилиндрического эпителия ПБ, достоверно указывающие на риск развития аденокарциномы [2]. Так, для дифференциальной диагностики кишечной и желудочной метаплазии в ПБ рекомендуется гистохимическое выявление кислых и сульфатированных муцинов (MUC-1 и MUC-2), иммуногистохимическое выявление экспрессии цитокератинов 7 и  20 (СК7и СК20), виллина, лизоцима и раково-эмбрионального антигена (РЭА) [28]. К «ранним»  биологическим маркерам злокачественной прогрессии ПБ можно отнести: появление среди метаплазированных клеток анеуплоидного клона, повышение индекса Ki67 / р53, инактивацию генов-супрессоров опухоли р16 (CDKN2) и АРС, снижение экспрессии компонентов комплекса адгезииЕ кадгерин - катенин, нарастание экспрессии СОХ-2 [9, 29, 72, 77, 85].

            Необходимо учитывать значительную стоимость и трудоемкость подобных исследований, побуждающих к  поиску других (в частности, эндоскопических) признаков неопластической прогрессии ПБ[11].

Эндоскопическая диагностика. Конфокальная лазерная эндомикроскопия

            Эндоскопическое исследование является ключевым при постановке диагноза ПБ. Тогда как остальные методы (рентген, сцинтиграфия) могут лишь предположить этот диагноз, эндоскопический метод может с высокой степенью вероятности установить его. В ходе эндоскопической процедуры проводится забор материала для последующего гистологического исследования. Выбор места забора биопсийного материала и его количество приобретают решающие значения [4,6,8,11].

            Рутинная эзофагоскопия хотя и позволяет высказать предположение о наличии ПБ, однако ее диагностическая точность в выявлении слабой, умеренной и тяжелой дисплазии, равно как и ранних стадий аденокарциномы, не превышает 60% [11,22]. Повышения точности диагностики ПБ удается достичь при использовании четырехквадрантной биопсии. Но результаты последних исследований показали, что точность такой диагностики составляет лишь 48,2%, ввиду отсутствия патогномоничных визуальных признаков «истинного» ПБ [11]. В качестве вспомогательных уточняющих эндоскопических методик некоторые авторы предлагают использовать хромоэндоскопию. Так, при заборе биопсийного материала из окрашенных метиленовым синим (селективно адсорбирующимся клетками кишечного эпителия) участков, наличие кишечной метаплазии подтверждается, по данным Yagi К., в 84,8% случаев, однакоспецифичность этой окраски не превышает 68% [42,93].

            Недостаточная точность диагностики ранних стадий неопластических изменений ПБ при рутинной эзофагоскопии, даже с использованием усовершенствованных протоколов забора биопсийного материала, определила необходимость разработки уточняющих эндоскопических методик, позволяющих более точно выявлять участки слизистой оболочки пищевода с различными этапами неопластической прогрессии и выполнять прицельный забор биопсийного материала для морфологического исследования.

            В 2008 году была представлена новая эндоскопическая методика – конфокальная лазерная эндомикроскопия  – перспективный метод, позволяющий получать изображение с 1000-кратным увеличением и, по сути, являющийся прижизненной микроскопией[27,32]. Для получения конфокального изображения используется аргон-ионный низкоэнергетический лазер голубого света с длиной волны 488 нм [27,32,44]. Луч лазера заводится на исследуемый участок слизистой оболочки ЖКТ через объектив с селективным зеркалом. Многослойное напыление диэлектрических материалов обеспечивает высокоэффективное отражение лазерного света и пропускание его в остальном спектральном диапазоне. Селективное зеркало пропускает к фотоэлектронному умножителю (ФЭУ) флуоресцентное излучение, очищенное от паразитного светорассеяния. Для улучшения разрешения используется конфокальная диафрагма (pin-hole) [12,32]. Через диафрагму проходит только флуоресценция от  фокуса лазерного луча. Флуоресценция, испускаемая слоями выше и ниже фокуса, через конфокальную диафрагму к ФЭУ не проникает. Так формируется микроскопическое изображение высокого разрешения, позволяющее оценить микроструктуру ткани [12]. Данная методика именуется конфокальной эндомикроскопией (CEM) или конфокальной лазерной эндомикроскопией (CLE) [32]. Она позволяет получать в режиме реального времени in vivo гистологические изображения, то есть осуществлять «виртуальную биопсию» слизистой в ходе рутинной эндоскопии [27]. Последние технологические достижения в области миниатюризации позволили интегрировать конфокальный лазерный сканирующий микроскоп либо в гибкий эндоскоп(eCLE, Pentax, Tokio, Japan) , либо в специальные автономные зонды, которые могут быть проведены через рабочий канал эндоскопа (pCLE, Cellvizio, Mauna Kea Technologies, Paris, France) [32,44].По данным зарубежных исследователей эта методика демонстрирует высокую эффективность в диагностике заболеваний ЖКТ [32,44,55,57].Однако исследования возможностей конфокальной лазерной эндомикроскопии при ПБ находятся на самой начальной стадии. Освоение данной методики в её французском варианте начато в нашем центре.