ПСЕВДОТУМОРОЗНОЕ ДЕМИЕЛИНИЗИРУЮЩЕЕ ПОРАЖЕНИЕ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ: КЛИНИЧЕСКИЕ И ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ.
Гурьянова О.Е., Гулевская Т.С., Моргунов В.А., Шишкина Л.В., Коршунов А.Г., Завалишин И.А.
Ключевые слова: рассеянный склероз, псевдотуморозное течение
Рассеянный склероз (РС) - наиболее распространенное демиелинизирующее заболевание, которое поражает в основном лиц трудоспособного возраста. Неясность многих вопросов возникновения и механизмов развития заболевания, трудности диагностики на ранних стадиях развития, разнообразие клинических вариантов течения с быстрой инвалидизацией пациентов, отсутствие эффективных методов лечения вывели изучение РС в круг наиболее актуальных задач современной медицины [2, 6]. При этом, наряду с типичными для РС симптомокомплексами, наблюдаются и редкие клинические варианты его развития. Среди последних особое место занимают случаи с псевдотуморозным вариантом течения заболевания [1, 3]. В этой ситуации в связи с быстрым прогрессированием неврологической симптоматики и выявлением с помощью методов нейровизуализации очаговых изменений мозга больные с предполагаемым диагнозом опухоли головного или спинного мозга направляются в нейрохирургические стационары. Этим пациентам проводится диагностическая стереотаксическая биопсия объемного образования мозга или в ряде случаев тотальное удаление патологического очага. При этом в результате гистологического исследования биопсийного и операционного материала обнаруживаются изменения ткани, характерные для текущего демиелинизирующего процесса. В литературе имеются только отдельные сообщения с описанием подобных случаев, в связи с чем отсутствуют четкие представления о клинических и морфологических признаках псевдотуморозного варианта течения демиелинизирующего процесса как на стадии клинически изолированного синдрома, так и при достоверном РС. В некоторых клинических наблюдениях диагностика этого варианта течения демиелинизирующего заболевания осложняется отсутствием морфологического подтверждения наличия демиелинизирующего процесса, что может привести к ошибочному диагнозу и, как следствие, к неверному лечению пациента. Таким образом, можно констатировать, что случаи с псевдотуморозным вариантом течения демиелинизирующего заболевания представляют значительный медико-социальный интерес и мало изучены, что определило необходимость проведения настоящего исследования.
Целью исследования является определение клинических особенностей и морфологических признаков псевдотуморозного варианта течения рассеянного склероза и острой очаговой демиелинизации.
Материалы и методы исследования
В настоящей работе представлены результаты исследования 43 больных с псевдотуморозным вариантом течения РС и острой очаговой демиелинизации. У 32 больных диагноз был уточнен на основании гистологического исследования биопсийного или операционного материала, 11 пациентам диагноз был поставлен в результате проведения комплексного исследования и динамического наблюдения. В нашем исследовании 28 пациентов являлись лицами женского пола, 15 - мужского. Возраст больных колебался от 6 до 67 лет, средний возраст составил 30,9 года. При этом основную массу больных (62 %) составили лица в возрасте от 19 до 40 лет.
У 32 больных (74 %) в НИИ нейрохирургии РАМН им. Н.Н.Бурденко, а также в ряде больниц Москвы и других городов РФ была выполнена стереотаксическая операция (22) или операция удаления предполагаемой опухоли ЦНС (10). При последующем гистологическом исследовании биопсийного и операционного материала диагноз опухоли мозга исключен, однако были выявлены признаки демиелинизирующего процесса. В последующем больные были направлены для дальнейшего наблюдения и лечения в Научный центр неврологии (НЦН) РАМН.
У 11 больных из 43 (26 %) с псевдотуморозным вариантом течения демиелинизирующих заболеваний оперативное вмешательство не проводилось. Диагноз у этих лиц был установлен в НЦН РАМН в результате динамического наблюдения с проведением повторных МРТ и исследованием зрительных, слуховых и соматосенсорных вызванных потенциалов. При этом у 8 больных этой группы в дебюте заболевания был выявлен один опухолеподобный очаг в белом веществе головного или спинного мозга, а у 3 пациентов такой очаг выявлялся на фоне многоочагового поражения белого вещества головного мозга.
Клиническая диагностика демиелинизирующего заболевания с псевдотуморозным вариантом его течения базировалась на клинической картине болезни, данных МРТ исследования, а у 32 больных - на результатах гистологического исследования биопсийного или операционного материала, полученного из патологического очага.
В лаборатории патологической анатомии НЦН РАМН проведено детальное исследование биопсийного и операционного материала, полученного соответственно при проведении стереотаксической операции у 22 больных и удалении объемного образования головного или спинного мозга у 10 больных. Исследовались гистологические срезы, доставленные в лабораторию, окрашенные гематоксилином и эозином, а также по методу ван Гизона. В ряде случаев исследовались гистологические срезы, которые были получены с парафиновых блоков, доставленных в лабораторию. Эти срезы окрашивались лаксолевым прочным голубым для выявления миелина и по модифицированному методу Ниссля для выявления нейронов и элементов глии.
Результаты исследования и их обсуждение
32 пациента, которым с целью уточнения диагноза была проведена хирургическая операция, разделены на 3 группы в зависимости от времени развития псевдотуморозного течения демиелинизирующего заболевания. Первую группу составили 19 пациентов, среди которых 13 больных являлись лицами женского пола и 6 - мужского пола; возраст больных - от 6 до 59 лет. У этих больных в дебюте заболевания развился псевдотуморозный вариант течения острой очаговой демиелинизации, при этом солитарный опухолеподобный очаг (по данным МРТ) в одном из полушарий головного мозга был выявлен у 18 пациентов, в спинном мозге - у 1 пациентки. Локализация псевдотуморозного очага отмечалась преимущественно в белом веществе теменной доли - 11 случаев. В белом веществе лобно-височной области очаг выявлялся у 4 пациентов, в белом веществе в области подкорковых узлов или вблизи боковых желудочков - у 2, в среднем мозге - у 1, в белом веществе спинного мозга на уровне 2-7 шейных сегментов - у 1. У всех больных с очаговым поражением головного мозга отмечалось подострое (в течение нескольких дней) развитие общемозговых симптомов, которые в 60 % случаев были представлены головной болью, в 40 % - тошнотой и рвотой. У почти половины пациентов также наблюдались когнитивные нарушения, такие как нарушение памяти, внимания, ориентировки в пространстве и времени. У половины больных имелись признаки очагового поражения полушария большого мозга, такие как гемипарез (от минимальных двигательных нарушений до плегии), гемигипестезия; у некоторых пациентов выявлены моторная афазия, парез лицевой мускулатуры, гомонимная гемианопсия, эпи-синдром. В 12 случаях первой группы проведено исследование биопсийного материала, полученного при стереотаксической операции из очага поражения; в 7 случаях исследовался операционный материал, полученный при удалении предполагаемой опухоли головного или спинного мозга. При микроскопическом исследовании во всех случаях признаки опухоли не выявлены, но обнаружены признаки демиелинизирующего процесса. Пульс-терапия метилпреднизолоном в дозе 1000 мг в течение 5 дней начата сразу же после получения результатов гистологического исследования, при этом у 14 больных (из 19) наблюдалась значительно выраженная ремиссия. У 5 больных улучшение состояния наступило спонтанно.
Вторую группу составили 10 пациентов, у которых очаговая неврологическая симптоматика наблюдалась также в дебюте демиелинизирующего заболевания с псевдотуморозным вариантом его течения, однако при проведении МРТ головного и спинного мозга у этих лиц, наряду с объемным образованием, были выявлены и другие очаги, которые не имели клинического звучания. Среди этих больных было 6 женщин и 4 мужчин в возрасте от 21 до 67 лет. С целью установления характера патологических изменений в мозге у 8 больных была проведена стереотаксическая операция, а у 2 больных - операция удаления предполагаемой опухоли головного мозга с последующим гистологическим исследованием биопсийного и операционного материала. В результате гистологического исследования во всех случаях признаков опухоли не выявлено, но обнаружены признаки демиелинизирующего процесса. Локализация псевдотуморозного очага отмечалась преимущественно в теменной области - 6 случаев, у 4 пациентов - в лобно-височной области, у 1 пациента в спинном мозге на уровне 4-6 шейных сегментов. У всех пациентов второй группы, как и у больных первой группы, отмечалось подострое (в течение нескольких дней) развитие общемозговых симптомов. У большинства пациентов имелись признаки очагового поражения полушария мозга, такие как гемипарез (от минимальных двигательных нарушений до плегии) и гемигипестезия, моторная афазия, реже возникали парез лицевой мускулатуры, когнитивные нарушения, эпи-синдром. В результате проведения пульс-терапии метилпреднизолоном у 7 больных наблюдалась положительная динамика в виде уменьшения неврологического дефицита; у 3 больных ремиссия наступила спонтанно.
Третью группу составили 3 больных с достоверным РС в возрасте 24, 26 и 27 лет, у двоих из которых псевдотуморозный вариант течения возник при очередном обострении заболевания (достоверный РС), у одной - в рамках злокачественной формы РС (вариант Марбурга). Псевдотуморозный вариант течения РС у двух больных развился подостро через 2 года и 5 лет от начала болезни, у больной с вариантом Марбурга он развивался подостро в течение 3,5 месяцев. У пациентов наблюдалась очаговая неврологическая симптоматика в виде чувствительных и двигательных нарушений, снижения зрения, нарушений мочеиспускания. При проведении МРТ головного и спинного мозга у 2 больных выявлялись очаги, характерные для демиелинизирующего заболевания, в том числе псевдотуморозный очаг, возникший при очередном его обострении у 2 больных и при злокачественной форме РС (вариант Марбурга) - у 1 больной. У 2 пациентов проведена стереотаксическая операция с целью получения биопсии объемного образования головного или спинного мозга, у одной больной было выполнено оперативное вмешательство, в результате которого удален псевдотуморозный очаг головного мозга, ошибочно расцениваемый как опухоль мозга. При гистологическом исследовании биопсийного и операционного материала обнаружены признаки демиелинизирующего процесса. Во всех случаях проводилась пульс-терапия метилпреднизолоном с положительным результатом. Больной с вариантом Марбурга также предпринята пульс-терапия метилпреднизолоном в суммарной дозе 7 грамм, дополнительно были проведены 3 сеанса плазмафереза и 2 курса митоксантрона в дозе 10 и 8 мг/м2. На фоне лечения постепенно наблюдалась положительная динамика.
Четвертую группу составили пациенты, у которых псевдотуморозный вариант течения демиелинизирующего заболевания установлен в результате динамического наблюдения с проведением комплексного обследования и патогенетического лечения. Данную группу составили 11 человек, среди которых было 6 женщин в возрасте от 28 до 62 лет и 5 мужчин в возрасте от 18-32 лет. По данным нейровизуализационных методов исследования, псевдотуморозный очаг чаще всего обнаруживался в теменной доле мозга - 5 случаев, одинаково часто - в лобно-височной области и в стволе мозга (по 2 наблюдения), реже - в мозжечке (у 1 пациента) и в спинном мозге на уровне 10-11 грудных позвонков (у 1 больной). Больные были консультированы нейрохирургами, которыми рекомендовано динамическое наблюдение и проведение лечения препаратами преднизолона; оперативное вмешательство не показано. У всех пациентов данной группы также отмечалось подострое развитие симптомов заболевания с развитием общемозговых и очаговых симптомов. У 8 пациентов этой группы (из 11) в дебюте заболевания при МРТ был выявлен один псевдотуморозный очаг в белом веществе головного или спинного мозга. Пациентам было проведено комплексное обследование с использованием высокопольной МРТ и метода вызванных потенциалов. При исследовании вызванных потенциалов у этих лиц выявлены изменения, характерные для демиелинизирующего процесса (преимущественно при исследовании зрительных вызванных потенциалов). При динамическом наблюдении у всех 8 пациентов после проведения пульс-терапии метилпреднизолоном отмечалось значительное уменьшение опухолеподобного очага и регресс неврологической симптоматики. Однако у 4 больных (из 8) при выполнении МРТ головного мозга в динамике развилось многоочаговое поражение белого вещества головного мозга. Из 11 больных этой группы у 3 при проведении МРТ в дебюте заболевания псевдотуморозный очаг выявлялся на фоне многоочагового поражения белого вещества головного мозга. При исследовании вызванных потенциалов также были обнаружены изменения, характерные для демиелинизирующего процесса. У всех трех больных также отмечалась положительная динамика в результате проведения пульс-терапии метилпреднизолоном. При динамическом наблюдении у всех пациентов данной группы в последующем развилось типичное ремиттирующее течение РС с ремиссиями и обострениями заболевания примерно один раз в год.
При гистологическом исследовании операционного и биопсийного материала из псевдотуморозных очагов были обнаружены характерные для острого демиелинизирующего процесса изменения, выраженные в различной степени. Во всех случаях имелись лимфоцитарные инфильтраты, в том числе массивные, которые располагались преимущественно вокруг венул и капилляров. Во всех участках демиелинизации обнаружены также многочисленные липофаги, содержащие продукты деструкции миелина, пролиферация и гипертрофия астроцитов, которые располагались среди липофагов. Непостоянными признаками демиелинизирующего процесса являлись аксональные сфероиды, гипертрофированные микроглиоциты и отек вещества мозга. Отдельные аксональные сфероиды, т.е. фрагменты распавшихся аксонов, обнаруживались среди липофагов в 58 % случаев. При этом в некоторых биоптатах аксональные сфероиды были поглощены макрофагами (аксофагами). Частота обнаружения отека вещества мозга, возникающего как в участках демиелинизации, так и в перифокальной зоне, составила 60 %. На границе участков демиелинизации с сохранной тканью мозга, наряду с ее отеком, определялись полнокровие сосудов, пролиферация и гипертрофия астроцитов, среди которых менее чем в половине случаев (45 %) располагались гипертрофированные микроглиоциты.
Таким образом, в результате проведенного исследования нами четко определены дебютные формы псевдотуморозного варианта течения демиелинизирующего заболевания, которые подробно не изучались другими исследователями. Установлено, что псевдотуморозный вариант течения РС и острой очаговой демиелинизации может развиваться в рамках клинически изолированного синдрома при солитарном или многоочаговом поражении белого вещества мозга, а также при очередном обострении РС.
Нами также установлено, что псевдотуморозный вариант течения РС и острой очаговой демиелинизации наиболее часто возникал у лиц в возрасте от 19 до 40 лет (62 %), среди которых преобладали лица женского пола (65 %), при этом отмечалась преимущественно полушарная локализация очага демиелинизации с подострым развитием неврологической симптоматики. Установленные нами особенности псевдотуморозного варианта течения демиелинизирующего заболевания, имеющие клиническое значение, в целом согласуются с данными литературы [5, 6]. При морфологическом исследовании биоптатов были выявлены изменения ткани мозга, характерные для типичных бляшек РС, основными гистологическими признаками которых являются деструкция миелиновых волокон с уборкой продуктов их распада липофагами, пролиферация и гипертрофия астроцитов, продуцирующих глиальные волокна, периваскулярные лимфоцитарные инфильтраты и отек ткани мозга в очагах демиелинизации и в перифокальной области. Также установлено, что тяжелые изменения аксонов с их распадом возникают уже на самых ранних этапах развития демиелинизирующего заболевания.
Выводы
При получении спорных данных КТ и МРТ в дебюте псевдотуморозного варианта течения рассеянного склероза и острой очаговой демиелинизации рекомендуется комплексное обследование пациента, включающее выполнение высокопольной МРТ головного и спинного мозга с контрастным усилением, а также метода вызванных потенциалов мозга. В случае развития псевдотуморозного варианта течения демиелинизирующих заболеваний в рамках клинически изолированного синдрома при субклиническом многоочаговом поражении мозга или при достоверном РС целесообразно проведение пульс-терапии метилпреднизолоном; только при отсутствии эффекта от проведенной терапии рекомендуется выполнение диагностической стереотаксической биопсии мозга.
Рассеянный склероз у детей.
Рассеянный склероз (РС) — хроническое демиелинизирующее заболевание с многоочаговым поражением ЦНС, протекающее с обострениями и ремиссиями или прогредиентно.
Дебют РС в 1,2–6% происходит до 16 лет.
Этиология. На сегодня РС рассматривают как иммунологически-опосредованное заболевание, при котором аутоиммунный ответ индуцируется одним или несколькими экзогенными агентами у генетически предрасположенного индивидуума [5, 7].
Установлено, что клиническое проявление заболевания в детском возрасте может последовать за вирусной инфекцией, «сенсибилизацией» или иммунной стимуляцией [17]. К развитию РС причастны многие микроорганизмы и вирусы.
Комитет ВОЗ не нашел доказательств, подтверждающих связь вакцинации с развитием РС [6, 15].
В презентацию антигена Т-клетками непосредственно вовлечен человеческий лейкоцитарный антиген (HLA) класса I (A, B, C) и класса II (DR, DQ, DP). Гаплотип HLA, вероятно, определяет индивидуальную или семейную восприимчивость к РС.
В настоящее время генами, влияющими на прогрессирование болезни, считают ген рецептора и антагониста интерлейкина (ИЛ) 1β, гены Fc-рецептора иммуноглобулина и ген аполипопротеина E [21].
Семейная отягощенность по РС хорошо известна. Распространенность РС составляет 25–30% у монозиготных близнецов. Но, вероятно, что возникновение болезни обусловлено многими факторами.
Патогенез. Точный патогенез РС неизвестен. Повреждения нервной ткани при РС включают иммуновоспалительную демиелинизацию с олигодендропатией и нейродегенерацию.
Основной гипотезой иммунопатогенеза РС является положение об активном проникновении через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в ткань мозга Т-лимфоцитов, сенсибилизированных к антигенам миелина [3]. Т-лимфоциты под действием ряда факторов активируются, пролифирируют и «запускают» эффекторные реакции, повреждающие миелин и аксоны. В результате активации Т-лимфоциты (CD4+) становятся аутоагрессивными.
Предложено несколько механизмов первичной активации реактивных Т-клеток.
В основе гипотезы молекулярной мимикрии находится предположение о гомологии: многие вирусные агенты имеют короткие аминокислотные последовательности, аналогичные аутоантигенам. В результате после «представления» их на поверхности моноцитов они распознаются как «свои».
На следующей стадии происходит проникновение СD4+-Т-клеток в ЦНС через поврежденный ГЭБ, набухание Т-клеток и прикрепление их к эндотелиальным клеткам сосудов. Т-клетки инфильтрируют сосудистую клетку и секретируют ферменты — металлопротеазы, обеспечивающие проникновение Т-лимфоцитов в ЦНС. Активация CD4+-Т-клеток происходит на фоне одновременного снижения супрессорной активности субпопуляции CD8+-Т-клеток, нарушения В-клеточной толерантности, что ведет к нарастанию титра аутоантител к структурам миелина и олигодендроглии. Проникнув в ЦНС, Т-клетки, уже активированные по отношению к аутоантигену, взаимодействуют с антигенпрезентирующей клеткой (АПК). Аутоантигенами в ЦНС являются белки миелина: основной белок миелина (ОБМ), протеолипидный протеин (ПЛП), миелинолигодендроцитарный гликопротеин (МОГ). В роли АПК выступают периваскулярные макрофаги и микроглия. Активированные Т-клетки, макрофаги и микроглия продуцируют провоспалительные цитокины: γ-интерферон (γ-ИФН), фактор некроза опухоли a (ФНО-α), ИЛ-2. Воспалительные процессы ведут к разрыву миелиновой оболочки.
В результате дальнейшей активации клеточного и гуморального иммунитета прогрессируют демиелинизация и гибель олигодендроцитов, усиливаются глиотоксические факторы, происходит накопление свободнорадикальных соединений и медиаторов воспаления.
Во время фазы уменьшения клинической и определявшейся при МРТ активности РС возрастает системная продукция противовоспалительных цитокинов, таких как трансформирующий ростовой фактор-β и ИЛ-10. Большое значение имеют местные факторы, ограничивающие повреждение: элиминация аутореактивных Т-клеток, их апоптоз. Кроме того, один и тот же фактор, в зависимости от стадии заболевания, может играть двойную роль — про- и противовоспалительную.
Клиническая экспрессия аксональной дегенерации рассматривается как основа для инвалидизации во время хронически прогрессирующей фазы РС [22].
Клиническая картина. Клиническая картина отличается чрезвычайной вариабельностью, поэтому сложно определить симптомы, позволяющие поставить достоверный диагноз. При РС у детей отмечаются такие же симптомы, как у взрослых. Обычно больной может определить точную дату и момент первых неврологических симптомов (31% в нашем исследовании), но развитие может происходить и постепенно, так что пациент не обращается к врачу (подострый дебют — у 69%). В детском возрасте чаще наблюдается более острое начало, чем у взрослых: с головной болью, тошнотой, рвотой, головокружением, повышением температуры тела, судорогами, угнетением сознания, гемипарезом и гемианестезией, симптомами поражения мозжечка и ствола мозга. Такое сочетание симптомов обычно служит основанием для постановки первичного диагноза «менингоэнцефалит». Проявление общемозговых симптомов (судороги, рвота, летаргия, кома) в начале РС отмечают чаще у детей младше 6 лет. К счастью, острое и тяжелое начало РС в раннем детском возрасте не всегда означает плохой прогноз.
РС у детей характеризуется полисимптомным (67%) и моносимптомным (33%) началом.
Наиболее частая жалоба — повышенная утомляемость (синдром хронической усталости). Усталость неадекватна физической или какой-либо другой нагрузке и повышается при высокой температуре или влажности.
Оптический неврит (ОН) обусловлен демиелинизирующим процессом зрительного нерва или других отделов зрительного анализатора. Диагноз «ретробульбарный» (или «оптический») неврит ставится, если наблюдается острое или подострое снижение остроты зрения на один глаз, сопровождающееся болезненностью при движении глазных яблок с длительностью нарушений не менее 24 ч и, как правило, последующим полным или частичным восстановлением зрения. При РС возможно развитие повторных ОН. Центральную скотому описывают в виде пятна или темной заплаты. Цветовое восприятие и контрастность также нарушаются. Боль внутри или позади глаза обычна и иногда предшествует потере зрения. Зрительная функция улучшается примерно через 2 нед после ОН, но полное восстановление зрения происходит спустя несколько месяцев. При впервые возникшем ОН в первые недели на глазном дне нарушений, как правило, не отмечается. В ряде случаев при неизмененных дисках зрительных нервов могут наблюдаться гиперемия и стушеванность границ дисков. Уже в острой фазе неврита возможно появление признаков нисходящей частичной атрофии дисков зрительного нерва: побледнение височных половин диска (преимущественно страдает папилло-макулярный пучок), сужение артерий, дистрофические изменения в макуле. При распространенном процессе может развиться простая атрофия с побледнением всего диска. Для ОН при РС характерна диссоциация между выраженностью изменений на глазном дне и степенью снижения остроты зрения.
Следует отметить, что изменения остроты зрения — один из наиболее нестойких симптомов РС. Из других черепных нервов (ЧН) часто поражаются глазодвигательные, невралгия тройничного нерва отмечается относительно редко. Двусторонняя невралгия тройничного нерва описывается как патогномоничный симптом РС.
Повреждения VII ЧН похожи на паралич Белла, но при этом часто поражается одновременно VI ЧН. Слух снижается относительно редко — при двустороннем поражении латеральной петли, но системное головокружение отмечается часто, порой оно так сильно выражено, что больные не могут встать с постели. Выявляется нистагм, обычно асимметричный, с ротаторным компонентом. Иногда также наблюдается синдром Горнера. Дисфагия и дизартрия могут быть самостоятельными симптомами или входить в структуру псевдобульбарного паралича.
Нарушения двигательных функций обусловлены демиелинизацией кортико-спинального тракта, поражением мозжечка и его связей. Пациенты жалуются на слабость, ограничение подвижности, свисающую стопу или легкое изменение походки. При осмотре часто выявляются слабость в сгибателях бедра, повышение сухожильных рефлексов, мышечного тонуса по спастическому типу, симптом Бабинского, выпадение брюшных рефлексов. У больных РС, как правило, наблюдается не только повышение амплитуды сухожильных и периостальных рефлексов и их асимметрия, но и резкое расширение рефлексогенных зон, наличие клонусов. Типична диссоциация амплитуды сухожильных рефлексов по вертикали, т. е. более выраженное повышение рефлексов с нижней конечности, чем с верхней. Медленно нарастающая спастическая параплегия связана с локализацией бляшек в боковых столбах спинного мозга. В зависимости от локализации очага могут наблюдаться гемипарезы и парапарезы, реже монопарезы. Характерно изменение степени пареза в течение дня: некоторые больные отмечают усиление слабости к вечеру, другие — с утра. Снижение кожных брюшных рефлексов является ранним проявлением вовлеченности пирамидного пути, но не является специфичным для РС признаком.
Наиболее часто больные предъявляют жалобы на нарушения походки и равновесия. Наблюдаются статическая и динамическая атаксия, дисметрия, гиперметрия, асинергия, интенционное дрожание, мимопопадание при выполнении координаторных проб, скандированная речь и мегалография. В тяжелых случаях вероятно появление дрожания рук, головы и туловища даже в состоянии покоя, с переходом в тяжелый гиперкинез. Иногда ритмичный тремор может наблюдаться и в покое, хотя, как правило, он возникает на ранних стадиях при попытках выполнить направленные движения («тремор намерения»). У некоторых больных РС тремор возникает при разгибании рук («постуральный тремор рук») или выпрямлении головы (по типу «да-да», реже «нет-нет»). Характерным для РС является пароксизмальное нарастание атаксии вплоть до «невозможности ходить».
Часто встречаются симптомы нарушения чувствительности. Покалывание, снижение чувствительности, гиперстезия, «скрепки и иглы», «лед внутри ноги», «положение на разбитом стекле» и т. д. — обычные описания нарушенной чувствительности, используемые пациентами с РС. Типично появление парестезии в руке или ноге, с распространением через несколько дней на все тело и с постепенным исчезновением в течение нескольких недель.
Для РС патогномоничен симптом Лермитта — при наклоне головы возникает ощущение прохождения электрического тока по позвоночнику, иногда иррадиирующее в конечности.
Боль редко отмечается больными, но она может появляться на различных этапах заболевания. Чаще это корешковые боли, связанные с нарушением двигательных функций, спастичностью, остеопорозом и невропатиями.
У подавляющего большинства больных возникают расстройства функции тазовых органов. Это связано с демиелинизацией пирамидных и ретикулоспинальных трактов в головном и шейном отделе спинного мозга, а также с поражением парасимпатических ядер, нервов, расположенных в крестцовых сегментах спинного мозга, что приводит к нарушению синхронной работы детрузора и сфинктера мочевого пузыря: развивается гиперрефлексия или арефлексия детрузора, детрузорно-сфинктерная диссинергия. Нарушение дефекации чаще выражается запорами, реже — императивными позывами на опорожнение кишечника и недержанием кала.
При РС встречаются пароксизмальные состояния эпилептогенного (парциальные и генерализованные припадки) и неэпилептогенного генеза: тонические мышечные спазмы, миоклонии, пароксизмальная атаксия, афазия, потеря слуха и др.
Наблюдаются расстройства психических и интеллектуально-мнестических функций. Нарушения высших психических функций у больных РС различны — от полной сохранности до тяжелых нарушений уже на ранних стадиях заболевания. Когнитивные нарушения при РС распространяются на память, внимание, вербально-логическое мышление, зрительно-пространственные и двигательные навыки. Отмечаются изменения настроения: выраженная депрессия, маниакально-депрессивный синдром, дисфория. Депрессия у пациентов с РС часто сочетается с эмоциональной расторможенностью.
Выделяют следующие варианты клинического течения РС:
У детей РРРС встречается чаще (67%), чем ВПРС (31%), и редко (2%) ППРС.
Согласно современным представлениям об обострениях заболевания атакой (рецидивом, обострением) считается период неврологических нарушений с острым или подострым началом, продолжающийся не менее 24 ч. Интервал между атаками должен составлять не менее 30 дней [18].
При постановке диагноза РС руководствуются диагностическими критериями W. Mc Donald [18].
Высокоэффективным методом в диагностике РС является МРТ головного мозга.
Характеристика МРТ-повреждений при РС у детей:
На Т1-взвешенных изображениях гипоинтенсивности или «черные дыры» на МРТ говорят о предыдущем деструктивном воспалительном демиелинизирующем процессе и свидетельствуют в пользу РС. Необратимые «черные дыры» у детей встречаются редко.
Подтверждением иммунной или воспалительной природы очагов может служить изменение содержания IgG. Лимфоцитарный плеоцитоз, если он присутствует, не должен превышать 50 клеток на 1 мм3.
Содержание основного белка миелина в сыворотке крови и в цереброспинальной жидкости неспецифично для РС, поскольку встречается при других демиелинизирующих заболеваниях.
Изменения показателей зрительно выраженных потенциалов (ЗВП), характерные для РС, — дополнение объективного свидетельства наличия второго очага.
Лечение РС
Комплекс лечебных воздействий при РС подразделяют на две основные группы: патогенетическую и симптоматическую терапию.
Патогенетическая терапия направлена на предупреждение деструкции ткани мозга активированными клетками иммунной системы. С этой целью используют противовоспалительные, иммуносупрессивные и иммуномодулирующие препараты.
Симптоматическая терапия направлена на коррекцию и поддержание функций поврежденной нервной системы.
В патогенетической терапии выделяют следующие группы препаратов:
Лечение обострений РС. Тактика лечения обострений РС — использование короткого курса кортикостероидов в пульс-дозах. Кортикостероиды должны ограничить воспалительный процесс и степень разрушения миелина, т. е. улучшить состояние больных на момент обострения, сократить длительность обострения и, возможно, предупредить развитие стойких неврологических последствий. Эффект достигается при введении больших доз внутривенно в острую стадию патологического процесса. Кортикостероиды (Метипред) вводят в дозе 10–20 мг/кг массы тела (максимальная суточная доза — 1 г) внутривенно капельно в 400–500 мл изотонического раствора хлорида натрия ежедневно или через день 1 раз в день утром в течение 3–7 дней в зависимости от тяжести обострения. Затем пациент переходит на пероральный прием в дозе 1–1,5 мг/кг веса преднизолона или метилпреднизолона в утренние часы в течение еще 3 нед с последующим снижением дозы. Считается доказанным, что кортикостероиды только уменьшают выраженность и длительность данного обострения, но не оказывают благоприятного влияния на течение заболевания в последующем.
При нетяжелом обострении и отсутствии Метипреда возможно введение дексаметазона внутримышечно, реже внутривенно. По клиническим, иммунологическим и побочным эффектам дексаметазон близок к метилпреднизолону, но противовоспалительное и иммуносупрессивное действие дексаметазона более длительно. Основные проблемы связаны с более выраженным, чем у метилпреднизолона, угнетением собственной продукции кортикостероидов и развитием зависимости.
Реже при нетяжелых обострениях используются препараты адренокортикотропного гормона (АКТГ). Применяют синтетические аналоги АКТГ, например Синактен-депо, обладающий пролонгированным действием.
Положительные эффекты стероидных гормонов более продолжительны при применении в сочетании с внутривенным иммуноглобулином или интерферонами.
Иммуномодуляция. В последние годы появились препараты, достоверно изменяющие течение заболевания. К препаратам этого ряда относятся β-интерфероны (Бетаферон, Авонекс, Ребиф) и глатирамера ацетат (Копаксон-Тева). Терапия β-интерферонами изменяет дефект клеток-супрессоров, уменьшает способность Т-клеток проникать через ГЭБ, увеличивает секрецию ИЛ-10. Клинические испытания показали, что препараты уменьшают частоту и тяжесть обострений, замедляют нарастание инвалидизации, подавляют MPT-активность и имеют относительно немного побочных действий.
В настоящее время специалисты пришли к единому мнению, что эффективность иммуномодулирующей терапии определяется сроками начала лечения РС, при этом максимальную эффективность отмечают на ранних стадиях РС и при условии длительного непрерывного лечения.
В 1999 г. впервые в ходе клинического наблюдения, проведенного А. Адамс и соавт. [4], была продемонстрирована эффективность длительного (в течение 32 мес) лечения Бетафероном мальчика 7 лет с РС — улучшение состояния ребенка было настолько очевидным, что авторы охарактеризовали ее как «драматическую»: констатированы редукция неврологического дефицита, положительная динамика, отмечаемая в ходе МРТ-исследований, и отсутствие обострений на протяжении всего периода лечения.
E. Waubant et al. [27] сообщили о хорошей переносимости Бетаферона у 9 детей с РС и, вероятно, в будущем исследования, связанные с изучением эффективности иммуномодулирующей терапии у детей, будут оправданы, так как для данной возрастной группы появились потенциальные средства, влияющие на течение заболевания, а именно β-интерфероны.
В 2001 г. французские неврологи Y. Mikaeloff et al. [19] продемонстрировали эффективность и хорошую переносимость β-интерферонов при РС у 16 пациентов с дебютом в детском возрасте. Авторы констатируют, что клиническая эффективность иммуномодулирующих препаратов, результаты МРТ-исследований в динамике не отличаются от таковых у взрослых больных с РС и что в детской возрастной категории необходимо проводить, и как можно раньше, лечение β-интерферонами.
S. Tenembaum и M. Sequra в своем сообщении (2001) [25] приводят данные о благоприятном эффекте применения β-интерферонов и глатирамера ацетата (Копаксон-Тева) у 19 пациентов с РС. Клинические и MPT-данные были тщательно проанализированы авторами и расценены как позитивные. Эти же исследователи в 2004 г. сообщают о результатах дальнейшего проспективного наблюдения 31 ребенка и подростков, находившихся на модифицирующей терапии в течение 31,2 мес (от 6 до 74 мес). Авторы приходят к мнению, что иммуномодулирующая терапия безопасна, хорошо переносится; особенно, подчеркивают они, это касается детского возраста.
На Конгрессе Европейского комитета по лечению и исследованию РС (ECTRIMS) (2004 г.) были представлены данные применения Бетаферона у 44 детей и подростков в США, Канаде, Германии, России и Израиле [8]. В целом Бетаферон переносился хорошо, а спектр побочных реакций соответствовал данным, полученным у взрослых больных в ходе контролируемых клинических испытаний.