Неходжкинские лимфомы (НХЛ) – гетерогенная группа лимфопролиферативных заболеваний, различающихся по морфологическому строению, клинической картине, характеру и результатам лечения. В большинстве случаев НХЛ дебютируют поражением лимфатических узлов (нодальные лимфомы), однако в последние годы значительно увеличилось число больных экстранодальными лимфомами, среди которых важное место занимают НХЛ мочеполовой системы.
Неходжкинские лимфомы мочеполовой системы
Неходжкинские лимфомы почек
Первичные НХЛ почки – очень редкое заболевание [1], на долю которого приходится 0,7% экстранодальных лимфом в Северной Америке и 0,1% – в Японии. Средний возраст больных 60 лет; мужчины болеют несколько чаще. Течение заболевания агрессивное и характеризуется быстрой диссеминацией.
Наиболее распространенными клиническими симптомами являются общая слабость, боль в поясничной области, гематурия, лихорадка, потеря массы тела. Протеинурия выражена незначительно или отсутствует. Первичные НХЛ почки нередко осложняются развитием острой почечной недостаточности (ее частота, по данным разных авторов, колеблется от 0,9 до 23%).
Обследование больных первичными НХЛ почки включает биопсию опухоли почки, стернальную пункцию, трепанобиопсию костного мозга, а также компьютерную томографию (КТ) органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза (рис. 1, 2). Диагноз устанавливают на основании результатов гистологического исследования биоптата опухоли почки и иммуногистохимического анализа. Наиболее часто встречаются агрессивные варианты первичных НХЛ почки: диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДККЛ) и В-лимфобластная лимфома/лейкоз из клеток-предшественников [2].
В отличие от первичных НХЛ вторичное поражение почек при распространенных стадиях НХЛ наблюдается очень часто и при патологоанатомическом исследовании отмечается в 37–47% случаев [3]. В то же время прижизненная диагностика, по данным КТ, не превышает 2,7–6%. При вторичных НХЛ почки у 75% больных поражение носит диффузный билатеральный характер [1]. Для дифференциального диагноза с карциномой почки, метастазами солидной опухоли и абсцессами требуется гистологическое исследование опухоли.
Диагноз первичной НХЛ почки основывается на следующих критериях: 1) увеличение одной или двух почек при отсутствии обструкции мочевыводящих путей; 2) морфологически и иммуногистохимически подтвержденная лимфома; 3) отсутствие экстраренальных поражений (по данным КТ и исследования костного мозга).
При проведении дифференциальной диагностики следует помнить, что при НХЛ поражение почек и развитие острой почечной недостаточности могут быть обусловлены и другими причинами: 1) амилоидозом; 2) нефротическим синдромом на фоне хронического гломерулонефрита; 3) интерстициальным нефритом; 4) уратной нефропатией; 5) множественной миеломой; 6) гиперкальциемией; 7) сепсисом.
В связи с агрессивным течением заболевания химиотерапия должна начинаться как можно раньше, до диссеминации и нарушений функции почек. При адекватном лечении функция почек обычно восстанавливается, однако медиана выживаемости невелика и не превышает 8 мес [4].
Стандартом лечения больных I–II стадией ДККЛ почки является комбинация ПХТ и лучевой терапии. При достижении полной ремиссии после 4 курсов СНОР и отсутствии большой опухолевой массы показана лучевая терапия на зоны исходного поражения в дозе 40 Гр. При достижении полной ремиссии после 6 курсов СНОР доза лучевой терапии уменьшается до 30 Гр. Пациенты, исходно имеющие большую опухолевую массу, при достижении полной ремиссии после 6 курсов СНОР должны получать 35–40 Гр на зону “bulky”.
При распространенных стадиях больным и моложе и старше 60 лет (при общесоматическом статусе 0–2 балла) низкого, средненизкого и средневысокого риска по IPI проводится индукция ремиссии 4 курсами СНОР. При достижении только частичной ремиссии проводят еще 2 курса химиотерапии. При развитии полной ремиссии проводят еще 2 консолидирующих курса СНОР.
Больным группы высокого риска моложе 60 лет для индукции ремиссии проводится 4 курса СНОР, при отсутствии эффекта используются схемы второй линии. В случае достижения ремиссии при возможности выполняется высокодозная химиотерапия с трансплантацией аутологичных стволовых кроветворных клеток.
Больным группы высокого риска старше 60 лет проводят 4 курса СНОР с последующей консолидирующей лучевой терапией на зону исходного поражения в дозе 40 Гр. При плохом общесоматическом статусе (і2) для индукции ремиссии проводится 4 курса mini-СНОР (циклофосфан 500 мг/м2, доксорубицин 25 мг/м2, винкристин 1 мг/м2) с консолидацией двумя аналогичными курсами. Имеются сообщения об эффективности при сочетании курсов СНОР с ритуксимабом (375 мг/м2).
Улучшение отдаленных результатов при первичных НХЛ почек возможно при более ранней диагностике, когда эффективна нефрэктомия, а также при внедрении новых режимов химиотерапии [4].
Неходжкинские лимфомы мочевого пузыря
Выделяют два варианта поражений мочевого пузыря при НХЛ: 1) первичная НХЛ мочевого пузыря (17%); 2) поражение мочевого пузыря при распространенных стадиях НХЛ другой локализации и рецидивах заболевания (83%).
Первичные НХЛ мочевого пузыря составляют менее 1% от всех новообразований мочевого пузыря и 0,2% экстранодальных лимфом. Средний возраст пациентов 65 лет, причем в 6–7 раз чаще болеют женщины [5]. Наиболее распространена ДККЛ (30%), реже встречаются MALT-лимфома, ALK-позитивная анапластическая лимфома и лимфома Беркитта [5, 6]. В целом прогноз при первичных НХЛ мочевого пузыря существенно лучше, нежели при первичных НХЛ почки.
Обычно заболевание манифестирует рецидивирующим циститом, дизурией и гематурией. Цистоскопически выявляют одно или несколько опухолевых образований. В тяжелых случаях развиваются обструкция уретры и острая почечная недостаточность. При сочетанном поражении почек и мочевого пузыря возможна макрогематурия с тампонадой мочевого пузыря [7].
Диагноз НХЛ мочевого пузыря устанавливают на основании исследования материала, полученного при трансуретральной биопсии. В ряде случаев лимфомные клетки обнаруживаются в мочевом осадке при иммуноцитологической окраске на CD20.
Для определения распространенности заболевания проводят КТ органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза, сцинтиграфию костей, аспирационную биопсию и трепанобиопсию костного мозга. Для диагностики первичной НХЛ мочевого пузыря можно использовать позитронно-эмиссионную томографию с введением лазикса для уменьшения концентрации радиофармпрепарата в мочевом пузыре, что облегчает визуализацию опухоли [8].
Основой лечения первичных НХЛ мочевого пузыря является программа СНОР, значительно реже (как паллиативная помощь) используют лучевую терапию. Частота полных ремиссий при ДККЛ составляет 82–89%, при MALT-лимфомах – 100% [5], общая пятилетняя выживаемость достигает 75%. Для ранней диагностики рецидива при диспансерном наблюдении необходимо выполнение повторных цистоскопий.
Поражение мочевого пузыря при распространенных стадиях НХЛ и рецидиве заболевания встречается значительно чаще и при аутопсии выявляется в 10–20% [5]. Вторичное поражение мочевого пузыря значительно ухудшает прогноз лимфомы: медиана выживаемости не превышает 6 мес [9].
Неходжкинские лимфомы уретры и пениса
Первичные НХЛ уретры и пениса являются клиническими раритетами. До настоящего времени в литературе описано около 20 случаев первичной лимфомы уретры у женщин, у мужчин этот вариант встречается еще реже. Первое описание первичной лимфомы уретры (ДККЛ без системных проявлений) у мужчины принадлежит P. Hatcher и соавт. в 1997 г. Основным клиническим проявлением поражения уретры является макрогематурия. Морфологически чаще выявляют ДККЛ или MALT-лимфому. Для лечения используют резекцию опухоли, лучевую терапию и ПХТ, чаще программу СНОР [10, 11], однако в связи с небольшим количеством наблюдений общепринятый алгоритм отсутствует. При локализованных стадиях годичная выживаемость составляет 91%, при диссеминации – 35%.
Первичные НХЛ пениса также встречаются крайне редко. Морфологические варианты различны: ДККЛ [12], CD30+-лимфома [25], Т-клеточные НХЛ с первичным поражением кожи [13]. Для лечения используют ПХТ, реже хирургическое лечение и лучевую терапию [12]. В связи с малым количеством наблюдений оптимальная тактика также не разработана.
Неходжкинские лимфомы предстательной железы
Поражение предстательной железы при НХЛ может быть первичным и вторичным. Первичная НХЛ предстательной железы встречается редко и составляет 0,09% новообразований и 0,1% НХЛ [14]. Вторичное поражение предстательной железы наблюдают значительно чаще, однако точные статистические данные отсутствуют.
Средний возраст больных первичной НХЛ предстательной железы около 60 лет. Заболевание манифестирует признаками обструкции мочевыводящих путей, что может приводить к острой почечной недостаточности [14]. Распространение опухоли на окружающие ткани, поражение лимфатических узлов и В-симптомы встречаются редко [15].
При исследовании per rectum в большинстве случаев обнаруживают значительное увеличение предстательной железы, причем консистенция ее нормальна, а уровень простатоспецифического антигена не изменен [15]. Морфологические варианты различны: ДККЛ, лимфома из малых лимфоцитов, В-клеточная лимфома маргинальной зоны, лимфома мантийной зоны, фолликулярная лимфома [15, 16].
Для лечения используют различные методы: простатэктомию, лучевую терапию, химиотерапию, однако общепринятые подходы к лечению не разработаны [14, 15]. Наилучших результатов добиваются при использовании режимов полихимиотерапии (ПХТ), включающих доксорубицин (СНОР-like). При этом частота полных ремиссий достигает 69%, а медиана выживаемости – 24 мес [14, 15].
Неходжкинские лимфомы матки и яичников
Первичные НХЛ женской половой сферы встречаются крайне редко и составляют менее 0,5–1% экстранодальных НХЛ.
К настоящему времени опубликованы сообщения более чем о 100 случаях первичных НХЛ шейки матки, причем большинство пациенток были в возрасте 40–50 лет и имели IE-стадию заболевания [17].
Больные жалуются на нерегулярные выделения, иногда кровотечение из половых органов. При обследовании можно выявить полип шейки матки, иногда из нее выступающий, реже – объемное образование таза. При НХЛ матки чаще всего наблюдают диффузное увеличение миометрия (около 44%) или множественное узловое поражение (около 41%), реже поражается эндометрий.
Рис. 1. КТ живота на уровне ворот почек. В паренхиме правой почки по заднемедиальной поверхности определяется округлой формы патологическое образование в диаметре 10 мм, низкой плотности.
Рис. 2. КТ верхнего отдела живота ниже ворот печени. В верхнем полюсе правой почки по медиальной поверхности определяется высокоплотное (78 Н) лимфоидное образование диаметром 25 мм.
Цитологическое исследование позволяет выявить опухолевые клетки в 10–40% [18]. При гистологическом и иммуногистохимическом исследовании чаще всего определяют ДККЛ, описаны единичные случаи других вариантов НХЛ: внутрисосудистой В-клеточной крупноклеточной лимфомы, периферической Т-клеточной лимфомы с поражением обеих фаллопиевых труб [19, 20].
Стандартное лечение НХЛ матки не разработано. Большинство авторов предпочитают при локализованных стадиях первичных лимфом шейки матки использовать комбинацию хирургического лечения, химиотерапии (СНОР) и лучевой терапии, при распространенном заболевании – ПХТ в сочетании с лучевой терапией [21, 22]. Другие авторы предлагают неоадъювантную химиотерапию забрюшинных пангистерэкономией с последующей и билатеральным удалением лимфатических узлов, с дальнейшей лучевой терапией [17, 23].
На долю НХЛ приходится 1–1,5% опухолей яичников. Средний возраст пациенток 47 лет, поражение яичников обычно одностороннее. Клинические проявления неспецифичны: боли в области живота или таза, вздутие и увеличение размеров живота, в редких случаев пальпируется опухолевое образование. Описан случай первичной НХЛ яичников, клинически похожий на рак яичников, со значительным повышением СА-125 [24, 25]. Морфологические варианты НХЛ яичников различны: ДККЛ, фолликулярная лимфома, лимфома Беркитта, Т-клеточная крупноклеточная анапластическая лимфома, лимфома из Т-клеток-предшественников. Для диагностики достаточно выполнения инцизионной биопсии яичников. В большинстве случаев, однако, диагноз лимфомы яичников устанавливается после оперативного вмешательства (овариэктомия) с последующим гистологическим и иммуногистохимическим исследованием. Результаты лечения НХЛ по программе СНОР существенно лучше, чем при солидных опухолях той же локализации [26].
Первичные лимфомы яичка
Первичные НХЛ яичка у молодых пациентов встречаются редко, однако у мужчин старше 50 лет составляют 25–50% всех опухолей яичка.
Наиболее распространены агрессивные НХЛ (ДККЛ), реже обнаруживают индолентные НХЛ, в том числе MALT-лимфомы [26].
У подавляющего большинства больных (75–80%) заболевание диагностируют в I–II стадии [27]. Билатеральное поражение яичек выявляется у 15–18% больных, поражение ЦНС, кольца Вальдейера, околоносовых синусов – у 20–25% пациентов, в 6% случаев отмечена ВИЧ-позитивность [28].
Лечение больных первичной НХЛ яичка зависит от распространенности процесса и морфологического варианта.
При агрессивных НХЛ I–II стадии программа лечения включает 6 циклов ПХТ с использованием антрациклинов, профилактическую лучевую терапию на контралатеральное яичко и регионарные лимфатические узлы и профилактику поражения ЦНС путем интратекального и системного введения метотрексата [27]. В III–IV стадии методом выбора является орхиэктомия и ПХТ.
Полная ремиссия при НХЛ яичка достигается у 50–80% больных, 5-летняя общая выживаемость составляет 50%, 10-летняя – 30% [27]. Результаты лечения существенно ухудшаются при III–IV стадии заболевания и наличии неблагоприятных прогностических факторов, к которым относятся низкий уровень сывороточного альбумина Ј 35 г/л на момент диагностики лимфомы, пожилой возраст, плохой ответ на химиотерапию первой линии. Негативное влияние на прогноз оказывает и высокая частота рецидивов, прежде всего в ЦНС [28].
Наблюдение после лечения больных первичной НХЛ яичка обязательно включает проведение ультразвукового исследования (УЗИ) мошонки по крайней мере в течение первых 2 лет.
Таким образом, клинико-лабораторные изменения при НХЛ мочеполовой системы не имеют нозоспецифических черт. Для дифференциальной диагностики с другими новообразованиями и стадирования НХЛ мочеполовой системы необходимо проведение обследования, включающего биопсию опухоли с гистологическим и иммуногистохимическим исследованием. Кроме того, требуются цитогенетические и молекулярно-генетические исследования, УЗИ внутренних органов, КТ груди и всех этажей брюшной полости, стернальная пункция и трепанобиопсия костного мозга. Это позволяет определить вариант и распространенность НХЛ и выбрать соответствующую тактику терапии, а в ряде случаев, учитывая высокую чувствительность НХЛ к химиолучевой терапии, избежать обширных хирургических вмешательств.