Онкология. Миеломная болезнь. +

Щербакова Е. О., Прокопенко Е. И., Ватазин А. В., Катаева Е. В., Кошелев Р. В., Гулимова С. Ю., Фоминых Н. М.

Множественная миелома (ММ) - злокачественное новообразование из клональных плазматических клеток, относящееся к B-клеточным лимфоидным опухолям низкой степени злокачественности. Частота ММ достаточно велика и составляет в среднем 3,0-4,0 на 100 000 населения в год [11]. ММ считается «болезнью пожилого возраста»: в среднем встречается только 2% пациентов моложе 40 лет [8, 13], а средний возраст больных составляет 61 год [1, 11]. Диагностика ММ не вызывает затруднений при сочетании костных поражений, анемии, диспротеинемии, повышения СОЭ, поражения почек с развитием почечной недостаточности различной степени, пожилого возраста больного. Могут также наблюдаться гиперкальциемия, периферическая полинейропатия, гипервискозный синдром, повышенная кровоточивость, острые бактериальные инфекции и даже лихорадка, устойчивая к антибактериальной терапии [1]. Однако в общей клинической практике можно выделить группу больных с умеренным мочевым синдромом без значительной анемии и диспротеинемии, не имеющих оссалгического синдрома на начальных этапах наблюдения. Таким пациентам, как правило, ставится диагноз пиело- или гломерулонефрита. Нередкой становится ситуация, когда в отделение гемодиализа для проведения заместительной почечной терапии поступает больной без нефрологического анамнеза с диагнозом ХПН или ОПН неясной этиологии, а при обследовании выявляется ММ [2]. В связи с этим нам хотелось бы, используя конкретное клиническое наблюдение, обсудить диагностическое значение совокупности таких признаков, как ОПН, длительная протеинурия без формирования нефротического синдрома и развитие тяжелого остеопороза.

Больной П., 1965 г. р., наблюдается в МОНИКИ с 29.03.01 г. Считает себя больным с 11.03.01 г., когда после переохлаждения на фоне острой респираторной инфекции впервые появились общая слабость, боли в пояснице, повышение АД, уменьшилось количество мочи. Пациент госпитализирован в терапевтическое отделение ЦРБ Ленинского района Московской области (г. Видное). При поступлении состояние больного тяжелое. Кожные покровы бледные, лицо одутловатое, периферических отеков нет. ЧД 18 в 1 мин. В легких дыхание жесткое, хрипов не слышно. Тоны сердца приглушены, ЧСС 100 в 1 мин. АД 160/110 мм рт. ст. Живот мягкий, безболезненный при пальпации. Печень не увеличена. Суточный диурез - 500 мл. При дополнительном обследовании обнаружены: умеренная анемия (гемоглобин 114 г/л, эр. 3,62•10¹²/л), лейкоцитоз (лейкоциты 10,4•10⁹/л), ускорение СОЭ до 66 мм/ч, постепенное повышение уровня азотистых шлаков - мочевина крови от 10,0 до 18,1 ммоль/л, креатинин от 0,13 до 0,87 ммоль/л. Общий белок крови 82 г/л. Удельный вес мочи низкий - 1005. Суточная протеинурия 2,53 г. Мочевой осадок скудный. Белка Бенс-Джонса в моче не найдено. Рентгенография поясничного отдела позвоночника выявила только признаки остеохондроза. Патологических изменений в костях черепа и грудной клетки не обнаружено. Глазное дно: калибр сосудов сетчатки - в пределах нормы. ЭКГ: синусовый ритм, нормальное положение ЭОС. Диагностирован острый гломерулонефрит, ОПН. Лечение (эуфиллин, лазикс, эналаприл, верапамил) эффекта не дало, продолжала нарастать почечная недостаточность. 29.03.01 г. уровень креатинина плазмы составил 1,16 ммоль/л, Na 128 ммоль/л, K 5,24 ммоль/л, Ca 1,01 ммоль/л, гемоглобин 106 г/л. Диурез 500 мл в сутки. Для проведения заместительной почечной терапии больной был переведен в МОНИКИ.

При поступлении в МОНИКИ отмечено усиление гипергидратации - голени и стопы пастозны, в легких дыхание жесткое, печень на 2-3 см выступает из-под края реберной дуги. Суточный диурез 1450 мл. 30.03.01 г. в правую подключичную вену имплантирован двухпросветный катетер и начато лечение гемодиализом.

04.04.01 г. диурез составил 2300 мл, АД 140/90 мм рт. ст., креатинин крови 0,78 ммоль/л, Na 130 ммоль/л, K 4,89 ммоль/л, Ca 1,18 ммоль/л, гемоглобин 108 г/л, лейкоциты 5,7•10⁹/л. Данные биохимического исследования крови 6.04.01 г.: билирубин 7 мкмоль/л, холестерин 5,3 ммоль/л, общий белок 85 г/л, альбумин 44 г/л, тимоловая проба 1,3, АЛТ 48 ед./л, АСТ 56 ед./л, холинэстераза 7057 ед./л, щелочная фосфатаза 156 ед./л, ГГТП 40 ед./л. Анализ крови: гемоглобин 112 г/л, эритроциты 3,9•10¹²/л, ЦП 0,86, лейкоциты 10,8•10⁹/л, п. 2, сегм. 81, лимф. 12, мон. 5, СОЭ 42 мм/ч. Общий анализ мочи: цвет светло-желтый, прозрачность полная, белок 0,444 г/л, глюкоза отсутствует, эпителий - небольшое количество, лейкоциты 20-22-25 в поле зрения, эритроциты 1-2-3 в поле зрения, цилиндры гиалиновые единичные, зернистые единичные. УЗИ почек 4.04.01 г.: контуры почек ровные, структура сохранена. Чашечно-лоханочная система не расширена.

Проведено лечение: 2 сеанса гемодиализа, метилпреднизолон в/в капельно по 500 мг в течение 3 дней, преднизолон орально 60 мг/сут, клексан 60 мг п/к 1 раз в день, курантил 75 мг 3 раза в день, финоптин 40 мг 3 раза в день. На фоне лечения наблюдался рост диуреза и снижение азотемии. В течение недели диурез увеличился до 4600 мл в сутки, уровень креатинина крови снизился до 0,29 ммоль/л. Сохранялась анемия - гемоглобин 98-106 г/л. 12.04.01 г. больной переведен в ЦРБ. Диагноз при выписке: острый гломерулонефрит. ОПН, стадия восстановления диуреза. Рекомендовано постепенное снижение дозы преднизолона на 5 мг в неделю, прием курантила, эналаприла, введение низкомолекулярных гепаринов.

С 2001 по 2005 гг. больной периодически обследовался в поликлинике МОНИКИ: уровень АД был ниже 130/90 мм рт. ст., отеков не наблюдалось в течение 6 месяцев. СКФ (клиренс эндогенного креатинина) возросла с 72 до 132 мл/мин, креатинин плазмы не превышал 0,13 ммоль/л, общий белок сыворотки составлял 67-85 г/л. Протеинурия колебалась от 0,6 до 4,5 г/сут и зависела от дозы преднизолона и ингибиторов АПФ, присоединения интеркуррентных инфекций. Гемоглобин 138-112 г/л, СОЭ 11-40 мм/ч. Пациент постоянно получал преднизолон 10-20 мг/сут, курантил 225 мг/сут и более, энап 15-30 мг/сут. Попытки снижения дозы преднизолона вызывали рост протеинурии.

В 2004 г. у больного впервые появились боли в позвоночнике, которые связали со стероидным остеопорозом. 23.08.04 г. в клинической больнице № 1 МЦ Управления делами Президента РФ выполнена МР-томография поясничного отдела позвоночника. Заключение: учитывая анамнез - длительный прием кортикостероидов, МРТ-картина может соответствовать жировой дегенерации костного мозга позвонков на фоне выраженного остеопороза с множественными компрессионными переломами тел позвонков (рис. 1). Назначены активные метаболиты витамина D, миакальцик. Боли в позвоночнике сохранялись. В марте 2005 г. на фоне травматического воздействия возник перелом крыла подвздошной кости.

Рис. 1. Рис. 1. MP-томография позвоночника больного П. Выраженный остеопороз, компрессионные переломы тел позвонков

В апреле 2005 г. больной был госпитализирован в МОНИКИ для выполнения нефробиопсии и определения дальнейшей тактики лечения. Объективно: состояние средней тяжести. Кожные покровы чистые, бледные. Отеков нет. Периферические лимфоузлы не увеличены. В легких дыхание жесткое, хрипов не слышно. Тоны сердца приглушены, ритмичны. ЧСС 88 в 1 мин, АД 130/90 мм рт. ст. Живот мягкий, безболезненный. Печень и селезенка не увеличены. Консультация травматолога 28.04.05 г.: в анамнезе травма - перелом правой подвздошной кости. Ходит на костылях. На рентгенограмме - консолидирующийся перелом правой подвздошной кости.

04.05.05 г. выполнена биопсия почки. Анализ почечного биоптата производил А.В. Суханов.

Световая микроскопия. Проведены окраски: гематоксилин-эозин, ШИК-реакция, трихром по Массону. В препаратах до 23 клубочков, 3 из них склерозированы тотально по ишемическому типу (рис. 2, а). Сохранившиеся клубочки выглядят слегка увеличенными в размерах, но пролиферативных явлений нет. Капиллярные петли не утолщены. Интерстиций - отмечается легкая фокальная атрофия канальцев и фиброз интерстиция в сопровождении неспецифической инфильтрации преимущественно мононуклеарными клетками. Имеется также один небольшой очаг инфильтрации лимфоидными клетками. Имеется несколько интерстициальных кальцинатов. Канальцы - имеется несколько профилей канальцев с зернистой дистрофией эпителия, отмечаются также микрокальцификаты эпителия нескольких проксимальных канальцев. Артерии и артериолы не изменены (рис. 2, б, в).

Рис. 2. Рис. 2. Нефробиоптат больного П. с множественной миеломой. Световая микроскопия, окраска Г.-Э.: а - склерозированный клубочек; б - зернистая дистрофия эпителия канальцев, легкий тубулоинтерстициальный склероз с неспецифической инфильтрацией, кальцинат; в - то же, что и на рис. 2, б, но при большем увеличении

Электронно-микроскопическое исследование. Базальные мембраны капиллярных петель выглядят несколько утолщенными (возможно, результат длительной терапии стероидами). Ишемические явления в отдельных капиллярных петлях. Малые ножки подоцитов сохранены практически на всем протяжении капиллярных петель. Депозитов иммунокомплексного типа нет. Умеренный перигломерулярный фиброз.

Иммунофлюоресценция. IgG - клубочки негативно, резорбционные капли в эпителии отдельных канальцев. IgA - негативно, IgM - негативно, Kappa - негативно, Lambda - негативно.

Заключение. Данных за гломерулонефрит нет. Депозиты кальцинатов в интерстиции. Фокальная атрофия канальцев и фиброз интерстиция. Фокальный тотальный гломерулосклероз.

Комментарии. Изменения по биопсии неспецифичны. Складывается впечатление о первичности тубулоинтерстициальных изменений.

Изучение лабораторных данных выявило умеренную анемию (гемоглобин 106 г/л, эритроциты 3,8•10¹²/л), СОЭ 28 мм/ч. Сохранялась протеинурия 1,46-5,76 г при скудном осадке, уровни креатинина крови, мочевины и СКФ оставались в пределах нормы (креатинин 0,09 ммоль/л, мочевина 4,3 ммоль/л). Проведено лечение: преднизолон 2 таб. с постепенной отменой к 11.05.05 г., курантил по 75 мг 3 раза, рибоксин по 2 таб. 3 раза, предуктал по 1 таб. 2 раза, витамин D3, миакальцик.

В марте 2006 г. прогрессирование костных изменений, наличие канальцевой протеинурии, анемии позволило заподозрить миеломную болезнь.

4.04.06 г. выполнена стернальная пункция: обнаружена плазмоклеточная метаплазия (24,8%) и небольшой лимфоцитоз (18,0%). Плазматические клетки крупных и средних величин, морфологически полиморфные, анаплазированные, некоторые содержат нуклеолу. Имеются многоядерные формы.

5.04.06 г. произведено иммунохимическое исследование белков сыворотки и мочи (ГНЦ РАМН): электрофоретическое исследование белков сыворотки крови - альбумин 47,9% (норма 52,4-69,4%), глобулины альфа-1 2,6% (1,3-3,9%), альфа-2 6,8% (5,4-11,6%), бета 40,6% (9,0-17,4%), гамма 2,1% (9,3-20,3%). Комментарии: М-градиент в β₂-зоне образован парапротеином Gκ и составляет 35,8% от общего белка сыворотки крови, или 34,7 г/л.

Количественное исследование белков сыворотки крови: общий белок 97 г/л (норма 65-85), IgG 683 МЕ/мл (95-235), IgA 18 МЕ/мл (55-250), NIgG 8 МЕ/мл (95-235), криоглобулинов нет, IgM 23 МЕ/мл (60-405), СРБ 1,2 мг/л (<6,0), β₂-m >12 мг/л (<3,0).

Электрофоретическое исследование белков концентрированной мочи: белок Бенс-Джонса - зона миграции γ₂, тип κ, 95,5%, 4,11 г/л, белок мочи 4,3 г/л. На ЭФГ - следы альбумина, α-глобулинов. Массивный М-градиент в γ-зоне за счет белка BJκ.

Заключение. Парапротеинемия Gκ (34,7 г/л). В моче - белок Бенс-Джонса κ (4,11 г/л). Глубокий вторичный иммунодефицит. Высокий уровень β₂-микроглобулина в сыворотке. Уровень СРБ в норме. Протеинурия перегрузки.

Больному поставлен диагноз: множественная миелома Gκ, III ст. с протеинурией Бенс-Джонса κ-типа. 21.04.06 г. госпитализирован в гематологическое отделение МОНИКИ для химиотерапии.

При поступлении: состояние средней тяжести. Жалобы на слабость, боли в позвоночнике, костях таза. За время болезни уменьшился в росте на 3 см. Ограничение двигательной активности по шкале Карновского до 50 баллов. Периферические лимфоузлы не пальпируются. Печень и селезенка не увеличены. Общий анализ крови при поступлении: гемоглобин 114 г/л, эритроциты 3,6•10¹²/л, ЦП 0,92, тромбоциты 396,4•10⁹/л, лейкоциты 5,2•10⁹/л, п. 3,5, сегм. 53, эоз. 1,5, лимф. 36, мон. 6, СОЭ 6 мм/ч. Биохимический анализ: холестерин 4,8, общий белок 94 г/л, креатинин 118 мкмоль/л, глюкоза 4,5 ммоль/л, кальций 2,9 ммоль/л, фосфор 1,7 ммоль/л, щелочная фосфатаза 81 ед./л. Общий анализ мочи: pH 6,0, уд. вес 1020, белок 1 г/л, белок Бенс-Джонса обнаружен. 24.04.06 г. суточная протеинурия 2,24 г.

Лечение: с 24.04.06 г. по 30.04.06 г. проведен 1-й курс полихимиотерапии (ПХТ) по протоколу М₂ (циклофосфан, винкристин, алкеран, ломустин, преднизолон). Пациент выписан с рекомендациями повторения курса ПХТ по протоколу М₂ через 5-6 недель, приема бонефоса 1600 мг/сут длительно внутрь или Аредиа 90 мг в/в капельно 1 раз в 3 недели.

Через 2 недели после первого курса ПХТ появилась лихорадка, увеличение подчелюстных лимфоузлов, мукозит, ограничение двигательной активности. В анализе крови от 01.06.06 г. гемоглобин 63 г/л, эритроциты 1,8•10¹²/л, тромбоциты 295•10⁹/л, лейкоциты 5,5•10⁹/л, СОЭ 83 мм/ч.

6.06.06 г. больной поступил в гематологическое отделение МОНИКИ для продолжения лечения. Начат повторный курс химиотерапии по протоколу М₂, 7.06.06 г. введено также 60 мг Аредиа. 9.06.06 г. на фоне ухудшения почечной функции начали развиваться клинические признаки гипергидратации: чувство нехватки воздуха, одышка, повышение АД. 11.06.06 г. экстренно начато лечение гемодиализом, проводилась также симптоматическая терапия, переливание эритроцитарной массы. В момент начала диализной терапии креатинин крови достиг 1163 мкмоль/л, мочевина 22 ммоль/л, калий 6,2 ммоль/л. Общий анализ мочи: эритроциты ++, белок ++ 1,0 г/л, pH 6,0, плотность 1015, лейкоциты отр. Белок Бенс-Джонса - положительная реакция. Суточная протеинурия 1,36 г.

Течение заболевания осложнилось развитием агранулоцитоза, двусторонней пневмонии с высокой лихорадкой. Минимальный уровень лейкоцитов составил 0,9•10⁹/л, тромбоцитов - 12•10⁹/л. Для продолжения лечения пациент был переведен в отделение хронического гемодиализа. Проводилось лечение: гемодиализ по 4 часа через день, тиенам, метрогил, дифлюкан, инфузии свежезамороженной плазмы, граноцит (колониестимулирующий фактор). Пневмония разрешилась, состояние больного улучшилось, однако длительно сохранялся субфебрилитет, лейкопения (число лейкоцитов около 3•10⁹/л). Наблюдался рост диуреза, некоторое снижение азотемии, но, к сожалению, сохранялась зависимость от диализа. 13.07.06 г. сформирована артериовенозная фистула для проведения программного гемодиализа. Гематологами планируется продолжение терапии бортезомибом (препарат «Велкэйд») на фоне заместительной почечной терапии.

При ММ почки вовлекаются в процесс у 50% больных, но характер почечного поражения может быть различным. Помимо цилиндровой нефропатии (cast nephropathy), болезни депозитов легких цепей и AL-амилоидоза, могут развиваться канальцевые нарушения (синдром Фанкони, почечный тубулярный ацидоз проксимального типа), болезнь депозитов тяжелых цепей, почечная недостаточность, обусловленная гиперкальциемией, гипервязкостью, гиперурикемией, рабдомиолизом (отложение легких цепей в мышцах), мембрано-пролиферативный гломерулонефрит при криоглобулинемии, прямая инфильтрация почек плазматическими клетками и пиелонефрит. Важно, что у одного и того же пациента могут наблюдаться одновременно или последовательно различные типы поражения почек. Наличие почечной недостаточности и ее тяжесть во многом определяют прогноз заболевания [4, 10].

В большинстве случаев повреждение почек вызвано отложением в них моноклональных иммуноглобулинов или их фрагментов, что объясняется, возможно, высоким почечным плазмотоком, а также доминантной ролью почечных канальцев в метаболизме легких цепей [14, 18]. Нагрузка парапротеином, продуцируемым опухолевым плазматическим клоном, истощает ферментные системы тубулярного эпителия, и появляется протеинурия различной степени - от следовой до массивной, которая длительное время может быть единственным признаком болезни. При цилиндровой нефропатии у 75% больных протеинурия составляет менее 3 г/сут [6]. Это отличает цилиндровую нефропатию от AL-амилоидоза и БДЛЦ, при которых у большинства пациентов развивается нефротический синдром.

В нашем наблюдении сложность диагностики состояла в том, что после бурных первичных проявлений заболевания в виде синдрома обратимой ОПН, возникшей на фоне респираторной инфекции у пациента молодого возраста, длительно наблюдалась стабильная клиническая картина - протеинурия субнефротического уровня. В первые годы заболевания не было выраженной анемии, деструктивных изменений костной системы. Уровень общего белка сыворотки находился у верхней границы нормальных значений, повышение СОЭ было незначительным. После разрешения ОПН в дебюте заболевания в течение 5 лет сохранялась нормальная функция почек. К моменту появления выраженного остеопороза и компрессионных переломов тел позвонков больной имел уже длительный анамнез приема кортикостероидов, что затруднило определение истинной причины поражения костей. Даже нефробиопсия не позволила поставить диагноз, поскольку гистологическая картина не укладывалась ни в один из вариантов миеломной нефропатии. Не было выявлено отложений легких цепей иммуноглобулинов в тканях почки или характерных гиалиновых цилиндров, не отмечено инфильтрации интерстиция плазматическими клетками. Кальцинаты были единичными. Особенностью гистологической картины было преобладание канальцевых изменений, имеющих неспецифический характер.

Прогноз у больных ММ определяется состоянием почечных функций и ответом на химиотерапию. В настоящее время у пожилых больных стандартом первичного индукционного лечения остается схема MP (мелфалан + преднизолон), предложенная еще в 1969 г. [5]. У пациентов молодого возраста применяются различные схемы полихимиотерапии, использование которых дает более высокую частоту ответа, но повышает риск серьезных осложнений [2, 3, 15]. У части больных возможна агрессивная терапия сверхвысокими дозами мелфалана с поддержкой аутологичными периферическими стволовыми клетками [7, 9]. Новым направлением в лечении ММ, в том числе и у больных с почечной недостаточностью, является использование талидомида, а также обратимого ингибитора протеаз - бортезомиба, проявившего высокую активность при рефрактерных формах заболевания [12, 16, 17]. У нашего пациента лечение по схеме М₂ осложнилось развитием агранулоцитоза, инфекционных осложнений и почечной недостаточности. Можно предположить, что нарушению функции почек способствовали большой объем опухоли, синдром «бластного лизиса» с развитием эндотоксемии, гиперурикемии, гиперкальциемии, инфекционные осложнения (мукозит, пневмония), дегидратация на фоне лихорадки.

Таким образом, следует помнить, что протеинурия, нередко встречающаяся в терапевтической практике, может быть одним из первых проявлений ММ даже у больных относительно молодого возраста. Особенно должно настораживать необъяснимое ухудшение почечной функции в сочетании со скудным мочевым осадком и нормальными размерами почек (даже без резкого повышения СОЭ и гиперпротеинемии). Отсутствие остеодеструктивного процесса не исключает полностью ММ. Диагноз ММ подтверждается обнаружением моноклонального протеина в сыворотке и/или моче и/или остеолитическими поражениями в сочетании с плазматизацией костного мозга, поэтому во всех сомнительных случаях необходимо выполнять иммунохимическое исследование белков сыворотки крови и мочи и морфологическое исследование пунктата или биоптата костного мозга.

Возможности сонографии при множественной миеломе. С.С. Бессмельцев. Российский НИИ гематологии и трансфузиологии МЗ РФ, Санкт-Петербург, Россия.

Введение

Множественная миелома является наиболее часто встречающейся формой парапротеинемических гемобластозов, причем в последние годы отмечается рост числа таких больных. Возникает множественная миелома в результате злокачественной пролиферации плазматических клеток, происходящей главным образом в костном мозге, но иногда и в экстрамедуллярных очагах. Всестороннее изучение множественной миеломы определяется ее распространенностью, временной и стойкой утратой трудоспособности, существенным влиянием на продолжительность жизни населения [1, 2, 3].

Необходимость ультразвукового исследования (УЗИ) при множественной миеломе обусловлена тем, что уже в начале заболевания у 13-15% больных выявляется умеренное увеличение размеров селезенки, что является прогностически неблагоприятным фактором. Между тем при длительном течении болезни спленомегалия регистрируется у 15-30% больных. Наряду с этим у 17 - 46% больных наблюдается гепатомегалия. Кроме того, в патологический процесс вовлекаются почки, желудочно-кишечный тракт, щитовидная железа, легкие и т.д. Причем поражение почек с развитием хронической почечной недостаточности - наиболее частая висцеральная патология при множественной миеломе и одна из основных причин сокращения длительности жизни пациентов [1, 4, 5]. Следует также отметить, что существуют формы множественной миеломы с преимущественным поражением паренхиматозных органов, с наличием экстрамедуллярных очагов в брюшной полости и забрюшинном пространстве. Для диагностики таких форм множественной миеломы необходимо определение истинных размеров этих органов и выявление их опухолевой инфильтрации, обнаружение миеломных масс в брюшной полости.

Цель настоящего исследования - определить возможности сонографии в диагностике множественной миеломы и генерализации патологического процесса; разработать сонографическую картину паренхиматозных органов и сосудов брюшной полости и забрюшинного пространства при этом заболевании.

Материалы и методы

УЗИ проведено у 220 больных множественной миеломой в возрасте 38-84 лет с длительностью заболевания от 4 мес до 14 лет. G-миеломой страдало 130 человек, А-миеломой - 40, миеломой Бенс-Джонса - 46, диклоновая форма диагностирована у 1 больной и несекретирующая миелома - у 3 пациентов. У 90 больных множественной миеломой диагностирована впервые, и обследование их осуществлялось до начала специфической терапии и далее в процессе лечения. Всем больным производили эхографию печени, селезенки, поджелудочной железы, почек, надпочечников, оценивали их размеры и эхоструктуру. Для более полной оценки степени вовлечения селезенки в патологический процесс и повышения информации о выраженности спленомегалии, наряду с измерением длины, ширины и толщины определяли площадь, объем, массу и селезеночный индекс. Площадь и массу селезенки исследовали по методу, разработанному ранее [4], объем рассчитывали по формуле T. Koga et al. [6, 7]. Селезеночный индекс определяли по методу H. Ishibashi et al. [8], суть которого заключается в измерении продольного и поперечного размеров селезенки с последующим нахождением их произведения. При УЗИ почек с целью выявления латентной стадии хронической почечной недостаточности проводили фармакоэхографическую пробу [9]. На 1 этапе производили сканирование почек. На 2 этапе больному внутривенно шприцем вводили 20 мг лазикса. УЗИ проводили каждые 5-10 мин. При ненарушенном пассаже мочи по верхним мочевым путям четкость изображения и размеры чашечек и лоханки после введения лазикса не меняются. При нарушенном пассаже мочи в ответ на полиурию эхографически выявляется дилатация чашечек и лоханки. По этим данным можно судить о снижении резервных возможностей верхних мочевых путей и латентном течении хронической почечной недостаточности. Одновременно исследовали забрюшинное пространство для выявления опухолевидных масс, а также органы малого таза. Контрольную группу составили 200 здоровых лиц в возрасте 18-65 лет.

Результаты и обсуждение

При обследовании физикальными методами (пальпация, тишайшая перкуссия) ни у одного больного не удалось определить увеличения размеров печени и селезенки. В то же время при УЗИ у 20 (22%) больных с впервые диагностированной множественной миеломой выявлялось увеличение правой доли печени (от 15,1 до 19 см при норме 13,2±0,23 см). Толщина левой доли печени у этих пациентов варьировала от 4 до 6 см (норма 4,2±0,15 см). На сонограммах отчетливо были представлены участки печеночной ткани различной отражательной способности (рис. 1). При прогрессировании множественной миеломы, независимо от иммунохимического варианта, гепатомегалия регистрировалась чаще. А при длительности патологического процесса более 1-1,5 года у 32% больных размеры печени превышали таковые здоровых лиц (P<0,05). Менялась эхоструктура органа. Причем следует отметить, что даже у тех больных, у которых на фоне курсов химиотерапии была достигнута ремиссия заболевания, печень зачастую была умеренно увеличена, а эхоструктура ее изменена. Наблюдались скопления из средних и единичных крупных эхосигналов, эхогенность повышалась, стенки внутрипеченочных сосудов и диафрагма уплотнялись. Печень на экране монитора выглядела неоднородной (рис. 2). Из 40 больных, страдающих множественной миеломой > 4 года, увеличение размеров печени обнаруживалось уже в 40% случаев (размеры правой доли >17 см, левой > 6 см). Существенно нарушалась гомогенность органа, понижалась ее звукопроводимость и эластичность. В паренхиме визуализировались участки низкой отражательной способности, уплотнялись стенки внутрипеченочных протоков (рис. 3, 4). Нередко вдоль контура диафрагмы выявлялась зона пониженной эхогенности, стирался печеночный рисунок.

Рис. 1. Эхограмма печени больной с впервые диагностированной множественной миеломой. 1 - правая доля; 2 - желчный пузырь; 3 - левая доля; 4 - нижняя полая вена.

Рис. 2. Эхограмма печени больной множественной миеломой в стадии ремиссии (длительность заболевания 1,5 года). 1 - правая доля; 2 - внутрипеченочные сосуды; 3 - левая доля печени.

Рис. 3. Эхограмма печени больного, страдающего множественной миеломой 4 года.

Рис. 4. Эхограмма печени больной, страдающей множественной миеломой 7 лет. 1 - правая доля печени; 2 - желчный пузырь.

Следует отметить, сопряженно этим сонографическим показателям в миелограмме больных наблюдалось увеличение количества опухолевых миеломных клеток (с 12-15% до 70-80%), что косвенно свидетельствовало об опухолевой инфильтрации печеночной паренхимы и явилось одной из основных причин гепатомегалии и изменения эхоструктуры печени. Одновременно произведенный анализ биохимических показателей указывал на повышенную активность аланинаминотрансферазы и у 1/3 больных - уровня билирубина за счет прямой фракции. У больных, достигших ремиссии заболевания, также наблюдалось увеличение активности аланинаминотрансферазы, а у некоторых и уровня билирубина. Наряду с этим регистрировалось снижение концентрации фибриногена и активности факторов протромбинового комплекса (V, VII, II). В связи с этим другой причиной выявленных при УЗИ изменений со стороны печени (у больных в стадии ремиссии это единственная причина) следует считать повреждающее воздействие цитостатических препаратов на печеночную паренхиму и развитие токсического гепатита.

Изредка при множественной миеломе наблюдается развитие полисерозитов, что характеризуется появлением жидкости в плевральной и брюшной полостях. Мы наблюдали 5 таких больных (у 2 пациентов диагностирована миелома Бенс-Джонса, у 1 - G-миелома, у 1 - Амиелома и у 1 - диклоновая миелома). У 4 пациенток, страдавших множественной миеломой в течение 3-4 лет, в брюшной полости была обнаружена свободная жидкость. Для выявления жидкости в брюшной полости УЗИ проводилось в различных срезах и позициях лежа и стоя. В горизонтальном положении больного жидкость видна в первую очередь около печени, которая на экране монитора представлялась достаточно плотной и неоднородной. Желчный пузырь выглядел деформированным, а стенка его - резко утолщенной и уплотненной (рис. 5).

Рис. 5. Эхограмма печени и асцитической жидкости у больной множественной миеломой. 1 - желчный пузырь с резко утолщенной и уплотненной стенкой; 2 - свободная жидкость; 3 - правая доля печени.

У 1 больной с диклоновой формой множественной миеломы при сонографии в плевральной полости слева обнаружено небольшое количество жидкости, а при рентгенологическом исследовании - 2 гомогенных затемнения в области верхушки левого легкого. Под контролем сонографии у больной было удалено 200 мл жидкости. После проведения пациентке трех курсов химиотерапии достигнута полная клинико-гематологическая ремиссия. При динамическом рентгенологическом и УЗИ-исследовании поражения легочной ткани и жидкости в плевральной полости не выявлялось.

Желчный пузырь у 130 (59%) больных уменьшен в размерах и у 22 (10%) - в полости его определялись септальные перегородки. Желчный пузырь зачастую был изменен уже у больных с впервые диагностированной множественной миеломой. Толщина стенки пузыря в среднем по группе составила 5,0±0,34 мм, а при длительности заболевания более 2 лет утолщалась до 6 мм. Следует отметить, что утолщение стенки пузыря обнаруживалось главным образом при парапротеинемических вариантах множественной миеломы (см. рис. 1-5). Лишь у 12% больных толщина стенки не превышала 3 мм. В то же время у преобладающего большинства больных миеломой Бенс-Джонса толщина стенки мало отличалась от контрольных значений (3-4 мм при норме 2-3 мм). Однако у 8 больных, терявших с мочой большое количество белка (> 20 г за сутки) толщина стенки пузыря заметно превышала нормальные значения. Известно, что утолщение стенки желчного пузыря встречается при циррозе печени, асците, сердечной и почечной недостаточности, гипоальбуминемии [10, 11]. Как указывалось выше, асцит был обнаружен у 4 больных множественной миеломой, и у них отмечалось существенное утолщение стенки желчного пузыря (см. рис. 5). Мы обнаружили также корреляционную зависимость между уровнем альбумина и толщиной стенки (r=-0,570). Наряду с этим в динамике течения заболевания у больных регистрировалось расширение просвета селезеночной и воротной вен. Примечательно, что одновременно с дилатацией этих сосудов увеличивалась толщина стенки желчного пузыря (r= +0,800, Р< 0,001). Эта связь дает основание считать повышение давления в портальных сосудах дополнительной причиной утолщения стенки желчного пузыря у больных множественной миеломой, так как при этом затрудняется отток венозной крови из вен стенки пузыря, что и приводит к ее утолщению. У 40(18%) больных множественной миеломой в полости желчного пузыря выявлялись конкременты (в основном мелкие), а еще у 11(5%) - по задней стенке лоцировалась эхогенная взвесь. Диаметр общего желчного протока равен 5,0±0,12 мм.

При УЗИ селезенки у 20(22%) больных с впервые диагностированной множественной миеломой обнаружено умеренное увеличение ее размеров. Так, длина селезенки составила 10±0,51 см, ширина - 7±0,52 см (в контрольной группе 9,2±0,05 см, 5,8±0,03 см соответственно), но толщина была существенно выше и составила 5,2±0,21 см при норме 3,5±0,04 см (P<0,05). Эхоструктура селезенки визуализировалась ослабленной, звукопроводимость повышена, регистрировались единичные средние эхосигналы (рис. 6). Отмечено увеличение площади, объема, селезеночного индекса и массы селезенки. Масса селезенки оказалась равной 240±1,4 г (при норме 175,5±18,3 г), при этом обнаружена ее зависимость от степени выраженности инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками (r=+0,466). При длительности множественной миеломы 1,5 года и более спленомегалия регистрировалась чаще. У 63,8% больных площадь селезенки составила 44,7±2,86 см² (в контрольной группе 28±0,9 см²), а у 36% была ниже и составила 24,5±0,95 см². У этих же больных различались величины объема (263±24,3 см³ и 110±7,8 см³ при норме 135±1,3 см³) и массы (397±38,2 г и 163±12,8 г соответственно). При выявлении спленомегалии информативным оказался селезеночный индекс. Если 81,2% здоровых лиц по шкале H. Ischibashi et al., согласно нашим данным [4], относятся к 0 степени (селезеночный индекс = 1 - 25 см²), то у 77,8% больных множественной миеломой селезеночный индекс составил 48,7±2,6 см², т.е. по шкале соответствовал I степени (26 - 50 см²) и лишь у 22,2% - 28,3±0,87 см² (приближался к 0 степени), т. е. мало отличался от показаний здоровых лиц. Cелезеночный индекс высоко коррелировал с толщиной селезенки (r=+0,992, Р< 0,001), площадью (r=+0,873, Р< 0,001), объемом (r=+0,876, Р< 0,001) и массой селезенки (r=+0,900, Р<0,001). Эхоструктура селезенки, независимо от ее величины, усиливалась, а звукопроводимость снижалась, но наряду с этим в паренхиме выявлялись участки различных размеров и формы, отличающиеся от остальной ткани своими эхогенными свойствами (рис. 7, 8). При длительности заболевания более 4-5 лет селезенка в большинстве своем была увеличена, контуры ее визуализировались отчетливо, акустическая плотность повышена, уплотнялись стенки внутриселезеночных сосудов.

Рис. 6. Эхограмма селезенки больной с впервые диагностированной множественной миеломой (слева контур ее обведен).

Рис. 7. Эхограмма селезенки больной, страдающей множественной миеломой 3 года (1 - селезенка).

Рис. 8. Эхограмма селезенки больной, страдающей множественной миеломой 1,5 года (справа контур обведен).

Таким образом, вышеизложенные результаты сонографии печени и селезенки у больных множественной миеломой позволяют утверждать, что уже на начальных этапах опухолевого процесса у 22% больных выявляется увеличение размеров печени и селезенки. Причем степень выраженности гепатоспленомегалии и изменяемость эхогенных свойств печени и селезенки зависят от тяжести и длительности заболевания, коррелируют с количеством опухолевых клеток в миелограмме больных, что косвенно указывает на специфическое поражение органов. Дополнительным фактором, усугубляющим патологический процесс в печени и селезенке и ведущим к фиброзированию их паренхимы, является токсическое воздействие цитостатических препаратов с развитием токсического гепатита, что подтверждалось отклонением биохимических показателей.

При сонографии поджелудочной железы у больных с впервые выявленной множественной миеломой изменений не обнаружено. Однако при длительности болезни > года поджелудочная железа независимо от возраста пациентов гомогенно уплотнялась и на сонограммах выглядела высокоэхогенной. Размеры железы не менялись. Такие изменения, понашему мнению, связаны с длительной гормональной терапией больных. Все больные в течение длительного времени лечились по программам химиотерапии, которые включали в себя преднизолон в дозе 30-60 мг/м2 [12]. В течение года каждый пациент получал 4-5 курсов лечения.

С целью выявления сонографических признаков, характерных для "миеломной почки", УЗИ почек проведено у 60 больных множественной миеломой, у 20 из которых заболевание диагностировано впервые. У 24 (40%) больных, главным образом миеломой Бенс-Джонса, обнаружено увеличение размеров почек. Толщина коркового слоя достигала 2-2,4 см. Выявлялась деформация (иногда раздвоение) чашечного комплекса и контура почек (рис. 9, 10). Расширялась чашечнолоханочная система. Лишь у 4 (7%) больных, страдающих множественной миеломой (у 3 больных миелома Бенс-Джонса и у 1 - G-миелома) в течение 5-7 лет, отмечено уменьшение размеров почек. Толщина их коркового слоя колебалась от 6 до 9 мм, наблюдалась деформация чашечного комплекса, расширение чашечек (>1,5 см) и лоханки (>4 см). При длительном течении болезни уплотнялся корковый слой из-за разрастания интерстициальной ткани (рис. 11). Оценивая результаты гематологического и урологического обследований, следует отметить, что у большинства больных множественной миеломой обнаруживалась гиперпротеинемия и протеинурия различной степени выраженности. По результатам пробы Реберга скорость клубочковой фильтрации (СКФ) у 15 (25%) больных была сниженной до 80-40 мл/мин (норма 80-120 мл/мин), а у 20% - 40-25 мл/мин, при этом минутный диурез составлял 0,5-1 мл/мин (норма 1-1,5 мл/мин). Креатининемия выявлена у 15% больных, а у 33% - установлено высокое содержание мочевины. Анализ реабсорбционной способности почек показал ее нарушение у 33% больных. У 40 (66,6%) пациентов (в пробе Зимницкого) заметно снижалась концентрационная функция почек.

Рис. 9. Эхограмма почек больной с впервые диагностированной множественной миеломой. 1 - правая почка; 2 - печень; 3 - левая почка.

Рис. 10. Эхограмма почек больной с впервые диагностированной множественной миеломой.

Рис. 11. Эхограмма почек больной, страдающей множественной миеломой 5 лет. 1 - почки левая и правая.

С целью выявления факторов, способствующих развитию хронической почечной недостаточности у больных множественной миеломой, проведен корреляционный анализ между различными исследованными параметрами. Обнаружена корреляционная зависимость между уровнями общего белка (или парапротеина) и креатинина или мочевины (r=+0,651), степенью протеинурии и СКФ (r=-0,753), уровнем креатинина и степенью протеинурии (r=+0,778). Обращало на себя внимание, что увеличение размеров почек, выявленное сонографически, сопровождалось снижением СКФ (r=-0,642). Фармакоэхографическая проба была положительной у 80% больных (при этом у 67% больных с IIА и IIIА стадиями заболевания, т.е. с нормальными функциональными показателями почек), что свидетельствовало о нарушении уродинамики верхних мочевых путей и латентном течении хронической почечной недостаточности уже на ранних этапах заболевания. Следует отметить, что манифестация хронической почечной недостаточности у этих больных, по данным биохимических показателей, наблюдалась лишь через 6 мес.

Таким образом, основными ультразвуковыми признаками, характерными для "миеломной почки", являются увеличение размеров почек, деформация их контура и чашечного комплекса, расширение чашечно-лоханочной системы, положительная фармакоэхографическая проба. Установлено [4, 5], что длительный и интенсивный процесс реабсорбции патологического белка приводит к дистрофии эпителия канальцев. Постепенно развиваются склероз, рубцовая деформация анатомических структур почечной ткани и ее опухолевая инфильтрация. В результате почки не сморщиваются, а, наоборот, увеличиваются в размерах. Сморщивание почек при множественной миеломе наблюдается крайне редко и поэтому картина нефротического синдрома не характерна для миеломной нефропатии. При проведении в настоящем исследовании фармакоэхографической пробы она оказалась положительной более чем у половины больных и, что особенно важно, даже при нормальных функциональных показателях почек. Эти данные указывают на широкие возможности сонографии и необходимость использования этого метода для диагностики скрыто протекающей хронической почечной недостаточности, диагностики "миеломной почки".

При сонографии почек мы обратили внимание на тот факт, что при длительном течении болезни у больных множественной миеломой отмечается уменьшение в размерах надпочечников. Одновременно наблюдается их уплотнение, повышаются эхогенные свойства. Такие изменения объясняются влиянием глюкокортикоидных препаратов, которые больные вынуждены принимать в течение всего периода болезни. В результате происходит атрофия надпочечников и разрастание в их паренхиме интерстициальной ткани.

Для подтверждения изложенных результатов сонографии проведено сопоставление сонографических показателей с аутопсийными данными у 25 умерших, страдавших множественной миеломой 4-12 лет. При этом на секции подтверждены размеры печени, селезенки, почек. При макроскопическом осмотре почки были большими, бледными, с гладкой поверхностью, со смазанным рисунком коркового и мозгового слоев на разрезе. При микроскопическом исследовании видны выраженные структурные изменения. Капсула клубочков и базальная мембрана капилляров утолщены. В просветах капилляров выявлялись гиалиноподобные тромбы. Мезангий уплотнен с отложением эозинофильных веществ. Просветы извитых и прямых канальцев резко расширены, заполнены аморфными белковыми массами. Стенки сосудов склерозированы. На этом фоне выявлялись поля рубцовой ткани, лимфоидные инфильтраты. В 1/3 наблюдений в корковом и мозговом слоях обнаруживались атипичные плазмоциты. При исследовании селезенки более чем в половине случаев в паренхиме видны очаговые скопления миеломных клеток. В препаратах печени определялись резко выраженные дистрофические изменения гепатоцитов, зачастую с некрозами клеток в центральных отделах долек. В перипортальных соединительнотканных тяжах обнаруживались лимфоидные ифильтраты с примесью атипичных плазмоцитов.

Таким образом, секционные исследования подтвердили наличие опухолевой инфильтрации и дистрофических изменений в паренхиматозных органах. В результате очаговых скоплений опухолевых клеток и расположения их в перипортальных тяжах на экране монитора томографа регистрировалось нарушение эхоструктуры, множество эхосигналов разного размера и зон низкой отражательной способности. Секционные исследования почек также свидетельствовали о достоверности эхографической информации как в отношении их величины, так и степени выраженности структурных изменений, обусловленных плазматической инфильтрацией, развитием миеломной нефропатии, склеротическими и рубцовыми процессами.

При множественной миеломе в патологический процесс могут вовлекаться не только печень, селезенка, почки, другие органы и системы, но и наблюдается поражение мягких тканей, лимфатических узлов [4, 13]. Так, мы наблюдали 8 больных, у которых определялось поражение миеломными клетками периферических лимфатических узлов, экстрамедуллярные очаги кроветворения в мягких тканях спины, передней брюшной стенки, а у одной пациентки при УЗИ в малом тазу был обнаружен опухолевый инфильтрат.

Резюмируя изложенный материал, следует подчеркнуть, что использование сонографии дает возможность проследить за изменением величины и структуры паренхиматозных органов у больных множественной миеломой в ходе ее течения, определить наличие опухолевой инфильтрации, склеротических и рубцовых дефектов в органах. Оценка сонографических показателей в комплексе с клиникогематологическими данными обследования обеспечивает своевременную и более полноценную диагностику множественной миеломы, позволяет выявить генерализацию патологического процесса. Применение УЗИ и фармакоэхографической пробы способствует выявлению скрытой недостаточности верхних мочевых путей, их резервных возможностей, латентной хронической почечной недостаточности. Следует обратить внимание на возможность выявления при помощи сонографии опухолевых инфильтратов в брюшной полости и забрюшинном пространстве, у женщин следует осматривать органы малого таза, что может оказать существенную помощь при установлении атипичных вариантов множественной миеломы. Проведенные исследования позволяют нам рекомендовать сонографию в качестве дополнительного метода диагностики множественной миеломы и сопровождающих ее осложнений. Сонография существенно расширяет диагностические возможности клиницистов.

Продолжение.

Продолжение.

Из литературных данных

Множественная миелома.