Паратиреоидная остеодистрофия (анат. glandula parathyroidea - околощитовидная железа; син. - гиперпаратиреоидная остеодистрофия, болезнь Энгеля - Реклингхаузена, генерализованная болезнь Реклингхаузена, фиброзная кистовидная остеодистрофия) - синдром, вызванный гиперфункцией паращитовидных желез. Описан в 1881 г. немецким патологом Реклингхаузеном (F.D. Recklinghausen).
Причиной гиперфункции паращитовидных желез является солитарная или множественная их аденома, диффузная гиперплазия или гормонально активная карцинома. Наблюдаемые в этих случаях увеличение числа паренхиматозных клеток или аномальная клеточная регуляция освобождения паратгормона приводят к увеличению его продукции и содержания в плазме, первичному гиперпаратиреозу (Гиперпаратиреоз). В результате этого нарушается функция остеобластов, увеличивается число остеокластов за счет ускорения созревания клеток-предшественников остеокластов. Кроме того, повышается их метаболическая активность, активируется синтез ферментов, влияющих на метаболизм костной ткани. Избыточная концентрация паратгормона способствует также увеличению содержания лимонной кислоты в костях, что создает благоприятные условия для действия кислых гидролаз и растворения солей кальция. При гиперпаратиреозе повышается синтез 1,25-дигидроксихолекальциферола, снижаются синтез 24,25-дигидроксихолекальциферола, реабсорбция соединений фосфора в проксимальных и увеличивается его секреция в дистальных почечных канальцах. Связанные с этим нарушения обмена кальция и фосфора усиливают патологические изменения в костной ткани (Остеопатия нефрогенная). В начале заболевания из-за остеокластической резорбции отмечается усиление лакунарного и очагового рассасывания кости, истончаются трабекулы, уменьшается их число, увеличивается расстояние между ними, порозность кортикального слоя кости. В последующем нарастает содержание неминерализованного остеоида, недифференцированных мезенхимальных клеток (источник развития остеобластов и остеокластов) и многоядерных гигантских остеокластов. Макроскопически обнаруживаются кисты с геморрагическим содержимым - т. н. бурые опухоли.
Частота заболевания составляет 25-28 новых случаев на 100000 населения ежегодно, чаще поражаются женщины. Характерно линейное увеличение заболеваемости с возрастом.
Клиническая картина. При П.о. превалирует поражение костей. В меньшей степени нарушается функция почек, желудочно-кишечного тракта, кроветворных органов и др. Течение заболевания длительное, иногда волнообразное, но неизбежно прогрессирующее. Состояние ухудшается на фоне стресса, беременности, инфекционных заболеваний. Ранними симптомами П.о. являются слабость, утомляемость, мышечная гипотония. Больные с трудом отрывают ноги от пола, часто падают, испытывают затруднения при подъеме по ступенькам, нередко у них отмечается раскачивающаяся походка. Вследствие гипотонии мышц, укрепляющих своды стопы, может развиться плоскостопие. Ранним, но необязательным симптомом является жажда, которая, в отличие от несахарного диабета, не исчезает при лечении адиурекрином. Также ранним симптомом может быть полиурия со сниженным удельным весом мочи, что обусловлено повреждением почечных канальцев массивной гиперкальциурией. В 25% случаев у больных развивается двусторонний нефролитиаз, сопровождающийся пиелонефритом. Нередко первым проявлением становятся эпулиды в лицевом черепе, выпадение здоровых на вид зубов. В костях может обнаруживаться изолированная гигантоклеточная опухоль. Позже появляются боли в костях разлитого ноющего характера (именно они чаще всего приводят больных к врачу). Боли локализуются преимущественно в костях конечностей, реже в позвоночнике. Часто возникают патологические переломы бедренной, плечевой, тазовых костей, нередки множественные переломы ребер. Особенность переломов при П.о. - их относительно слабая болезненность и медленное заживление. Из-за значительной потери костной массы возможна деформация костей скелета и без переломов, под действием массы тела.
Диагноз. Большое значение в диагностике имеет рентгенологическое исследование. По рентгенологической картине выделяют 3 формы П.о.: остеопоротическую, кистозную и педжетоидную. Снижение плотности тени на рентгенограммах может быть незначительным или столь резким, что мягкие ткани выглядят плотнее костей. Последние определяются по тонкому, как бы карандашом обведенному контуру кортикального слоя, нередко исчерченного, слоистого, истонченного. Своебразные изменения наблюдаются в костях свода черепа: рисунок их мелконоздреватый, рано исчезает внутренняя пластика крыши черепа. Довольно характерным симптомом является субпериостальная резорбция концевых фаланг пальцев кисти, которые имеют кружевной, фестончатый вид. Подобные изменения могут быть также в большеберцовой кости, дистальном отделе локтевой кости, акромиальном конце ключицы. Кисты разного размера располагаются в центре или по периферии костей скелета и встречаются (в убывающем порядке) в бедренных костях, костях голени, предплечья, плечевых, тазовых. Патологические переломы чаще безоскольчатые, имеют ровную линию надлома, возникают на фоне кист и остеопении. Перестроечные процессы (по типу зон Лоозера) встречаются редко. На рентгенограммах позвоночника на фоне остеопении тел позвонков нередко выявляется их деформация по типу так называемых "рыбьих позвонков".
При П.о. отмечаются нарушения фосфорно-кальциевого обмена, выявляемые биохимическими методами. Увеличивается содержание кальция в крови, снижается уровень фосфора в крови и его тубулярная реабсорбция, увеличивается его экскреция. Между уровнем кальция и фосфора крови имеется обратно пропорциональная зависимость. Подобные изменения в редких случаях могут отсутствовать в начале заболевания. Извращенный под влиянием повышенного содержания паратгормона синтез коллагена и усиленное разрушение костного матрикса сопровождаются повышением активности щелочной фосфатазы в крови и экскреции с мочой 4-гидроксипролина, дезоксипиридинолина. Увеличение активности щелочной фосфатазы и избыточное образование неминерализованного коллагена связано с активизацией остеобластов, на мембране которых обнаружены рецепторы к паратгормону.
Наиболее информативным методом диагностики П.о. является определение уровня паратгормона в плазме с помощью иммунорадиологического метода. Возможна диагностика гиперфункции околощитовидных желез (или аденомы, или аденокарциномы) по уровню активности ксантиноксидазы в крови. Этот показатель более стабилен, чем концентрация паратгормона. Для топической диагностики аденомы или гиперплазированной околощитовидной железы может оказаться информативным УЗИ, сканирование с таллием-технецием, ангиография, непрямая лимфография, КТ, МРТ. Окончательный диагноз возможен только при гистологическом исследовании после хирургической ревизии паращитовидных желез.
Дифференциальный диагноз. По клинико-рентенологической картине и некоторым биохимическим показателям П.о. имеет сходство с фиброзной остеодисплазией, миеломной болезнью, системным остеопорозом, остеомаляцией. При фиброзной остеодисплазии отсутствуют характерные для П.о. изменения в костях черепа, субпериостальная резорбция ногтевых фаланг, показатели фосфора крови и его тубулярной реабсорбции, активность ксантиноксидазы нормальные. В ряде случаев диагноз можно уточнить после пункционной биопсии кости. При остеопоротической форме миеломной болезни (Парапротеинемические гемобластозы) показатели фосфора крови и его тубулярной реабсорбции нормальные, отмечаются увеличение содержания белка в крови, одной из белковых фракций, появление миеломного белка в крови и белка Бенс-Джонса в моче, увеличиваются СОЭ и процент плазматических клеток в стернальном пунктате.
При остеопорозе увеличение активности щелочной фосфатазы и выделения оксипролина чаще незначительные. Определяется нормальный уровень фосфора крови и его тубулярной реабсорбции. Сохраняется в пределах нормы активность ксантиноксидазы, отсутствуют жажда, полиурия, субпериостальная эрозия ногтевых фаланг.
Лечение препаратами кальция и активными метаболитами витамина Д при системном остеопрозе не приводит к резкому увеличению уровня кальция в крови, что характерно для П.о.
При гипофосфатемической форме остеомаляции снижение уровня фосфора в крови и тубулярной реабсорбции фосфора в моче нередко сочетается с низкими показателями кальция в крови, отсутствуют жажда и полиурия, часто выявляются зоны Лоозера. Тем не менее, в некоторых случаях окончательный диагноз можно поставить лишь после гистологического исследования биоптата из крыла подвздошной кости: при остеомаляции увеличивается содержание остеоида, но нет характерного для П.о. клеточного состава.
Лечение обычно оперативное, его проводят в специализированном стационаре. Возможны также склерозирующая терапия аденомы под контролем УЗИ или КТ, артериальная эмболизация. После устранения причины чрезмерного выброса в кровь паратгормона изменения в костях (даже обширные очаги деструкции) подвергаются обратному развитию. В последующем возможны операции на костях для исправления вторичных деформаций, возникших вследствие неправильно сросшихся переломов.
Для купирования выраженной гипокальциемии и ускорения репаративных процессов в костной ткани после удаления аденомы показано назначение активных метаболитов витамина Д, препаратов кальция (в первые дни после операции - в\в капельно).
Прогноз при раннем оперативном лечении благоприятный: возможно полное восстановление структуры костной ткани.
Составители:
В.Н.Бурдыгин
С.С.Родионова
1998 г.
Клиническое наблюдение поздней диагностики болезни Реклингхаузена у 18-летнего юношиШнайдер Н.А., д.м.н., проф.; Шаповалова Е.А., ГОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздравсоцразвития РФ», кафедра медицинской генетики и клинической нейрофизиологии ИПО, Неврологический центр эпилептологии, нейрогенетики и исследования мозга, г. Красноярск, Молгачев А.А., Лечебно-диагностический центр Международного института биологических систем, г. Красноярск, Шаповалова Л.П., Федеральное государственное учреждение «Главное бюро по Красноярскому краю», филиал № 35
Резюме
Статья посвящена актуальной проблеме детской неврологии - наследственному нейрокожному синдрому - нейрофиброматозу 1-го типа (болезни Реклингхаузена). Кратко освещены дефиниция, эпидемиология, этиопатогенез и клинические проявления заболевания. Приведен клинический разбор случая поздней диагностики заболевания у 18-летнего юноши. Подчеркнута важность междисциплинарного подхода к диагностике и диспансерному наблюдению детей с нейрофиброматозом 1-го типа и членов их семей - носителей мутантного гена.
Ключевые слова
Нейрокожный синдром (факоматоз), нейрофиброматоз 1-го типа (болезнь Реклингхаузена), NF1, педиатрия, клинический случай.
Введение
Факоматозы (греч. phakos - пятно) - наследственные болезни, объединенные общими звеньями патогенеза. Первые описания факоматозов встречаются в середине XIX века (1862 г.). В настоящее время описано около 60 нозологических самостоятельных форм [1-3]. По этиопатогенезу факоматозы делятся на ангиоматозы и бластоматозы. Нейрофиброматоз относится к бластоматозам и представляет собой наиболее распространенную форму моногенной наследственной патологии, встречается в популяции с частотой от 1 на 2000 до 1 на 4000. Тип наследования заболевания аутосомно-доминантный с пенетрантностью, близкой к 100 % [4-7].
Нейрофиброматоз 1-го типа (син.: классический нейрофиброматоз, периферический нейрофиброматоз, онтогенная дистрофия, нейрофибролипоматоз, глиофиброматоз, нейроглиоматоз, врожденная нейроэктодермальная дисплазия Ван-Богарта, болезнь Ватсона, синдром нейрофиброматоза - феохромоцитомы - дуоденального карциноида, NF1) впервые описан немецким врачом Frederich von Recklinghausen в 1882 году. В настоящее время заболевание известно как болезнь Реклингхаузена (англ. Von Recklinghausen's disease, Von Recklinghausen neurofibromatosis) [8]. Частота встречаемости NF1 - 1 на 3000 населения.
Этиопатогенез
NF1 - аутосомно-доминантное заболевание с высокой пенетрантностью и высокой частотой возникновения новых мутаций (OMIM 162200) [9]. Примерно 50% случаев заболевания представляют собой мутации denovo. Высокая частота спонтанных мутаций объясняется большими размерами гена и/или определенными особенностями его внутренней структуры. В 1990-1995гг. была локализована мутация на хромосоме 17q11.2. Ген NF1 является достаточно протяженным и сложно организованным. Он имеет длину около 350кб, состоит из 60 экзонов и экспрессируется, помимо нервной системы, в различных тканях. Ген кодирует белок нейрофибромин, являющийся супрессором опухолевого роста [10]. Нейрофибромин продуцируется в нервных клетках и специализированных клетках нейроглии (олигодендроцитах и шванновских клетках). Белок содержит в своем составе домен белков-активаторов ГТФазы. Посредством этого домена нейрофибромин в норме взаимодействует с продуктом проонкогена RAS, ингибируя его функцию и реализуя свой супрессорный эффект в отношении клеточной пролиферации [11-15]. У больных NF1 описано свыше 500 различных мутаций в гене на хромосоме 17q. Эти мутации нарушают регулирующую роль гена NF1 в каскаде событий онкогенеза. Характер мутаций весьма специфичен: более 80 % из них ведут к синтезу нефункционального «усеченного» белка либо к полному отсутствию транскрипта (нонсенс-мутации, мутации в сайтах сплайсинга, делеции и вставки со сдвигом рамки, крупные делеции, охватывающие весь ген или его значительную часть). Остальные мутации представляют собой внутренние делеции без сдвига рамки и миссенс-мутации, затрагивающие функционально важные участки нейрофибромина. Мутации распределены в пределах кодирующей области NF1 достаточно равномерно, и лишь экзоны 10а-10с.31 и 37 представляют собой области с относительно высокой частотой повреждения (от 6 до 30 % всех выявленных мутаций). Описаны также случаи NF1, обусловленного цитогенетическими перестройками, затрагивающими критический хромосомный сегмент 17q11.2 [16, 17].
Клинические проявления заболевания
Типичные для NF1 плоские пигментные пятна носят характер пятен цвета кофе с молоком (франц. cafe-au-lait; англ. milk coffee) и «веснушчатых гроздьев» на коже, вариабельных размеров, окраски, расположены на различных участках тела, с четкими границами, как правило, неправильной формы, обычно появляются к двухлетнему возрасту. Узелки Лиша (англ. Lisch nodules) патогномоничны пигментным пятнам на радужке глаза (гамартомы), выявляются при офтальмологическом осмотре с помощью щелевой лампы. Узелки Лиша чаще выявляются в более зрелом возрасте, например в возрасте от 0 до 4 лет - до 22 % случаев; 5-9 лет - до 41 %; 10-19 лет - до 85 %; старше 20 лет - до 95 % больных NF1. Как правило, пятна цвета кофе с молоком и узелки Лиша безопасны для здоровья человека. Иногда пигментные кожные пятна являются единственным проявлением NF1, так как небольшие нейрофибромы не всегда удается обнаружить, особенно в детском возрасте. Считается, что наличие не менее 6 пигментных пятен диаметром не менее 1,5 см позволяет диагностировать NF1 при отсутствии каких-либо других симптомов.
Одним из проявлений заболевания являются множественные нейрофибромы по ходу периферических нервов в виде болезненных округлых узелков в толще кожи, вариабельных по форме, размерам (от просяного зерна до 5 см и более) и локализации [17-20]. Выявляемость нейрофибром зависит от возраста больных: до 10 лет - 14 %, от 10 до 19 лет - 44 %, 20-29 лет - 85 %, старше 30 лет - 94 %. Первые нейрофибромы появляются в период препубертата или пубертата. С возрастом отмечается неуклонный медленный рост нейрофибром, особенно заметный в период полового созревания индивидуума, а также у женщин в период беременности. При пальпации нейрофибромы часто безболезненны, но если в патологический процесс вовлечены периферические нервы, то возникают боли, гипестезии. Опухоль смещается только в поперечном направлении вместе с нервным стволом. При этом возникают иррадиирующие боли в зоне иннервации. В некоторых случаях нейрофиброматоз может носить весьма ограниченный сегментарный характер (например, медиастинальные нейрофибромы в сочетании с опухолями в соответствующем кожном сегменте), но чаще он является генерализованным (опухоли на туловище, шее, голове, конечностях). Склонность к злокачественному перерождению отмечается у 3-15 % больных NF1 [21, 22]. Существуют плексиформные нейрофибромы, которые представляют собой разрастание тканей нерва в строме из нормальных окружающих тканей, сопровождаются гипертрофией пораженных участков тела (слоновостью) и внутренних органов, обычно одиночные, больших размеров. Частота встречаемости около 5%. Чаще всего они начинают развиваться до рождения ребенка и становятся очевидными к двухлетнему возрасту. Также к проявлениям NF1 относятся папилломы, но они встречаются редко [23, 24].
Несмотря на периферический характер NF1, у части больных может наблюдаться вовлечение центральной и периферической нервной системы с развитием опухолей- астроцитом и глиом зрительных путей, эпендимом, менингиом, нейролеммом, шванном, спинальных нейрофибром [23, 25, 26]. Оптическая глиома- доброкачественная опухоль зрительного нерва редко встречается у детей младшего возраста, чаще дебютирует в десятилетнем возрасте в виде постепенного снижения зрения. При NF1 могут выявляться опухоли иной локализации, включая феохромоцитому. Мутация гена NF1 может быть причиной миелодиспластического синдрома и редкого типа лейкоза- ювенильной миеломоноцитической лейкемии (англ. juvenile myelomonocytic leukemia - JMML), являющейся патогномоничной для детей моложе двух лет. Дети с JMML жалуются на быструю утомляемость, усталость, лихорадку, частые кровотечения (гематомы) при незначительных травмах [27]. Для NF1 характерны также дополнительные клинические проявления: в 50 % случаев - когнитивные нарушения различной степени (от легких до выраженных), чаще в сочетании с негрубым или умеренным снижением IQ, затруднением в освоении письма, чтения, математики [28]; эндокринные расстройства (феохромоцитома, нарушение роста и полового созревания); изменения скелета (сколиоз - до 15 %, деформация грудной клетки, спондилолистез, незаращение дужек позвонков, краниовертебральные аномалии, асимметрия черепа, псевдоартроз); эпилептические приступы и др. [29-31]. Могут быть частые переломы костей конечностей, которые тяжело поддаются лечению (долго срастаются) и требуют консультации ортопеда. У детей с NF1 может быть снижен мышечный тонус, негрубо нарушена координация движений. Характерен набор определенных стигм дизэмбриогенеза: большой размер черепа (окружность головы) - более 4 стандартных отклонений, чем обычно в данном возрасте, низкий рост, гипертелоризм, антимонголоидный разрез глаз, низко посаженные уши, шейный птеригиум, стеноз легочной артерии. Такие дети могут быть малоинициативными и менее эмоциональны по сравнению со здоровыми сверстниками [32, 33].
При постановке диагноза NF1 рекомендуется использовать диагностические критерии, рекомендованные Международным комитетом экспертов по нейрофиброматозу [34, 35]. Таким образом, NF1 может быть диагностирован при наличии у больного не менее 2 из следующих признаков: 1) не менее 5 пигментных пятен цвета кофе с молоком диаметром более 5 мм у детей препубертатного возраста и не менее 6 пятен диаметром более 1,5 см в постпубертатном возрасте; 2) две и более нейрофибромы любого типа или одна плексиформная нейрофиброма; 3) веснушчатость в подмышечных или паховых складках; 4) дисплазия крыла клиновидной кости или врожденное истончение кортикального слоя длинных костей с псевдоартрозом или без него; 5) глиома зрительного нерва; 6) два и более узелка Лиша на радужке при исследовании с помощью щелевой лампы; 7) наличие у родственников первой степени родства NF1 по тем же критериям.
Клинический случай. Больной П., 18 лет, обратился на прием в Неврологический центр эпилептологии, нейрогенетики и исследования мозга Университетской клиники КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого в январе 2010 г. с жалобами на постепенно прогрессирующее расстройство равновесия, в том числе при ходьбе, метеозависимые головные боли с кризовым течением (ликвородинамические кризы), а также с 2007 г. - приступообразные насильственные повороты головы и глаз влево на фоне сохранного сознания без падений и ретроградной амнезии, частота которых постепенно нарастала в течение последних 2 лет.
Из анамнеза известно, что с ранних детских лет у ребенка отмечались множественные пятна гиперпигментации цвета кофе с молоком: на переднебоковой поверхности живота слева крупное пятно (25´19см) с четкими неровными контурами, мелкие пятна вариабельных размеров на спине и конечностях (более 10), которые игнорировались при диспансерном наблюдении ребенка у участкового педиатра и дерматолога по месту жительства ребенка. Размеры пятен гиперпигментации участковым педиатром и другими лечащими врачами по месту дальнейшего наблюдения и лечения пациента не измерялись, их количество не уточнялось, что затрудняло оценку их роста в динамике по мере взросления пациента. Однако при тщательном сборе анамнеза на момент настоящей консультации, со слов отца пациента, отмечена тенденция к увеличению числа и размеров пятен гиперпигментации в течение последних 2-3 лет. Несмотря на типичную клиническую симптоматику дебюта заболевания с кожных проявлений в раннем детском возрасте, ребенок не был направлен участковым педиатром и дерматологом на консультацию к нейрогенетику, не проведена МРТ головного мозга для исключения бессимптомного (малосимптомного) поражения ЦНС на ранних стадиях развития патологического процесса.
Пробанд до 12-летнего возраста (до 2004 г.) считался здоровым ребенком, рос и развивался соответственно возрасту и полу. В 2004 г. у ребенка появились и стали постепенно прогрессировать расстройства равновесия, на фоне чего мальчик поскользнулся, упал и ударился затылочной областью об лед. В первые сутки после ЗЧМТ развилась общемозговая симптоматика в виде тошноты и головной боли, но за медицинской помощью родители не обращались, лечили ребенка у бабушки-знахарки - общемозговая симптоматика сохранялась, в связи с чем через неделю ребенок был госпитализирован в детское нейрохирургическое отделение ГБ №20 им. Берзона г. Красноярска, где впервые по данным нейровизуализации было диагностировано объемное образование червя мозжечка.
В связи со сложной локализацией объемного образования по желанию родителей ребенок был госпитализирован и прооперирован в Германии в Клиническом комплексе г. Нюрбернга: в июне 2004г. в условиях интубационного наркоза проведена резекция объемного образования червя мозжечка. Объемное образование удалено при использовании операционного микроскопа CUSA с сильным увеличением. Опухоль пересекала срединную линию справа на 1,5 см в области полушария, слева - на 2-2,5 см. Краниально опухоль достигала в области верхнего отдела червя мозжечка, поверхности мозга. Рострально опухоль достигла крыши четвертого желудочка с обеих сторон, от начальной части водопровода до половины крыши желудочка снизу, где она достигла основания четвертого желудочка. Интраоперационно проведен забор биопсийного материала для срочного гистологического исследования и для развернутой гистологии. Оперативное вмешательство выполнено без особенностей, послеоперационный период прошел без осложнений. По результатам срочного гистологического исследования сделано предположение о медуллобластоме IV степени. На основании чего в послеоперационном периоде, не дожидаясь результатов развернутого гистологического и иммуногистохимического исследований, ребенку начали проведение радиотерапии при использовании техники нейрооси (доза 9,6 Gy). Побочных явлений не отмечено, но во время проведения радиотерапии были получены результаты развернутого гистологического и иммуногистохимического исследования биопсийного материала опухоли и предлежащих тканей головного мозга из Университетской клиники г. Мюнстера - объемное образование описано как плотная нейроэктодермальная опухоль. Опухолевые клетки содержали преимущественно круглые, мономорфные ядра и прозрачную (чистую) цитоплазму. Повсюду визуализированы узкие периваскулярные ареалы, но без типичных периваскулярных псевдорозеток. Выявлены единичные митозы (менее 1 митоза на 10 клеток). Фокально отмечались псевдоцистические флокуляции (хлопья). В одном образце ткани распознано четкое астроцитарное дифференцирование с мультиполярными продолжениями и отдельными эозинофильными гранулированными или гомогенными телами; типичные волокна Розенталя не видны, как и бифазная структура. По краю - полный опухолевый некроз. Сквозные выраженные сосудистые пролифераты, частично с грамелуроидальными структурами и гирляндным нанизыванием. Выявлены ограниченные отложения гемосидерина как показатель кровотечения. Опухоль была ограничена реактивно измененной тканью мозжечка. По результатам иммуногистохимического анализа обнаружены прозрачные клеточные участки, являющиеся преимущественно, но не исключительно, GPAF-отрицательными, тогда как при рутинном окрашивании в отчетливо видимых астроцитарных ареалах были обнаружены значительные DPAF-положительные результаты. Клетки опухоли были слабопозитивны к нейроспецифической энолазе (NSE). Пролиферация KL67/M1B1 составила в среднем 3 %. На основании данных гистологического и иммуногистохимического анализа, локализации опухоли и возраста пациента экспертами Университетской клиники г. Мюнстера опухоль была оценена как пилоцетарная астроцитома (1-й степени). Необычным для этого диагноза было наличие доминирующих прозрачных компонентов (мукоидной дегенерации). Однако оснований для медуллобластомы не выявлено.
В связи с тем, что мнения экспертов при проведении срочного гистологического и развернутого гистологического и иммуногистохимического исследований разошлись, для обсуждения дальнейшей тактики лечения пациента был привлечен консультант (педиатр клиники г. Нюрбернга), после проведения консилиума было принято решение о приостановке радиотерапии, рекомендована консультация одного из ведущих специалистов-невропатологов Германии. Проведено повторное гистологическое исследование в Университетской клинике г. Бонна, по результатам которого иммунофенотип опухолевой ткани свидетельствовал против эпендимальной опухоли. Бифазное строение опухоли было наиболее типично для пилоцитарной астроцитомы с прорастанием в мозжечок. На основании локально повышенных показателей KL67-маркировки объемное образование было охарактеризовано как пилоцитарная астроцитома с повышенной активностью пролиферации (2-й степени). На основании вышеперечисленного дифференцированы пилоцитарная астроцитома и опухоль группы эпендимомы. Данных за десмопластическую медуллобластому не выявлено.
Так как по результатам контрольного гистологического и иммуногистохимического исследования разногласий у специалистов не возникло, был сформулирован заключительный клинический диагноз: пилоцетарная астроцитома 2-й степени. Дальнейший прогноз специалистами был расценен как благоприятный, так как опухоль задней черепной ямки (червя мозжечка) была удалена, а при астроцитоме 2-й степени нет необходимости в дальнейшем лечении и диспансерном наблюдении.
Таким образом, в 2004 г. клинический диагноз был сформулирован как изолированное поражение ЦНС, несмотря на наличие типичных кожных проявлений нейрофиброматоза 1-го типа - множественных крупных пятен гиперпигментации цвета кофе с молоком в сочетании с поражением ЦНС (нейроэпителиальной опухолью ствола головного мозга), не был проведен клинико-генеалогический анализ родословной пробанда, что повлекло за собой ошибочную тактику ведения больного, трактовку специалистами благоприятного прогноза и отказ от диспансерного наблюдения пациента у нейрогенетика, нейрохирурга, поскольку для данной патологии характерен высокий риск рецидивирования доброкачественных опухолей головного мозга (в данном клиническом случае - пилоцетарной астроцитомы червя мозжечка), включая образование новых опухолей центральной и периферической нервной системы, включая полушария большого мозга, зрительные нервы, спинной мозг, спинномозговые корешки и периферические нервы, а также доброкачественные опухоли другой локализации (нейрофибромы, шванномы и др.).
В связи с тем, что отцу пробанда было сообщено о «благоприятном прогнозе» заболевания, больной после возвращения в Россию в течение последующих 3 лет на диспансерном учете по месту жительства не состоял. Однако в 2005-2006 гг. заболевание неуклонно прогрессировало, о чем свидетельствовали (со слов отца пробанда) увеличение численности и размеров пятен гиперпигментации цвета кофе с молоком на коже больного и вновь появившаяся общемозговая и очаговая неврологическая симптоматика (рецидив астроцитомы). С 2005 г. пациенту проводились МРТ- и КТ-исследования головного мозга в динамике. МРТ головного мозга (0,5 Тс) от 21.11.2005г. (Красноярск): в области удаления опухоли ствола мозга обнаружен тканевой участок до 0,8см, не накапливающий контраст, рекомендована МРТ в динамике через 2 мес. МРТ головного мозга (0,5 Тс) от 27.03.2006 г. (Красноярск): отмечен продолженный рост опухоли в виде тканевого образования 1,5 см. МРТ головного мозга (0,5 Тс) с контрастированием через год, от 26.03.2007г. (Красноярск): выявлено более активное включение контрастного вещества (гадолиния) в области патологического образования мозжечка, при этом размеры образования были прежними - 1,5 см. В связи с этим проведена повторная МРТ с мощностью магнитного поля 1,5 Тс и с контрастированием гадолинием (омнискан в/в 10мл) от 13.09.2007 г. (Красноярск): в области постоперационного вмешательства определялась обширная зона послеоперационных кистозно-глиозно-атрофических изменений размером до 5,4 ´4,4´2,8 см, в области послеоперационных изменений в краниальных отделах червя мозжечка, больше слева, определялся неоднородный гиперинтенсивный сигнал по Т2 и изогипоинтенсивный по Т1, визуализировано объемное образование с нечеткими, неровными контурами размером 2,5´2,3´ 1,6 см с умеренно выраженной перифокальной реакцией, несколько компремирующее правую половину моста и правую ножку мозга. После внутривенного введения контраста определялся периферический тип усиления интенсивности сигнала в области ранее вышеописанного образования. Кроме того, впервые в медиальных отделах левой височной доли выявлено объемное образование неоднородно гиперинтенсивного сигнала по Т2 и неоднородного гипоинтенсивного по Т1, с нечеткими и неровными контурами, размером 2,4 ´ 2,3 ´ 1,5 см с незначительными явлениями перифокального отека. После в/в введения контраста в области вышеописанных изменений усиления интенсивности сигнала не отмечено. В целом отмечена отрицательная динамика по сравнению с предыдущими исследованиями. В связи с нарастающей общемозговой неврологической симптоматикой проведена КТ головного мозга от 26.09.2007 г. (Красноярск): на серии томограмм обнаружена «свежая кровь» в области намета мозжечка слева, в области цистерн мозжечка, в третьем желудочке и в передних рогах боковых желудочков; в области червя мозжечка слева обнаружена зона неоднородно повышенной плотности размером 1,2 ´ 1,5 см. Сделано заключение о продолженном росте опухоли мозжечка, осложненном субарахноидально-вентрикулярным кровоизлиянием. Порэнцефалия. Рубцово-атрофический процесс в области червя мозжечка. Дополнительно, по данным МРТ головного мозга (1,5Тс) с контрастированием гадолинием (омнискан в/в 10 мл) в сочетании с МРА церебральных сосудов от 25.10.2007 г. (Красноярск): отмечена отрицательная динамика в сравнении с предыдущим исследованием в виде рецидива объемного образования мозжечка с кровоизлиянием в опухоль, контуры опухоли четкие неровные, размер 2,9 ´ 3,0 ´ 2,3 см, с компрессией задних отделов пластинки четверохолмия и с умеренно выраженной перифокальной реакцией, с явлениями накопления контраста; в левой височной доле в субконвекситальных отделах выявлено объемное образование размером 2,4 ´ 2,3´1,5 см с четкими неровными контурами с явлениями незначительного перифокального отека, без явлений накопления контрастного вещества; выявлена умеренно выраженная внутренняя гидроцефалия. Вариант развития виллизиева круга в виде сужения просвета и снижения кровотока по левой задней соединительной артерии.
Ребенок проконсультирован детским хирургом ГБ № 20 им. Берзона (Красноярск). С учетом сложности локализации опухоли принято решение о направлении больного в НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко (Москва) для решения вопроса о хирургическом лечении или использовании методики «гамма-нож». В ноябре 2007 г. больному проведена ПЭТ головного мозга в Институте мозга РАН с введением радиофармпрепарата (РФП) 11С-метионина внутривенно, введенная доза составила 20,38 mCi 11С-метионина. Лучевая нагрузка на все тело при ПЭТ-исследовании составила 4,08 мЗв. На серии позитронно-эмиссионных томограмм 915 срезов в черве и оральном участке левого полушария мозжечка выявлен очаг слегка повышенного неоднородного накопления РФП (ИН = 1,24) размером 25 ´24´ ´34 мм. В центре описанного образования намечался гипометаболический участок неправильной формы. Локализация образования в целом совпадала с зоной контрастного усиления и кровоизлияния, обнаруженного на МРТ и КТ головного мозга. В левой височной доле очагов патологического накопления РФП не выявлено, поэтому сделано заключение о постлучевом кровоизлиянии в зону операции после комбинированного лечения пилоцитарной астроцитомы червя и полушария мозжечка. ПЭТ-признаков отсевов опухоли в височную долю не получено. Рекомендована ПЭТ через 6 месяцев.
КТ головного мозга проведена 12 ноября 2007 г. на базе нейрорентгенологического отделения НИИ им.акад. Н.Н. Бурденко (Москва): на серии контрольных компьютерных томограмм головного мозга в стандартном перфузионном режиме сканирования на фоне локального дефекта мозгового вещества в проекции верхнего червя мозжечка определялись небольшие остатки опухоли, расположенные по периферии указанного дефекта (лучше определяемые в передневерхних аспектах). Кроме того, имелся микропетрификат в остатках опухоли справа. Данных за выраженные изменения перфузии в остатках новообразования не выявлено. Обращало на себя внимание наличие дополнительных изменений в веществе мозга: в проекции моста, в подкорковых узлах с двух сторон, а также в проекции корковых отделов височной доли. Сделано заключение о состоянии после комбинированного лечения опухоли верхнего червя мозжечка с остатками опухоли без анапластической прогрессии, подозрение на нейрофиброматоз 1-го типа (болезнь Реклингхаузена) с наличием дизэмбриопластической нейроэпителиальной опухоли (или кортикальной дисплазии) в левой височной области. Рекомендована МРТ головного мозга с контрастированием гадолинием через 6 месяцев. 14 ноября 2007 г. ребенок вновь проконсультирован нейрохирургом Москвы. Клинический диагноз: продолженный рост пилоцитарной астроцитомы мозжечка, состояние после удаления опухоли (в июле 2004 г.) с применением компьютерной планирующей системы Leksell Gamma Plan Wizard 5.34, выполнено планирование сеанса радиохирургии. Проведен 1 сеанс. Общее количество точек цели составило 29. Объем мишени - 7,541 см3, размер мишени - 42´23 ´´ 26 мм. Предписанная доза- 18 Гр. Предписанная изодоза- 50%. Объем мишени, полученный предписанной дозой, - 6,819 см3. Минимальная доза - 11,52Гр. Максимальная доза - 36,00Гр. Общее время облучения составило 217 минут. Доза облучения в изоцентр составила 36 Гр. Объем черепа, облученный дозой более 10 Гр, - 39 см3. Интегральная доза на череп - 6 Дж. После окончания сеанса облучения рама снята, наложены асептические пластыри. Процедуру пациент перенес удовлетворительно. Введен внутривенно дексаметазон 16 мг. Рекомендовано: стероидная терапия по схеме, контрольная МРТ головного мозга с контрастированием с оптимальной толщиной МРТ-срезов 1 мм, максимальной - 5 мм через 6 мес., а также повторная консультация нейрохирурга через полгода.
Таким образом, пробанд неоднократно обследован и консультирован в нейрохирургических клиниках Москвы, однако клинический диагноз нейрофиброматоза 1-го типа (болезни Реклингхаузена), несмотря на наличие клинических и нейрорадиологических признаков, не был установлен. В дальнейшем (2007-2010гг.) ребенок состоял на диспансерном учете у нейрохирурга по месту жительства, однако на консультацию к нейрогенетику и неврологу не направлялся. Вновь проведена МРТ головного мозга (1,5 Тс) с контрастированием гадолинием (омнискан в/в 10 мл) 03.08.2008г.: выявлена незначительная положительная динамика (по сравнению с МРТ от 19.03.2008 г.) в виде уменьшения размеров объемного образования в области червя мозжечка по задней поверхности ствола мозга, в проекции пластинки четверохолмия. Структурная картина, с учетом изменений в базальных ядрах и стволе мозга (в проекции лентикулярных ядер и медиальных отделов зрительных бугров, в ножках мозжечка, в проекции зубчатых ядер мозжечка - в виде участков гиперинтенсивного сигнала по Т2 и в FLAIR-режиме и изогипоинтенсивного по Т1, размером 1,7 ´ 0,8 см без четких контуров (гамартомы?) могла соответствовать нейрофиброматозу 1-го типа. Размеры объемного образования в височной доле слева (нейроэпителиальные ядра?) - без отрицательной динамики по сравнению с предыдущими МРТ-исследованиями (рис. 1-3).
В августе 2008 г. больной повторно проконсультирован в нейрохирургическом центре Москвы. Несмотря на вышеизложенное, клинический диагноз остался прежним: пилоидная астроцитома мозжечка, состояние после удаления опухоли (2004 г.), состояние после стереотаксической радиохирургии на аппарате гамма-нож (14.11.2007 г.). Консультантом состояние больного расценено как удовлетворительное, признаки продолженного роста опухоли не вынесены в клинический диагноз. Рекомендована контрольная МРТ головного мозга с контрастированием через 1 год или раньше (при условии ухудшения состояния).
В мае 2009 г. повторно проведена МРТ головного мозга 1,5 Тс с контрастированием гадолинием (Красноярск): отчетливой отрицательной динамики в сравнении с предыдущей МРТ от 03.08.2008 г. не выявлено, объемное образование в области четверохолмной цистерны и левой гемисферы мозжечка не увеличилось в объеме, интенсивность его контрастирования несколько снизилась. Однако обращало на себя внимание объемное образование в височной доле левого полушария, которое структурно соответствовало дизэмбриопластической нейроэпителиальной опухоли, без тенденции к росту по сравнению с предыдущим исследованиями (размер 2,2 ´ 2,3 ´ 1,9 см), не исключались гамартомы в базальных структурах, ножках мозжечка и в проекции зубчатых ядер мозжечка. Сделано предположение о наличии у больного нейрофиброматоза 1-го типа. Нейрорадиологом МРТ-центра (Красноярск) впервые больному рекомендована консультация нейрогенетика (рис. 4-6). Но эта рекомендация была проигнорирована родителями ребенка - пробанд продолжал наблюдаться только у нейрохирурга по месту жительства. Рекомендовано радиолечение (гамма-нож).
В мае 2009 г. дано направление для освидетельствования на МСЭК по месту жительства в связи «с сохранением когнитивных и довольно выраженных координаторных нарушений». В мае того же года впервые в жизни во время ночного сна у ребенка развился вторично-генерализованный тонико-клонический припадок. Проведена рутинная ЭЭГ (15.11.2007 г.): выявлена полифокальная эпилептиформная активность с доминирующим фокусом в левой височной доле головного мозга с нарастанием ее мощности при двухминутной гипервентиляции с феноменом вторичной билатеральной синхронизации - трансформация фокальной эпилептиформной активности во вторично-генерализованную. В связи этим ребенок повторно проконсультирован нейрохирургом по месту жительства, но, несмотря на данные параклинических обследований и ярко выраженную клиническую неврологическую симптоматику, диагноз остался прежним, рекомендовано «диспансерное наблюдение у нейрохирурга, продление инвалидности и МРТ головного мозга через год». Консультация невролога-эпилептолога не рекомендована, противоэпилептические препараты не подобраны. В связи с рецидивом объемного образования и появлением новых очагов в головном мозге данная тактика ведения больного привела к медленному, но неуклонному прогрессированию симптоматической (онкогенной) фокальной эпилепсии с развитием в конце августа 2009 г. во время ночного сна повторного вторично-генерализованного гипермоторного припадка с фокальным компонентом в начале и в конце припадка в виде насильственного поворота головы и глаз влево, тонической установки верхних конечностей по типу позы «фехтовальщика». Однако ребенок и на этот раз не проконсультирован неврологом-эпилептологом, противоэпилептические препараты не назначены.
На фоне отсутствия противоэпилептической терапии симптоматической (онкогенной) фокальной эпилепсии в период с августа 2009 г. по январь 2010 г. участились простые фокальные адверсивные припадки в дневное время суток, в последующем участились вторично-генерализованные гипермоторные припадки (7 октября 2009 г., 8 января 2010 г., 19 января 2010 г., 20 января 2010 г.). Кроме того, после повторных курсов радиотерапии нарастали явления вторичного иммунодефицита с появлением гнойничковых высыпаний на коже и частыми «простудными» заболеваниями, однако на консультацию к иммунологу лечащим врачом нейрохирургом больной не направлялся.
Объективно (на момент настоящей консультации): при тщательном осмотре кожи ребенка на переднебоковой поверхности живота слева выявлено одиночное пятно цвета кофе с молоком с четкими неровными границами, листовидной формы, размером 18,0´7,5см, 17 пятен на коже спины, шеи, верхних и нижних конечностей размером от 0,5 ´ 0,8 см до 1,5 ´ 2,2 см. На спинке носа и на щеках отмечены мелкие ангиофибромы размером с просяное зерно (по типу «крыльев бабочки»). В неврологическом статусе: умеренные когнитивные нарушения динамического характера, умеренная статико-динамическая мозжечковая атаксия. Наследственный анамнез отягощен по материнской линии (рис. 7): у матери также имелись пятна цвета кофе с молоком на коже, однако уточнить их размеры и количество на момент настоящей консультации не представлялось возможным ввиду отсутствия матери пациента на приеме. Провести клинико-генеалогический анализ родословной по материнской линии на момент консультации также не представлялось возможным по тем же причинам. Пробанд - единственный ребенок в семье. Со слов отца больного, у матери пробанда привычное невынашивание беременности, женщина находилась на диспансерном наблюдении у акушера-гинеколога, проходила курсовое лечение, планировалось экстракорпоральное оплодотворение. Однако, несмотря на наличие кожных симптомов нейрофиброматоза 1-го типа (болезни Реклингхаузена), мать пробанда на предмет сочетанного поражения ЦНС ранее не обследовалась. На диспансерном учете у медицинского генетика в Красноярском консультативно-диагностическом центре медицинской генетики пробанд и его мать не состояли. Медико-генетическое консультирование семьи ранее не проводилось, несмотря на длительный анамнез заболевания у пробанда и его матери.
При отсутствии междисциплинарного подхода к ведению пробанда врачами различных специальностей (педиатрами, дерматологами, нейрохирургами, радиохирургами, нейрорадиологами, офтальмологами) клинический диагноз нейрофиброматоза 1-го типа (болезни Реклингхаузена) не был установлен в течение 18 лет. В 2009 г. нами впервые на основании жалоб, характерных клинических проявлений, данных параклинических исследований, отягощенного наследственного анамнеза впервые был сформулирован клинический диагноз: нейрокожный синдром (факоматоз), семейная форма, аутосомно-доминантный тип наследования: нейрофиброматоз 1-го типа (болезнь Реклингхаузена), впервые выявленный, с поражением центральной нервной системы (состояние после субтотальной резекции и радиотерапии пилоцитарной астроцитомы червя мозжечка в июле 2004г., послеоперационные кистозно-глиозно-атрофические изменения в области червя мозжечка, рецидив пилоцитарной астроцитомы с кровоизлиянием в ноябре 2007 г., с распространением в область четверохолмной цистерны и на пластинку четверохолмия, состояние после стереотаксической радиохирургии на аппарате гамма-нож в ноябре 2007г.; объемное образование левой височной доли; мелкие множественные гамартомы на уровне лентикулярных ядер и медиальных отделов зрительных бугров, в ножках мозжечка и в области зубчатых ядер мозжечка; умеренная мозжечковая статико-динамическая атаксия; умеренно выраженная преимущественно внутренняя асимметричная гидроцефалия; ликвородинамические кризы с умеренным краниалгическим синдромом; симптоматическая лобно-долевая эпилепсия с простыми и комплексными адверсивными и версивными фокальными припадками, одиночными вторично-генерализованными тонико-клоническими и гипермоторными припадками, дебют, некомпенсированная; умеренные когнитивные нарушения динамического характера); с поражением кожи (множественные пятна гиперпигментации на конечностях и туловище, мелкие ангиофибромы лица).
Сопутствующий диагноз: вторичный иммунодефицит после повторных сеансов радиотерапии. Рецидивирующий фурункулез, вне обострения. Хроническая дистальная вегетосенсорная полинейропатия нижних конечностей 1-й ст. тяжести, впервые выявленная.
Пробанду рекомендован видео-ЭЭГ-мониторинг, подбор антиэпилептических препаратов (АЭП) и диспансерное наблюдение у невролога-эпилептолога, нейрогенетика и иммунолога. Комплайентность пробанда и членов его семьи к сотрудничеству с врачом-эпилептологом была низкой - пациент в назначенное время на повторный прием не явился, АЭП не получал. Спустя месяц после даты назначенного диспансерного приема пациент вновь обратился на консультацию в Неврологический центр эпилептологии, нейрогенетики и исследования мозга в связи с прогрессированием основного заболевания. Участились и стали протекать более длительно фокальные и вторично-генерализованные припадки, имелась тенденция к их серийному течению. По неотложным показаниям проведен видео-ЭЭГ-мониторинг (1 час): зарегистрирован доминирующий интериктальный фокус эпилептиформной активности в лобно-центральной области головного мозга слева, чувствительный к афферентным раздражителям (ритмической и триггерной фотостимуляции) и к гипоксии (рис. 8). Вновь настоятельно рекомендован прием АЭП, а также дообследование пробанда и его родственников. Однако в последующем (около 5 мес.) пациент на повторные осмотры к эпилептологу и нейрогенетику не обращался, до настоящего времени родственники пробанда 1-й и 2-й линии родства не дообследованы, что свидетельствует о крайне низкой комплайентности семьи пробанда к сотрудничеству с врачом, несмотря на ярко выраженную и непрерывно прогрессирующую симптоматику болезни Реклингхаузена.
Заключение
Раннее выявление NF1 на уровне педиатрической службы позволяет определить междисциплинарную тактику диспансерного наблюдения больного (пробанда), асимптомных (малосимптомных) и симптомных членов родословной - носителей мутантного гена. Важным аспектом медицинской помощи является медико-генетическое консультирование членов семьи, что способствует снижению риска рождения больных с тяжелыми формами NF1. Авторы подчеркивают важность повышения уровня профессиональной подготовки и настороженности врачей первичного звена здравоохранения в отношении выявления наиболее распространенных форм факоматозов, а также преемственности между специалистами различного профиля с целью своевременного проведения комплекса дополнительных методов диагностики и уменьшения степени инвалидизации пациентов трудоспособного возраста. Важно помнить, что процесс развития клинической симптоматики NF1 является динамическим- медленно, но непрерывно прогредиентным [35-40].