Онкология. Саркома Юинга. +

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т.6, № 4 - 2005

САРКОМА ЮИНГА И ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ ПРИМИТИВНЫЕ НЕЙРОЭКТОДЕРМАЛЬНЫЕ ОПУХОЛИ

(клиника, диагностика, лечение)

А.И. Семенова

ГУН НИИ онкологии

им. проф. Н.Н. Петрова,

Санкт-Петербург

I. Эпидемиология

Впервые в самостоятельную нозологическую форму данная опухоль была выделена в 1921 г. J. Ewing.

Помимо общепринятого названия саркомы Юинга, в литературе еще недавно можно было встретить такие обозначения заболевания, как эндотелиальная миелома, диффузная эндотелиома, лимфангиоэндотелиома, круглоклеточная саркома диафиза костей.

За последние 5-10 лет удалось достичь существенно большего понимания морфологии и молекулярнобиологических особенностей данной опухоли. Полученные результаты позволяют рассматривать саркому Юинга в качестве одного из представителей большой группы близкородственных злокачественных новообразований, характеризующихся высокоагрессивным течением и одинаковой способностью поражать как кости, так и мягкие ткани. Помимо саркомы Юинга, к данному семейству относятся так называемые периферические примитивные нейроэктодермальные опухоли (PNET), отличительной чертой которых является наличие ряда тканеспецифических маркеров.

До недавнего времени в зарубежной литературе для обозначения этих опухолей использовались такие названия, как периферическая нейроэпителиома, опухоль Аскина, нейробластомавзрослых, периферическая нейробластома.

По обобщенным данным, пик заболеваемости саркомой Юинга приходится на популяцию, возраст которой составляет от 10 до 25 лет. Около 90% больных PNET находятся во второй и третьей декадах жизни. В то же время, злокачественные новообразования этой группы могут встречаться практически в любом возрасте. Так, в литературе описаны клинические наблюдения развития саркомы Юинга у младенцев и лиц старческого возраста (75-90 лет).

В структуре общей онкологической заболеваемости на долю саркомы Юинга приходится около 10 - 15% всех первичных опухолей костей. В педиатрической практике опухоль Юинга занимает второе место среди наиболее часто регистрируемых злокачественных новообразований костной системы.

Заболеваемость PNET и саркомой Юинга имеет отчетливые географические и этнические особенности, подтвержденные результатами нескольких эпидемиологических исследований. Значительно чаще опухоли этой группы регистрируются у белых детей и подростков по сравнению с жителями или выходцами из стран Африки и Азии. Так, в европейских странах и США частота их встречаемости составляет 3,4 на 1 миллион белых детей в возрасте младше 15 лет в год. Аналогичный показатель у афроамериканского населения США не превышает 0,6 случаев в год.

Различия в заболеваемости PNET и саркомой Юинга прослеживаются и по половому признаку. Мальчики болеют практически в 2 раза чаще, чем девочки, соотношение составляет приблизительно 1,5 - 2,0:1. Ни в одном из проведенных к настоящему времени исследований не удалось выявить потенциальные этиологические факторы, влияющие на возникновение саркомы Юинга и PNET. В то же время, существует ряд научных данных, свидетельствующих о роли наследственного компонента в патогенезе этих заболеваний. В частности, многими исследователями описано одновременное развитие PNET у сиблингов, что позволяет судить о значении генетических дефектов в этиологии опухолевого процесса.

Высокоагрессивный характер саркомы Юинга и PNET обусловливает крайне неблагоприятный прогноз. До внедрения в клиническую практику современных цитостатиков 5 - ти летняя выживаемость больных не превышала 10%. Практически половина пациентов умирали в течение 12 мес. с момента установления диагноза. Следует отметить,что выживаемость больных зависит от локализации первичной опухоли. Так, при поражении длинных трубчатых костей 5 - ти летний рубеж переживают 22% больных, в то время, как развитие опухолевого процесса в костях черепа сопровождается гибелью практически всех пациентов в течение 1,5-2 лет.

2. Патоморфология, патогенез

При гистологическом исследовании саркома Юинга и все опухоли семейства PNET представляются в виде бесструктурных агрегатов мелких опухолевых клеток, разделенных фиброзными прослойками. Клетки имеютправильную форму, содержат округлые или овальныеядра. Заключенная в клеточных ядрах дисперсия хроматина имеет характерный «зеркальный» вид. В некоторых ядрах видны фигуры митоза.

Патоморфологические особенности саркомы Юинга и PNET, выявляемые при гистологическом исследовании, являются недостаточными для установления окончательного диагноза. Наибольшие сложности возникают при проведении дифференциального диагноза с другими мелкоклеточными злокачественными опухолями детей (нейробластомой, рабдомиосаркомой, неходжкинской лимфомой и др.). У подростков и взрослых сходная патоморфологическая картина характерна для некоторых мягкотканных сарком, таких как рабдомиосаркома, синовиальная саркома, лейомиосаркома.

Поскольку эти опухоли, несмотря на различный гистогенез, лишены специфических морфологических признаков, позволяющих установить точный диагноз, то для дифференциальной диагностики необходимо проведение ряда дополнительных исследований, к которым относятся световая (электронная) микроскопия, иммуногистохимический и цитогенетический анализ (FISH и PCR). Ранее предпринимались попытки использования гистохимических методов исследования (реакции на липиды, коллаген, гликоген и др.). Так, гликоген может быть определен практически в 90% случаев саркомы Юинга путем использования Шиффреакции. К сожалению, специфичность этих методик оказалась недостаточной.

Как уже упоминалось выше, все PNET, в отличие от саркомы Юинга, характеризуются наличием отчетливой нейроэктодермальной дифференцировки. Иммуногистохимическое (с помощью моно и поликлональных антител) исследование опухолевой ткани позволяет в этомслучае выявить экспрессию синаптофизина и нейрон специфической энолазы. В педиатрической практике весьма важным является проведение дифференциального диагноза PNET и нейробластомы. В обоих случаях определяется положительная реакция на нейронспецифическую энолазу, однако для нейробластомы характерноповышение уровня катехоламинов.

При световой микроскопии примитивные нейроэктодермальные опухоли демонстрируют формирование псевдорозеток HomerWright, что также отличает их от саркомы Юинга.

Несмотря на различия в нейроэктодермальной дифференцировке, клетки саркомы Юинга и PNET одинаково часто экспрессируют на своих мембранах продукт онкогена MIC2, известный, как гликопротеин р30/32 или СD 99. Выявление его экспрессии иммуногистохимическим методом служит убедительным подтверждением клинико - рентгенологического диагноза саркомы Юинга.

Проводимое в последние годы активное и целенаправленное изучение саркомы Юинга и PNET позволиловыявить множество опухолеспецифических генетических повреждений, являющихся промоторами неконтролируемой клональной пролиферации. Разнообразные

дефекты генома обусловливают клиническую гетерогенность злокачественных новообразований изучаемой группы и являются значимыми прогностическими факторами. Быстрая идентификация этих нарушений осуществляется с помощью флуоресцентной in situ гибридизации (FISH), одного из новейших методов молекулярногенетического анализа, позволяющего выявлять амплификацию генов.

Практически 95% клеток саркомы Юинга и PNET имеют характерные изменения хромосом в виде транслокаций [t (11; 22) (q24;q12)] между EWSгеном на хромосоме 22 и FLI1геном на хромосоме 11. Хромосомные транслокации активируют транскрипцию, приводящую к синтезу химерной РНК и нарушению регулирования роста и дифференцировки клеток. Менее часто регистрируемыми цитогенетическими аномалиями у больных саркомой Юинга и PNET являются трисомия хромосом 8 и 12, транслокация между хромосомами 1 и 16, а также делеция короткого плеча хромосомы 1. Частота и клиническая значимость этих повреждений генетического аппарата требует дальнейшего углубленного изучения. Результаты ряда молекулярногенетических исследований позволяют предположить, что одним из ключевых моментов туморогенеза является повреждение гена, кодирующего синтез рецептора трансформирующего фактора ростаβ II типа (TGFβ), который относится к белкам - супрессорам. Помимо FISH, для идентификации генетических дефектов успешно применяется методика полимеразной цепной реакции (PCR), характеризующаяся уникально высокой чувствительностью, в том числе при необходимости исследования минимальных объемов опухолевой ткани (например, образца крови или костного мозга).

3. Клиническая картина

Местом возникновения саркомы Юинга и PNET может являться практически любая кость, а также мягкие ткани конечностей, головы и туловища. Напомним, что мягкие ткани включают подкожную жировую клетчатку, фасции, сухожильные растяжения, рыхлую жировую межмышечную клетчатку, внутримышечные и периневральные соединительнотканные прослойки, синовиальную ткань, сосуды, а также поперечнополосатые мышцы и оболочки периферических нервов. Более характерным для PNET является ретроперитонеальная или интраабдоминальная локализация (20-24% наблюдений), реже - поражение висцеральных органов (в 18-20% случаев).

При развитии первичной саркомы Юинга в костной ткани вначале происходит замещение ею интрамедуллярного пространства, затем опухоль разрушает кортикальный слой и формирует мягкотканный компонент.

В возрасте до 20 лет саркомой Юинга чаще поражаются длинные (бедренная, мало и большеберцовые, плечевая) кости, в более старшем возрасте - плоские кости таза и черепа, ребра, лопатки, позвонки.

Не менее 70% всех сарком Юинга локализуются на нижних конечностях (45-50%) и в области тазового пояса (18-20%). Наиболее частой, составляющей от 20 до 27% всех наблюдений, первичной локализацией опухоли является бедренная кость, несколько реже (15-17%) - берцовые кости. Поражение костей таза с одинаковой частотой может затрагивать подвздошную, лонную или седалищную кости, а также крестец. Первичное вовлечение в опухолевый процесс костей верхних конечностей, в первую очередь плечевой кости, составляет от 12 до 16%. Более редкими, не превышающими по частоте 10-13%, локализациями саркомы Юинга являются позвонки, ребра, ключицы, лопатки, кости черепа, мелкие кости кисти и стопы.

В длинных трубчатых костях, как правило, наблюдается первичное поражение метафиза с дальнейшим распространением на диафиз. Локализация саркомы Юинга в эпифизах длинных костей конечностей крайне редка. У 5-10% больных, обычно при метафизарной локализации, заболевание осложняется развитием патологических переломов.

Одним из наиболее типичных ранних симптомов саркомы Юинга длинных трубчатых костей конечностей является локальная боль. Как правило, от момента появления первых болевых ощущений до установления диагноза проходит от 6 до 12 мес. Первоначально болевой синдром характеризуется слабой и умеренной интенсивностью, может самопроизвольно ослабевать и даже полностью купироваться (так называемые «светлые промежутки»). В дальнейшем болевые ощущения утрачивают интермиттирующий характер, становятся интенсивными, постоянными, нарушающими повседневную активность и сон больного, вызывающими ограничение движений в близлежащем суставе. Типичным проявлением заболевания, особенно при поражении костей конечностей, является наличие быстро увеличивающейся в размерах и болезненной при пальпации опухоли. Кожа в этой области гиперемирована,пастозна, с выраженной сосудистой сетью. Локальное повышение температуры наблюдается в 1/3 случаев.

Симптоматика саркомы Юинга и PNET значительно варьирует в зависимости от локализации первичной опухоли. Так, поражение костей нижних конечностей приводит

к развитию хромоты. Вовлечение в опухолевый процесс позвонков может манифестироваться радикулопатией, компрессионноишемической миелопатией с явлениями

параплегии, нарушением функции тазовых органов. Поражение костей и мягких тканей грудной стенки составляет около 6,5% от всех первичных опухолей семейства PNET. Как правило, оно имеет вид крупных опухолевых образований, которые распространяются в грудную полость и вовлекают в патологический процесс легкие, плевру и органы средостения. Характерно наличие плеврального выпота, симптомов дыхательной недостаточности, кровохарканья. Приблизительно 25% больных при первичном обращении имеют общие симптомы интоксикации в виде субфебрильной и фебрильной лихорадки, слабости, потери массы тела вплоть до кахексии.

Изменения в клиникобиохимических показателях неспецифичны. Как правило, у больных саркомой Юинга определяются лейкоцитоз, анемия, увеличение СОЭ, повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ). Наличие симптомов интоксикации в сочетании с отклонениями лабораторных показателей относится к неблагоприятным прогностическим факторам, поскольку косвенно свидетельствует о большом объеме опухолевых масс в организме.

Характерной особенностью патогенеза сарком Юинга и всех опухолей семейства PNET является ранняя непосредственная инвазия в окружающие мягкие ткани.

Поэтому даже локализованная форма этих злокачественных новообразований подразумевает наличие мягкотканного компонента, т. е. IIB или III стадию заболевания. Регионарные лимфатические узлы поражаются в 5-15% случаев, как правило, при непосредственном подрастании к ним первичной опухоли.

Высокоагрессивный характер саркомы Юинга обусловливает наличие отдаленных метастазов у 25-28% больных во время установления первичного диагноза. Весьма часто пациенты впервые обращаются за медицинской помощью с жалобами, вызванными метастатическим поражением тех или иных органов.

Все опухоли семейства PNET обладают выраженной способностью к образованию гематогенных метастазов с преимущественной локализацией в легких. Несколько

реже определяются метастазы в костном мозге и других костях, как правило, литического характера. Кроме этого, отдаленные метастазы могут обнаруживаться в лимфатических узлах средостения и забрюшинного пространства, в центральной нервной системе в виде поражения менингеальных оболочек, головного испинного мозга.

4. Обследование больных саркомой Юинга и PNET

Обследование больного с верифицированной саркомой Юинга или PNET включает исследование области первичной опухоли, исключение или подтверждение наличия отдаленных метастазов, а также ряд лабораторных анализов.

К обязательным диагностическим процедурам относятся:

1. Рентгенография пораженных первичной опухолью и/или метастазами костей.

2. Рентгенография органов грудной клетки.

3. Ультразвуковое исследование области локализации первичной опухоли. Этот метод позволяет определить размеры и характер мягкотканного компонента опухоли, а также может оказаться решающим при проведении дифференциального диагноза саркомы Юинга и остеомиелита. В случае саркомы Юинга мягкотканный компонент выглядит как гипоэхогенная муфта, прилежащая широким основанием к кортикальному слою, тогда как

анэхогенные затеки гноя в мягких тканях при остеомиелите чаще всего имеют неправильную форму и сопровождаются дорсальным усилением.

4. Компьютерная или магнитнорезонансная томография органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза для определения степени распространения опухолевого процесса, поражения сосудов, суставов и т.п.

5. Сканирование костей для оценки распространения опухолевого поражения в пределах первичного очага, а также для выявления метастазов в других костях. По данным большинства авторов, остеосцинтиграфия позволяет обнаружить метастазы саркомы Юинга у 8-10% больных.

1. Билатеральная трепанобиопсия костного мозга (из крыла подвздошной кости). Важно помнить, что больные саркомой Юинга и PNET могут иметь изолированное опухолевое поражение костного мозга при отсутствии метастазов в костях. Поэтому выполнение билатеральной трепанобиопсии костного мозга необходимо для полноценного стадирования заболевания вне зависимости от первичной локализации или размера опухоли.

Остановимся подробнее на рентгенологической картине саркомы Юинга, которая имеет ряд характерныхособенностей.

В первую очередь, в рентгенологической картине наблюдается сосуществование деструктивного и реактивного процессов костеобразования.

Как правило, в плоских костях превалирует мелко или среднеочаговая сливного характера деструкция, чередующаяся с зонами склероза и остеолиза (по типу «кости, изъеденной молью»). При поражении костей таза может преобладать крупноочаговая деструкция. Реактивное костеобразование (склеротический тип опухоли) встречается редко и характерно для плоских костях, ребер и метафизов трубчатых костей.

Распространение процесса на кортикальный слой вызывает его разволокнение, расслоение, контуры его становятся неровными и нечеткими. Отдельные фрагменты лишаются питания и превращаются в секвестры. Распространение процесса под надкостницу стимулирует периостальное костеобразование. Периостальная реакция, обычно пластинчатого (так называемый «луковичный периост») или игольчатого (спикулообразного) типа, имеет место в половине наблюдений, особенно часто при локализации в диафизах и в костях таза. Как правило, спикулы одинаковы по длине и толщине, ориентированы перпендикулярно поверхности кортикального слоя, прослеживаются на значительном протяжении пораженной кости и равномерно распределены вдоль диафиза. Эти особенности позволяют осуществлять дифференциальный диагноз с остеогенной саркомой, для которой характерно наличие грубых неравномерных по длине спикул, расходящихся как бы из одного центра. Мягкотканный компонент опухоли имеется практически всегда и может прослеживаться на рентгенограммах, дополняя рентгенологическую картину этого новообразования. Характерно наличие значительной, по размерам нередко превосходящей видимую на снимках костную деструкцию, однородной мягкотканной части опухоли. Патологического костеобразования, обызвествлений или хрящевых включений в ней, как правило, не выявляется.

По рентгенологической картине саркому Юинга следует дифференцировать с первичной лимфомой кости, миеломой, остеогенной саркомой, центральной хондро саркомой, эозинофильной гранулемой, остеомиелитом.

Следует помнить, что практически все больные саркомой Юинга и PNET имеют микрометастазы, которые не определяются клинически во время установления первичного диагноза. Значительное совершенствование различных методов диагностики, достигнутое в последние годы, привело к увеличению числа больных, имеющих метастатическую форму заболевания на момент начала лечения. В результате возникают трудности при попытке оценить значение современных методов лечения посравнению с историческим контролем.

5. Прогностические факторы

Исторически определение прогноза у больных саркомой Юинга базируется на выявлении таких основных факторов, как размер первичной опухоли, ее локализация и степень распространения опухолевого процесса.

Наиболее значимым фактором неблагоприятного прогноза является клиническая манифестация метастазов. Безрецидивная и общая выживаемость больных, имеющих метастатическое поражение легких, несколько выше по сравнению с больными, у которых выявляются метастазы в костях и костном мозге.

Независимыми факторами плохого прогноза являются размер первичной опухоли более 8 см в диаметре или объем более 100-200 см3. Большой объем опухолевой массы коррелирует с уменьшением вероятности достижения локального контроля после лучевой терапии или

оперативного вмешательства. Так, 3 летняя безрецидивная выживаемость больных составила 78% при объеме опухоли менее 100 см3, и лишь 17% - при объеме более

100 см3. Наличие экстраоссального мягкотканного компонента также сопряжено с увеличением риска местного рецидива.

К неблагоприятным локализациям саркомы Юинга и PNET относятся кости таза (по сравнению с костями конечностей), а также мягкие ткани забрюшинного пространства, брюшной полости и полости малого таза. По видимому, это обусловлено большими размерами опухоли и, следовательно, меньшей ее резектабельностью и чувствительностью к лекарственному и лучевому воздействию.

К неблагоприятным прогностическим факторам относится детский возраст. У пациентов старше 10 лет показатели выживаемости достоверно выше.

Отчетливым фактором прогноза служит подтвержденный рентгенологически и гистологически регресс опухолевых очагов в результате проведенной цитостатической

терапии. По данным ряда авторов, некроз всей или большей части опухоли коррелирует с высокой, достигающей 85 - 95%, 5летней выживаемостью больных.