Лимфома желудка и Helicobacter pylori.
Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии, Москва
В литературе последних лет периодически появляются сообщения, посвященные изучению роли Helicobacter pylori (HP) при различных заболеваниях, одним из которых является лимфома желудка, имеющая различные варианты локализации, течения и прогрессирования. Лимфомы с локализацией в пищеварительном тракте составляют 1% всех лимфом у взрослых и 10% - у детей [1]. У взрослых чаще всего поражаются желудок, тонкая кишка, илеоцекальная зона и аппендикс. С позиций оценки особенностей болезни среди лимфом желудка выделяют первичные и вторичные лимфомы [2], возникающие в условиях распространения опухолей. Кроме того, выделяют лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина) и злокачественные лимфомы или лимфобластомы, так называемые неходжкинские лимфомы (MNL), среди которых различают лимфоретикулосаркому и гигантофолликулярную опухоль (болезнь Брилла-Симмерса), вначале протекающую как доброкачественная опухоль, которая затем малигнизируется. Гистологическое строение неходжкинских лимфом весьма вариабельно [3]: лимфоцитарные, лимфоплазмоцитарные, лимфобластные или иммунобластные опухоли и лимфома Беркитта.
Наряду с истинными лимфомами выделяют и псевдолимформу (лимфоматоз желудка), для которой характерны нередкое изъязвление слизистой оболочки желудка, отсутствие поражения лимфатических узлов (в отличие от злокачественной лимфомы и лимфосаркомы), возможность трансформации в эти опухоли. В отличие от истинных лимфом для псевдолимфом характерно наличие клеточного полиморфизма и значительной васкуляризации [4], плотной гранулематозной инфильтрации атипичными лимфоретикулярными элементами.
MALT-лимфома желудка
Известна и приобретенная MALT-лимфома желудка, которой в последние годы уделяется наибольшее внимание. Это лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистой оболочкой [5, 6, 7, 8]. Собственно концепция о лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой желудка (MALT-лимфома), была предложена с целью дифференцировки биологических функций неузелковой и узелковой лимфоидной ткани [9]. Прогрессирование лимфом, источником которых являются MALT-лимфома или типичные узелковые лимфомы происходят по-разному. Достоверно неизвестны факторы риска, имеющие значение в возникновении лимфом или способствующие их прогрессированию. Известно лишь, что слизистая оболочка желудка в норме не содержит лимфоцитов. При наличии обсемененности HP лимфоциты и другие клетки крови [5] проникают в слизистую оболочку желудка, возбуждая продукцию цитокинов и поддерживая таким образом хроническое воспаление, которое при определенных условиях приводит к образованию клонов лимфоцитов с низкой степенью злокачественности Е1, при которых имеются моноклональные клетки.
Такое состояние рассматривается как b-клеточная MALT-лимфома [5, 6, 10]. Возможно, что MALT-лимфома является частью защитной реакции макроорганизма в ответ на патологическое воздействие НР [9]. Некоторые исследователи полагают, что в патогенезе желудочной MALT-лимфомы решающую роль играют штаммы, выделяющие CagA-белок [7].
Первичная лимфома желудка может располагаться лишь в слизистой оболочке и непосредственно в подслизистом слое (76%), но может проникать и глубже подслизистого слоя (48%), при этом чаще у больных с MALT-лимфомой желудка низкой степени злокачественности по сравнению с больными, у которых опухоль имела более высокую степень злокачественности [11]. Не выявлено различий в частоте поражений желудка и двенадцатиперстной кишки при высокой, средней или низкой степенях малигнизации [12]; возможно одновременное поражение желудка и двенадцатиперстной кишки.
Согласно одной из гипотез, HP может активировать иммунный ответ, тем самым стимулируя рост лимфомы желудка. Установлено, что HP при MALT-лимфоме желудка низкой степени злокачественности встречается не у всех больных [5, 6, 11]. Приобретенная MALT-лимфома желудка чаще выявляется у больных с обсемененностью HP слизистой оболочки желудка по сравнению с больными, у которых НР отсутствует [6]. В частности, у больных с первичной лимфомой желудка HP удается обнаружить в 61% случаев; однако в тех случаях, когда локализация лимфомы ограничивается лишь слизистой оболочкой без значительного проникновения в подслизистый слой, частота выявления HP достигает 91%[11]. При этом HP [8] чаще ассоциируется с ранними стадиями первичной лимфомы (76%), реже более поздними [11]. Замечено, что по мере прогрессирования первичной лимфомы желудка частота обсемененности HP значительно уменьшается (вплоть до исчезновения). Некоторые исследователи [6, 8, 9] полагают, что эрадикация HP может способствовать обратному развитию первичной b-клеточной лимфомы низкой степени злокачественности.
Антихеликобактерная терапия
Для проведения антихеликобактерной терапии с целью ликвидации лимфом желудка в настоящее время используются различные медикаментозное препараты и схемы их применения. В частности, некоторые исследователи применяли три варианта лечения больных: 1) амоксициллин по 750 мг 3 раза в сутки в сочетании с кларитромицином по 500 мг 3 раза в сутки; 2) тетрациклин по 500 мг 4 раза в сутки в сочетании с кларитромицином по 500 мг 3 раза в сутки; 3) тетрациклин по 500 мг 4 раза в сутки в сочетании с метронидазолом по 500 мг 3 раза в сутки (продолжительность лечения 21 день с дополнительным назначением омепразола или лансопразола и субсалицилата висмута во все представленные выше схемы в течение 8 нед) [8]. Полагают, что при MALT-лимфоме низкой степени злокачественности эрадикация HP может в 50-81% случаев привести к исчезновению лимфомы (вплоть до полной ремиссии) [8, 9]. Однако даже при полной ремиссии болезни результаты полимеразной цепной реакции для выявления измененного гена, кодирующего иммуноглобулин высоких цепей нередко оказываются положительными [9]. У значительной части больных удается добиться лишь частичной ремиссии (29%) или вообще не удается получить какие-либо положительные результаты (36%) [8]. По данным других исследователей, в результате проведения антихеликобактерной терапии лишь у 21 из 38 больных удалось добиться эрадикации HP и исчезновения патоморфологических признаков (по материалам прицельных биопсий) лимфомы желудка; у 12 больных эрадикация HP оказалась безуспешной, и MALT-лимфома желудка осталась; у 4 больных, несмотря на успешную эрадикацию HP, MALT-лимфома желудка также осталась; у одного больного HP остался, но выявить MALT-лимфому желудка у него не удалось [6]. В этой же работе приводится лишь один случай успешной эрадикации HP и обратного развития первичной b-клеточной MALT-лимфомы желудка низкой степени злокачественности [6]. Замечена большая эффективность терапии опухолей, располагающихся в дистальном отделе желудка, по сравнению с опухолями, локализующимися проксимальнее [8]. Известно и скептическое отношение к антихеликобактерной терапии MALT-лимфом желудка: по результам обследования и лечения небольшого количества больных можно лишь установить возможную эффективность, а доказательства эффективности можно получить только при обследовании и лечении большого количества больных, т.е. необходимо получить так называемую "внешнюю достоверность". Неизвестны и отдаленные результаты антихеликобактерной терапии в тех случаях, когда получены вполне удовлетворительные ближайшие результаты - наступило ли полное выздоровление больных или это лишь "скрытая" ремиссия болезни? Вопрос остается открытым. Несомненно одно, и нужно согласиться с мнением некоторых исследователей [9], - необходимы более объемные наблюдения с оценкой отдаленных результатов лечения больных. Разумеется, при отсутствии эффекта от проведенной антихеликобактерной терапии необходимо хирургическое лечение больных, проведение им химио- и (или) лучевой терапии.
Доклад:
МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА MALT-ЛИМФОМЫ ЖЕЛУДКА
Кокосадзе Н.В., Пробатова Н.А., Ковригина А.М.,
Захарова Е.С., Карселадзе А.И.
(Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина)
«MALT-лимфома» впервые описана Isaacson P.D. (1980). Несмотря на большой опыт в изучении данной нозологической формы, ее диагностика и лечение остаются несовершенными. Причиной такого положения является распространенное мнение об относительно благоприятном прогнозе новообразования, что дает повод проводить динамическое наблюдение без адекватной оценки тяжести состояния и стадии болезни. Напротив, связанные с MALT-лимфомами хронические воспалительные процессы, в частности, аутоиммунные, обусловливают назначение необоснованных дорогостоящих диагностических процедур и терапевтических мероприятий. Очевидно, состояние диагностики и лечения MALT-лимфом в том числе является следствием недостаточного освещения этих проблем в методической научной литературе.
Клинико-морфологические данные
MALT-лимфома составляет около 7-8% всех В-клеточных лимфом и более 50% первичных лимфом желудка. Большинство случаев наблюдается у взрослых (медиана возраста - 61 год), соотношение мужчин и женщин 1.0:1.2. Большинство случаев MALT-лимфом связано с длительным воспалением, в результате которого происходит накопление экстранодальной лимфоидной ткани. Хроническое воспаление может быть вызвано инфекцией, аутоиммунной или иной, неизвестной причиной. Инфекционными агентами, вызывающими аккумуляцию экстранодальной лимфоидной ткани, предшествующую MALT-лимфоме, являются Helicobacter pylori для MALT-лимфомы желудка (рис.1), Chlamydia psittaci - для MALT-лимфомы орбиты, Borrelia burgdoferi - для MALT-лимфомы кожи, Campylobacter jejuni - для особого подтипа MALT-лимфомы, ранее известного как «болезнь α-тяжелой цепи», а ныне - как «иммунопролиферативная болезнь тонкой кишки (IPSID)». Аутоиммунное хроническое воспаление при тиреоидите Хашимото и синдроме Шегрена, как известно, многократно увеличивает риск MALT-лимфомы щитовидной и слюнных желез. Желудочно-кишечный тракт наиболее часто (более 50% всех случаев) поражается MALT-лимфомой, при этом 85% желудочно-кишечных лимфом локализуются в желудке. Далее по частоте поражения MALT-лимфомой следуют: костный мозг (до 20% случаев), органы головы и шеи (прежде всего - слюнные железы, орбита) и легкие (по 14%), кожа (11%), щитовидная и молочные железы (4%).
MALT-лимфома характеризуется длительным клиническим (индолентным) течением, в связи с чем большинство случаев выявляются в I-II стадиях. При первичных MALT-лимфомах желудка поражения экстранодальных локализаций диагностируются до 25% случаев, тогда как при первичных MALT-лимфомах других органов частота поражения экстранодальных локализаций возрастает до 46%. Некорректно стадирование MALT-лимфом аналогично определению стадий лимфом, поражающих лимфатические узлы, поскольку при множественных экстранодальных опухолевых очагах, системных поражениях (желудочно-кишечного тракта, кожи, др.) определение стадии не отражает истиной распространенности процесса.
Гистологическая картина MALT-лимфомы
На биопсийном и операционном материале 115 пациентов первичными лимфомами желудка, наблюдаемых в РОНЦ с 1995 г., разработаны морфологические критерии диагноза MALT-лимфомы, ее дифференциально-диагностические признаки сравнительно с реактивными (неопухолевыми) лимфоидноклеточными инфильтратами и другими периферическими мелкоклеточными В-клеточными лимфомами.
Морфологическая картина MALT-лимфомы полиморфна в связи с гетерогенным составом опухолевого инфильтрата, в котором определяются, в различных сочетаниях, клетки маргинальной зоны, малые лимфоциты, рассеянные иммуно- и центробласты, клетки моноцитоидного типа (рис.2-3).
Морфологические признаки оценивались по следующим показателям: клеточный состав, атипия неопластических элементов, наличие плазмоклеточной дифференцировки лимфоидных клеток, выраженность плазмоцитарной инфильтрации, наличие и выраженность лимфоэпителиальных поражений, реактивных лимфоидных фолликулов с явлениями колонизации, наличие крупных (бластных) клеток.
Лимфоэпителиальные поражения (LELs) - агрегаты из 3 и более клеток маргинальной зоны, разрушающие эпителий желез, обнаружены в каждом втором случае. Разрушение желез выражалось в искажении их очертаний, стирании границ. В 17.1% случаев определялись крупные «бластные» LELs (рис.4).
Рис. 1. Helicobacter pylori в слизи на поверхности и в просвете желез (окраска гем-эоз. x1000).
Рис. 2. MALT-лимфома: «плотный» лимфоидноклеточный инфильтрат в собственной пластинке слизистой оболочки желудка среди желез (окраска гем-эоз. x200).
Рис. 3. MALT-лимфома: лимфоидноклеточный инфильтрат из смеси мелких и средних по размеру клеток с округло-овальными, центроцитоподобными и неправильной формы ядрами (окраска гем-эоз. x400).
Рис. 4. Лимфоэпителиальное поражение: инфильтрация эпителия желез мелкими лимфоидными клетками (окраска гем-эоз. x1000).
В материале гастробиопсий фолликулы и фолликулоподобные структуры определялись в 30%, реактивные фолликулы со светлыми центрами размножения из центроцитов и центробластов - в 14% случаев. Практически в каждом втором случае при наличии лимфоидных фолликулов наблюдалась их колонизация. В неопластическом инфильтрате обычно имелись крупные клеточные формы, сходные по морфологии с центробластами или иммунобластами - бластные клетки с ядрами либо округло-овальной, либо слегка неправильной формы и 1-3 ядрышками; либо - с пузырьковидными ядрами округлой формы и компактным, центрально расположенным ядрышком. Поскольку MALT-лимфома по определению состоит преимущественно из мелких клеток, при наличии в опухолевом инфильтрате солидных пролифератов крупных трансформированных клеток опухоль следует квалифицировать как диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому и отмечать наличие сопутствующей MALT-лимфомы.
Термин «MALT-лимфома высокой степени злокачественности» использовать не рекомендуется. Кроме того, термин «MALT-лимфома» не должен употребляться применительно к В-крупноклеточной лимфоме, даже если она возникает в органах с MALT и ассоциирована с лимфоэпителиальными поражениями.
Дифференциальная диагностика
Для разработки надежных дифференциально-диагностических критериев изучены реактивные лимфоидноклеточные инфильтраты в гистологических препаратах гастробиопсий больных с хроническим гастритом, ассоциированным с НР-инфекцией. Необходимо отметить, что в реактивных инфильтратах также наблюдаются некоторый полиморфизм, явления атипии, фолликулы и лимфоэпителиальные поражения, которые могут сосуществовать с наиболее распространенными при данной нозологии крипт-абсцессами.
Среди морфологических признаков реактивных лимфоидноклеточных инфильтратов преобладали клетки с центроцитоидной морфологией ядер, без признаков цитологической атипии, либо со слабо выраженной цитологической атипией. Моноцитоидные В-лимфоциты не были выявлены. Плазматические клетки обнаруживались в большом количестве в виде пластов под поверхностным покровно-ямочным эпителием. Ни в одном случае не была выявлена плазмоцитоидная дифференцировка лимфоидных клеток инфильтратов. Фолликулы обнаружены в 34.7% случаев без признаков колонизации. Единичные крупные (бластные) клетки определялись в 8.7% случаев и были рассеяны среди мелкоклеточного инфильтрата.
Лимфомы желудка, отобранные для дифференциальной диагностики с MALT-лимфомой, были представлены периферическими мелкоклеточными В-клеточными лимфомами. В этой группе анализированы фолликулярные лимфомы, лимфомы из клеток зоны мантии, случаи лимфомы Беркитта, поскольку данная нозология может иметь средние размеры неопластических клеток. Фолликулярная лимфома характеризовалась нодулярным или диффузно-нодулярным характером роста, смешанным по клеточному составу инфильтратом. ФЛ различались по клеточному составу на несколько типов. Лимфома из клеток зоны мантии характеризовалась очагово-диффузным или диффузным разрастанием инфильтрата из мономорфных или мелких (средних) по размеру клеток на фоне воспалительных изменений. При лимфоме Беркитта опухолевый инфильтрат распространялся до покровно-ямочного эпителия, вытесняя клетки воспалительного ряда, формируя единичные LELs; при этом тесно лежащие клетки преимущественно средних размеров с рассеянными макрофагами образовывали картину, напоминающую «звездное небо» (аналогично картине, наблюдаемой при поражении лимфоузлов).
Иммуногистохимическое и генетические исследования
Классификация лимфоидных опухолей основывается на переработке всей доступной информации для определения природы болезни. Морфологическая картина и иммунофенотип являются вполне достаточными для диагностики большинства лимфом. Однако ни один антигенный маркер лимфом не является специфичным. Лишь сочетание морфологических признаков и определенная панель антигенных маркеров могут способствовать установлению правильного диагноза. Большинство В-клеточных лимфом имеют характерное сочетание иммунофенотипических особенностей. Патогномоничных иммуногисто-химических признаков для MALT-лимфомы до настоящего времени не найдено. В дифференциальной диагностике по-прежнему используется метод исключения других мелкоклеточных В-клеточных лимфом. Целесообразно оценивать иммуногистохимическую картину по следующим параметрам: нарушение иммуноархитектоники, аберрантный иммунофенотип, моноклональность. При иммуногистохимическом исследовании дифференциально-диагностическую ценность представляет сравнение экспрессии антител CD20 и CD3: преобладание CD20-позитивных В-лимфоцитов над CD3-позитивными Т-лимфоцитами свидетельствует о нарушении иммуноархитектоники, наблюдаемой при лимфомах. При реактивных (неопухолевых) процессах Т-лимфоциты в лимфоидноклеточном инфильтрате преобладают над В-лимфоцитами или находятся в равном соотношении. Важным признаком является коэкспрессия В-клетками BCL-2 и Т-клеточного маркера CD43. Для выявления аберрантного иммунофенотипа необходимо сравнение экспрессии BCL-2 и CD43 с экспрессией других Т- и В-клеточных маркеров.
Генетические признаки играют все возрастающую роль в классификации лимфоидных опухолей. Для большинства мелкоклеточных В-клеточных лимфом и лейкозов генетические повреждения идентифицированы. Однако молекулярный патогенез большинства Т-клеточных и NK-клеточных лимфом остается неясным. ПЦР-исследование реаранжировки генов IGH и гена Т-клеточного рецептора (TCR), флуоресцентная in situ гибридизация (FISH) являются ценными диагностическими исследованиями, как для определения клональности в В- и Т-клеточных пролифератах (в плане дифференциальной диагностики с реактивной гиперплазией), так и для установления транслокаций, ассоциированных с некоторыми опухолями. В подавляющем большинстве случаев молекулярное исследование на наличие клональности реаранжировки генов тяжелых цепей Ig позволяет подтвердить или опровергнуть диагноз MALT-лимфомы. Некоторые зрелые В-клеточные неоплазии имеют характерные генетические аномалии, по которым возможно определить их биологические свойства и, следовательно, возможности дифференциальной диагностики (и лечения). Выявление при FISH-реакции хромосомной транслокации t(11;18) у больных MALT-лимфомой необходимо для назначения рационального лечения, поскольку случаи MALT-лимфомы с t(11;18) резистентны к антихеликобактерной терапии.
Лимфома желудка.