И.В. Евстигнеев, к.м.н.
кафедра госпитальной терапии № 2 с курсом клинической иммунологии и аллергологии Днепропетровская государственная медицинская академия
Дифференциальная диагностика заболеваний с поражением центральной нервной системы у ВИЧ-инфицированных
ВИЧ-инфекция – одна из важнейших медицинских и социальных проблем XXI в. [1, 3, 5, 16]. У большинства больных диагноз впервые устанавливают после продолжительного течения болезни при наличии оппортунистических инфекций [8, 11, 15]. Врачи самых разных специальностей, обладая высоким профессионализмом, при первичной диагностике ВИЧ-инфекции отмечают трудности в проведении дифференциальной диагностики при наличии многообразных клинических проявлений ВИЧ-инфекции/СПИДа [2]. Пациенты с данной патологией поступают в стационары любого профиля самых различных лечебных учреждений. В отсутствие подтвержденной ВИЧ-инфекции разнообразие первичных диагнозов имеет объективные причины и доказывает вариабельность ее клинических проявлений [7]. Дополнительные проблемы создает и отказ пациентов от проведения специфической диагностики. Специфических симптомов, которые позволяли бы определить начальные стадии ВИЧ-инфекции, не существует [6, 10, 14].
Среди основных клинических проявлений ВИЧ-инфекции выделяют:
Согласно Протоколам по лечению, помощи и поддержке инфицированных ВИЧ и больных СПИДом (ВОЗ, 2007),при выявлении и оценке ВИЧ-инфекции используются следующие методы:
В результате поражения нервной системы у ВИЧ-инфицированных возникают различные неврологические проявления:
Стойкое изменение поведения чаще является результатом деменции, связанной с ВИЧ-энцефалопатией или прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией (ПМЛ). Также при возникновении деменции необходимо исключить сифилис, менингит криптококкового или туберкулезного генеза.
Затруднения при ходьбе могут быть обусловлены спинальной миелопатией при ВИЧ-инфекции, туберкулезным поражением позвоночника. Могут наблюдаться клинические проявления спастического парапареза. Ощущение жжения в стопах при ВИЧ-инфекции чаще связано с развитием периферической нейропатии. Также отмечаются мышечная слабость и атрофия в дистальных отделах нижних конечностей. Ухудшение зрения чаще возникает при цитомегаловирусной инфекции (CMV-инфекции). Диагностируется ретинит с периваскулярными геморрагиями и экссудацией.
Важным симптомом, требующим дифференциальной диагностики со многими заболеваниями, является стойкая головная боль. При отсутствии выраженной иммуносупрессии с количеством СD4-лимфоцитов более 200 клеток в 1 мкл дифференциальная диагностика упорной (хронической или рецидивирующей) головной боли как основного симптома при ВИЧ-инфекции включает те же заболевания, что и у не инфицированных ВИЧ. При наличии острой головной боли необходимо исключить:
При хронической или рецидивирующей головной боли у ВИЧ-инфицированных и количестве лимфоцитов СD4 более 200 клеток в 1 мкл чаще необходимо исключить:
Клиническая картина менингита складывается из триады симптомов: головной боли, повышения температуры тела и ригидности затылочных мышц. При количестве СD4 более 200 клеток в 1 мкл возбудители менингита у ВИЧ-инфицированных такие же, как у не инфицированных ВИЧ. Наиболее частый возбудитель бактериального менингита – Streptococcus pneumoniae, распространяющийся из других очагов инфекции (отит, синусит и т. п.). Neisseria meningitidis – второй по частоте возбудитель бактериального менингита. Значительно реже бактериальный менингит вызывают Listeria monocytogenes и Haemophilus influenzae. Наиболее частыми возбудителями вирусного менингита являются энтеровирусы (из группы ECHO и Коксаки). Герпесвирусы – основная причина возникновения энцефалитов.
Если по данным МРТ или КТ в ЦНС определяется объемное образование и количество СD4 менее 200 клеток в 1 мкл, исключаются оппортунистические инфекции, приводящие к развитию объемных образований в ЦНС. После ЛП в СМЖ методом ПЦР определяют ДНК Toxoplasma gondii, Epstein-Barr virus (EBV), вируса JC, соответственно приводящих к развитию токсоплазмоза, первичной лимфомы ЦНС и ПМЛ.
Заболевания с поражением ЦНС у ВИЧ-инфицированных, проявляющиеся симптомами менингоэнцефалита:
Криптококковый менингит часто встречается у ВИЧ-инфицированных среди заболеваний, проявляющихся симптомами менингита. Заражение Cryptococcus neoformans происходит аэрогенным путем с последующим развитием легочного криптококкоза, который часто имеет стертое течение. Возбудитель распространяется гематогенным путем с поражением внутренних органов и ЦНС. С начала 80-х годов прошлого столетия СПИД «разбудил» криптококкоз. Этим «микозом будущего» на каждый миллион больных СПИДом могут страдать 50-100 тыс. и более человек. При количестве СD4-лимфоцитов менее 100 в 1 мкл создаются благоприятные условия для диссеминации.
• окрашивание СМЖ индийской тушью для выявления C. neoformans;
• ПЦР для определения ДНК C. neoformans;
Туберкулез нервной системы и мозговых оболочек – также частая причина поражения ЦНС при СПИДе без симптомов объемного образования. При базальном туберкулезном менингите поражаются базальные отделы мозга; это довольно частая форма. Наблюдаются симптомы поражения черепномозговых нервов и менингеальные симптомы. Клинические проявления очагового поражения при менингоэнцефалите преобладают над менингеальнымсиндромом. Воспалительный процесс с основания мозга распространяется на мозговые оболочки и спинной мозг. В клинической картине туберкулезного менингоэнцефалита выделяют 4 синдрома:
Общеинфекционный синдром сопровождается интоксикацией и повышением температуры тела от субфебрильной и выше. Менингеальный синдром возникает подостро или имеет острое течение. Больных беспокоят головная боль, тошнота, светобоязнь, определяется ригидность шейных мышц, симптомы Кернига, Брудзинского. Симптомы повреждения спинномозговых нервов и спинномозговых корешков чаще появляются при поражении III, VI, VII, IX, X, XII пар черепномозговых нервов. Воспалительный процесс также поражает задний отдел сосудистой оболочки и сетчатку глаза (хориоретинит); определяется неврит зрительного нерва. При туберкулезном менингите в СМЖ наблюдается белково-клеточная диссоциация (высокое содержание белка и невысокий цитоз), что свидетельствует о нарушении циркуляции СМЖ. Содержание белка составляет 1-2 г/л и выше, наблюдается плеоцитоз – количество клеток в СМЖ повышено за счет Т-лимфоцитов и составляет в среднем 100-300 клеток в 1 мм3. Кислотоустойчивые микобактерии обнаруживаются при бактериоскопии СМЖ редко. Для повышения эффективности диагностики проводят исследования нескольких образцов СМЖ, полученных с интервалом в несколько дней; также исследуется осадок, полученный при центрифугировании 10 мл СМЖ. Эффективным методом диагностики является ПЦР для определения ДНК M. tuberculosis в СМЖ.
При проведении МРТ и КТ рентгенологические признаки менингита часто не определяются, диагноз устанавливают на основании клинико-лабораторных данных. В тяжелых случаях туберкулезного менингита выявляется усиление сигнала мозговых оболочек в результате их утолщения с распространением в щель между полушариями. Самое частое проявление при туберкулезе – менингит с локализацией в базилярных цистернах. Как результат гематогенной диссеминации туберкулеза, в любом месте паренхимы головного мозга могут определяться множественные паренхиматозные абсцессы (гранулемы с творожистым некрозом). При остром течении абсцессы визуализируются как узловые или кольцевидно усиленные. При более длительном течении туберкулеза в ЦНС может наблюдаться обызвествление абсцессов. При наличии множественных мелких усиленных паренхиматозных узелков дифференциация проводится между:
CMV-энцефалит у ВИЧ-инфицированных наблюдается редко. CMV при СПИДе поражает ЦНС у 1-1,9% больных, значительно реже, чем пищеварительный тракт (ПТ) и сетчатку. CMV реактивируется после латентной фазы при выраженной иммуносупрессии с количеством СD4-лимфоцитов менее 50 клеток в 1 мкл. У большинства пациентов одновременно поражаются легкие, ПТ и сетчатка. Ретинит, приводя к резкому ухудшению зрения, часто предшествует поражению ЦНС.
CMV – основная причина вентрикулита у ВИЧ-инфицированных пациентов. На МР-сканограммах наблюдаются аномальное усиление сигнала от выстилки желудочков и высокий сигнал по периферии желудочков. При проведении МРТ и КТ изменения, характерные для CMV-энцефалита, могут отсутствовать. У части больных на МР-сканограммах определяются симметричные обызвествления перивентрикулярной ткани, расширение желудочков, атрофия мозговой ткани.
ВИЧ-дементный синдром (ВИЧ-энцефалопатия) диагностируется методом исключения при проведении дифференциальной диагностики с заболеваниями, проявляющимися симптомами менингоэнцефалита или объемного образования. Возникает у больных СПИДом с количеством СD4-лимфоцитов менее 200 в 1 мкл.
МРТ, КТ, лабораторные исследования проводятся с целью исключения оппортунистических инфекций. МРТвыявляет в белом веществе очаги обызвествления и атрофии. Ствол головного мозга, corona radiatа, ножки мозга образуют плохо определяемые симметричные области патологически высокого сигнала на Т2-взвешенных изображениях. Для ВИЧ-энцефалопатии типичным считается симметричное диффузное поражение с плохо определяемыми границами.
Нейросифилис у ВИЧ-инфицированных возникает редко (менее 1%). При наличии ВИЧ-инфекции необходимо исключить сифилис, учитывая возможное их сочетание. Поздний (третичный) сифилис характеризуется образованием в пораженных органах гранулем с казеозным распадом (гумм), при ВИЧ-инфекции их образование происходит значительно быстрее (в течение нескольких месяцев). Нейросифилис может иметь латентное течение или проявляться клиническими симптомами. Образование гумм в ЦНС приводит к появлению очаговой неврологической симптоматики.
Заболевания, протекающие с симптомами объемного образования в ЦНС:
Церебральный токсоплазмоз выявляется в поздней стадии ВИЧ-инфекции и при наличии выраженной иммуносупрессии с количеством СD4-лимфоцитов менее 100 в 1 мкл. Токсоплазмоз наряду с туберкулезом и криптококкозом в течение последних лет входит в число ведущих оппортунистических заболеваний у больных СПИДом с поражением ЦНС [4, 9, 12]. Раннее выявление церебрального токсоплазмоза представляет трудности при отсутствии патогномоничных клинических признаков. Часто заболевание начинается постепенно с преобладанием интоксикационного синдрома. На протяжении от 1 нед до 5 мес (чаще в течение 1-2 мес) пациентов беспокоит выраженная общая слабость, снижение памяти, может повышаться температура тела до 38-40 °С. Отмечаются слабость в конечностях, адинамия, очаговая неврологическая симптоматика, гемипарезы, головные боли, сонливость. Возникают нарушения в психическом статусе: отсутствие критического отношения к своему состоянию, дезориентация в месте и времени, слуховые и зрительные галлюцинации.
При МРТ головного мозга определяются одиночные или множественные очаги округлой формы с кольцевидной тенью по контуру. Чаще они локализуются в базальных ядрах, на границе белого и серого вещества мозга, в таламусе.При использовании КТ с контрастированием контраст накапливается на периферии очагов. Одиночные или множественные очаги с кольцевидной тенью могут определяться одновременно с отеком мозга и смещением прилежащих структур. Для токсоплазмоза характерны множественные кольцевидно усиленные и узловатые поражения. Однако подобное поражение имеет неспецифический характер и требует исключения абсцессов, первичной лимфомы мозга, метастазов. При наличии одиночного очага токсоплазмоз необходимо дифференцировать от первичной лимфомы ЦНС (может быть и несколько очагов). При недоступности проведения МРТ назначается КТ с использованием 201Tl. При первичной лимфоме ЦНС изотоп быстро накапливается в тканях опухоли, определяется его повышенная активность в очаге. При токсоплазмозе накопление 201Tl в очагах поражения слабое.
Лабораторные методы подтверждения токсоплазмоза включают проведение ИФА и реакции непрямой иммунофлуоресценции (РНИФ) для определения титра антител класса IgG к T. gondii в сыворотке крови. Диагностическими титрами при церебральном токсоплазмозе считаются высокие и средние. Определение специфических антител класса IgM и IgG в низких титрах в крови не имеет диагностического значения из-за низкой чувствительности. Метод ПЦР с целью определения ДНК T. gondii в СМЖ при высокой специфичности имеет невысокую чувствительность. Выявление антител класса IgM и IgG в крови в низких титрах – констатация инфицированности T. gondii, а не токсоплазмоза как оппортунистического заболевания.
Первичная лимфома ЦНС возникает у ВИЧ-инфицированных при выраженной иммуносупрессии и количестве СD4-лимфоцитов в крови менее 50 клеток в 1 мкл. Головной мозг поражается с вовлечением мягкой и паутинной мозговых оболочек либо без такового. Опухоль не является проявлением системной лимфомы, возникает из ткани головного мозга и не выходит за его пределы. В клетках лимфомы всегда определяется EBV. Заболевание манифестирует упорной головной болью, психическими расстройствами, очаговой неврологической симптоматикой, параличами черепномозговых нервов, реже возникают судороги. При сборе анамнеза и физикальном обследовании обращают внимание на снижение массы тела более 10%, лихорадку неясного генеза более 38 °С, повышенную потливость.
При МРТ или КТ определяются одиночные или множественные очаги с неровным накоплением контраста. Эти методы исследования не всегда позволяют отличить очаги поражения при первичной лимфоме ЦНС от токсоплазмоза. Реже трудности возникают при дифференциации с ПМЛ. При эмиссионной томографии очаги первичной лимфомы быстро накапливают изотоп и длительно его удерживают. Некротические очаги при токсоплазмозе фиксируют изотоп незначительно. Выявление ДНК EBV в СМЖ методом ПЦР является лабораторным критерием, подтверждающим наличие EBV-инфекции, ассоциированной с первичной лимфомой ЦНС.
ПМЛ вызывается вирусом JC, относящимся к полиомавирусам, семейству паповавирусов, тропен к олигодендроцитам. Чаще заболевание возникает при выраженной иммуносупрессии со снижением количества СD4-лимфоцитов до 100 и менее клеток в 1 мкл, однако у некоторых ВИЧ-инфицированных уровень СD4-лимфоцитов может превышать 200 клеток в 1 мкл. ПМЛ возникает менее чем у 5% больных со СПИДом. У не инфицированных ВИЧ JC-инфекция протекает бессимптомно, вирус попадает в ретикулоэндотелиальную систему, находясь в латентном состоянии. Происходит интеграция вирусной ДНК в клеточный геном с экспрессией только «ранних» генов вируса. Значительная часть этих клеток подвергается неопластической трансформации. Этот процесс ускоряется при иммуносупрессии, вызванной ВИЧ.
При проведении МРТ – множественные или одиночные очаги в белом веществе без смещения и отека прилежащих структур. Чаще процесс многоочаговый, преимущественное поражение белого вещества обусловлено тропностью JC-вируса к олигодендроцитам.
У большинства больных очаги поражения ассиметричны и не контрастируются. Чаще поражается подкорковое белое вещество. При ПМЛ, в отличие от ВИЧ-энцефалопатии, очаги множественные, ассиметричные, с четкими границами.На МР-сканограммах в ряде случаев изменения при ПМЛ, первичной лимфоме ЦНС и токсоплазмозе могут иметь некоторое сходство. Для ПМЛ характерны четкие очаги поражения, граница между белым и серым веществом фестончатая. На КТ – очаги ПМЛ в белом веществе сниженной плотности.
Многоликие и разнообразные клинические проявления ВИЧ имеют общие особенности: упорное течение, нарастающая тяжесть, сочетание различных патологических состояний, устойчивость к терапии [7]. Необходимо помнить о современных особенностях семиотики ВИЧ-инфекции, требующих бдительности врачей различных специальностей: