Онкология. КСС. Опухоли костей. Злокачественные опухоли костей. +

ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ КОСТЕЙ.

Опухоли костей составляют около 10% всех злокачественных новообразований у детей, которые встречаются преимущественно во втором десятилетии их жизни. В европейских странах, таких как Франция, Германия, Италия и Великобритания с населением 60-80 миллионов, ежегодно выявляются 200 случаев заболевания. Более чем 95% первичных опухолей костей у детей приходится на остеогенную саркому и саркому Юинга.

Остеогенная саркома

Остеосаркома - злокачественная опухоль, которая гистигенетически связана с примитивной мезенхимой или камбиальным ре зервом, обладающим потенцией к костеобразованию. В ней проис ходит прямое превращение опухолевой соединительной ткани в кость и остеоид. Ежегодно регистрируются 2-3 случая заболевания на один миллион населения. Остеогенная саркома может встречаться в лю бом возрасте, однако в 60% случаев приходится на второе десятиле тие жизни. Мальчики болеют ею чаще девочек (1,4:1) (рис. 52). При этом возраст заболевших девочек несколько ниже, чем мальчиков, что указывает на взаимосвязь между ускоренным ростом костей и развитием этих неоплазм (Link, Eilber, 1989). Более того, больные остеосаркомой обычно выше ростом по сравнению со своими свер стниками. Наиболее типичной локализацией опухоли являются метафизарные зоны быстрорастущих костей у подростков: нижний метафиз бедренной, верхний метафиз большеберцовой и плечевой кос тей. Реже опухоль поражает проксимальный отдел малоберцовой кос ти, позвонки, нижнюю челюсть.

В общем, можно отметить, что остеосаркома наиболее часто развивается в зонах наибольшего роста кости. На основе данных о 1043 больных, было отмечено, что опухоли располагались в следую щих областях скелета: у 269 (26%) - в большеберцовых костях, у 521 (50%) - в бедренных, у 102 (10%) - в плечевых костях, у 54 (5%) - в малоберцовой кости, у 40 (4%) - в костях таза, у 15 (1,4%) - в костях черепа, у 11 (1%) - в лучевой кости (рис. 53).

Рис. 53. Локализация остеогенной саркомы в костях скелета.

Представляется, что остеогенная саркома является злокачест венной трансформацией быстро пролиферирующих костноформирующих клеток, которая происходит вследствие случайного или индуцированного воздействия вирусных, химических или физиче ских агентов (Huvos, 1990).

Патоморфология

Микроскопически остеосаркоматозная ткань обычно компакт на, белесоватая и, вследствие наличия неопластических остеоидов, имеет твердую консистенцию. Степень опухолевого костеобразования бывает различной. Она может быть слабо выражена, и в таких остеолитических саркомах обычно обнаруживаются крупные кисты, очаги некроза, кровоизлияния, телеангиэктатические зоны (Ю. И. Соловьев, 1971).

В остеопластических саркомах, отличающихся интенсивным костеобразованием, на отдельных участках может происходить эбурнеация опухоли.

Микроскопически эта саркома отличается чрезвычайным струк турным полиморфизмом. Для опухолевой кости характерны атипизм клеток, костного вещества и архитектоники костных балок. Реак тивное костеобразование, так же как и лакунарная резорбция ста рой кости, представляет собой неспецифическую реакцию костной ткани. «Реактивная» кость то в виде редких тонких балочек, то в виде густой сети образуется по периферии опухоли, вблизи перио ста и представляет собой сформированную и равномерно обызвествляющую костную ткань (Соловьев Ю. Н., 1971).

Клеточные элементы варьируют от клеток, напоминающих по внешнему виду фибробласты и остеобласты, до многочисленных клеток ненормальной и причудливой формы.

Морфологический диагноз остеосаркомы должен основываться на совокупности разнообразия опухолевых структур и на наличии признаков опухолевого костеобразования.

Клиническая картина и диагностика заболевания

Как и при других первичных злокачественных опухолях кос тей, наиболее ранним симптомом является боль в области поражен ной кости, вначале проходящая, затем постоянная с увеличением ее интенсивности. По мере развития заболевания, в этой зоне выявля ется, становясь все более заметной, припухлость. В зависимости от подтипа опухоли, мягкотканный ее компонент может быть твердым или мягким. При быстром росте опухоли (что наблюдается у детей) может развиваться кахексия и прогрессирующая анемия. Возможны патологические переломы. Над опухолью иногда имеется сеть рас ширенных кровеносных сосудов. В некоторых случаях нарастает ак тивность щелочной фосфатазы, что отражает интенсивность про цессов костеобразования в опухоли.

Рентгенологическая картина остеогенной саркомы отличается большим разнообразием и во многом определяется морфологиче ским вариантом опухоли (остеопластическая, остеолитическая, сме шанная), локализацией и темпами роста. Наиболее характерные рентгенологические признаки проявляются при разрушении коркового слоя кости и при прорастании опухоли в мягкие ткани, т. е. уже в позднем периоде развития заболевания. При этом своеобразные из менения возникают в отслаивающемся периосте с образованием на границе дефекта коркового слоя и пораженных опухолью мягких тканей характерного «козырька» или «треугольной шпоры», распо ложенной под углом к длинной оси кости. Определенное диагно стическое значение имеет обнаружение так называемых «спикул» - реактивных костных разрастании, образующихся в мягких тканях при прорастании в них опухоли. «Спикулы» на рентгенограммах об разуют характерный радиакальный рисунок, располагаясь перпен дикулярно к длинной оси кости.

В зависимости от степени оссификации остеосарком, разли чают остеопластические, остеолитические или смешанные вариан ты опухоли. При оценке истинного интрамедуллярного и мягкотканного распространения опухоли простое рентгенологическое за ключение должно быть дополнено данными компьютерной томо графии (КТ) и, если возможно, магнитно-резонансной томогра фии (МРТ).

Радиоизотопное сканирование костей позволяет выявить нако пление радиоактивного препарата в области первичной опухоли и метастатических очагов других костей, которые встречаются при мерно в 5% случаев. Компьютерная и магнитно-резонансная томо графии могут помочь в диагностике распространенности опухоле вого процесса.

Артериография необходима при планировании органосохранного лечения. Однако с появлением МРТее роль значительно уменьшилась.

Около 10-20% больных имеют клинически выявляемые мета-стазы в период установления первичного диагноза заболевания. Лег кие - первая локализация их у 90% детей. Поэтому конвенциальная рентгенография грудной клетки в двух проекциях с дополни тельной компьютерной томографией являются обязательными ме тодами обследования при установлении стадии заболевания и по следующего планирования лечения. Около 10% детей с метастазами в легких, выявленными при установлении диагноза, имеют метаста­тические очаги опухоли в других костях. Для их выявления исполь зуется радиоизотопное исследование с радиоактивным технецием.

Многими исследователями отмечается, что имеется прямая за висимость между остеобластической активностью опухоли и уров нями сывороточной щелочной фосфатазы. Повышение ее содержа ния может быть показателем наличия остеосаркомы примерно у 50% больных (Rosen, 1975).

Выбор метода лечения в основном определяется морфологиче ским строением образования, поэтому обязательным компонентом диагностических исследований является биопсия. Чаще всего про водится трепанобиопсия с отпечатками с трепанобиоптата с после дующими гистологическими и цитологическими исследованиями. При сомнительном морфологическом заключении необходима от крытая биопсия для получения достоверного гистологического за ключения. Выполнение последней, по мнению Н. Н. Трапезникова (1968), несет меньшую опасность, чем тот реальный вред, который наносит неправильное лечение злокачественных опухолей.

Стадия

Определение стадии злокачественных опухолей костей в настоя щее время выполняется согласно классификации TNM (1987). Т - первичная опухоль.

ТХ - недостаточно данных для оценки первичной опухоли. Т0 - первичная опухоль не определяется. Т1 - опухоль ограничена надкостницей. Т2 - опухоль выходит за пределы надкостницы. N - регионарные лимфатические узлы. NX - недостаточно данных для определения состояния лим фоузлов.

N0 - метастазов в лимфоузлах нет. N1 - имеются метастазы в лимфоузлах. М - отдаленные метастазы.

MX - недостаточно данных для определения отдаленных ме тастазов.

М0 - отдаленных метастазов нет. Ml - имеются отдаленные метастазы.

PTNM - патогистологическая классификация. Категории рТ, pNи рМ соответствуют категориям Т, N, и М. G - степень дифференцировки опухолевых клеток. GX - степень дифференцирования не установлена. G1 - высокая степень дифференцировки. G2 - средняя степень дифференцировки. G3 - малодифференцированная опухоль. G4 - недифференцированная опухоль.

Примечание: саркома Юинга и первичная лимфома оцениваются как G4. Группировка по стадиям:

Стадия IA G1.2T1N0M0

Стадия I В G1.2T2N0M0

Стадия НА G3,4 T1N0M0

Стадия IIB G3,4 T2N0M0

Стадия III не устанавливается

СтадияIVA любое G, любое Т, N1,M0

Стадия IVB любое G, любое Т, любое N, Ml.

Метастазы

Большинство больных остеосаркомой, у которой выявляются отдаленные метастазы в процессе или сразу после окончания спе цифического лечения, имеют плохой прогноз. Однако большинст во этих метастазов реализуется в легких, что позволяет в ряде слу чаев произвести их полное хирургическое удаление. В последние 15 лет использование экономного хирургического лечения боль ных с метастазами остеосаркомы в легкие позволило значительно увеличить число длительно живущих больных (Beattie et al., 1975; Beron et al., 1988). Удаление легочных метастазов производится с минимальным удалением нормальной легочной ткани, т. е. чаще выполняется клиновидная их резекция (Martini et al., 1974). Если удается полностью резецировать все опухолевые отсевы, то 40- 50% больных живут длительные сроки наблюдения (Jurgens et al., 1988; Beron et al., 1988).

Необходимость использования при этом дополнительной хи миотерапии обсуждается. Однако ряд исследователей до оператив ного вмешательства рекомендуют проведение двух-трех курсов по лихимиотерапии и затем продолжать ее после операции у больных с III и IV-й степенями лекарственного патоморфоза в метастазах (Beron et al., 1988).

Факторы прогноза при первичной остеосаркоме

Для улучшения прогноза заболевания необходим строго инди видуальный подход к лечению каждого больного. Возможность его определяется, во многом, выбором тактики на основе знания основ ных факторов, влияющих на течение заболевания. Многочисленные исследования, проведенные в нашей стране и за рубежом и с ис пользованием одно- и многофакторного анализа, позволили выявить ряд таких прогностических факторов при остеосаркоме.

Так, например, Glasser et al. (1992), проведя однофакторный анализ данных о 279 больных с остеосаркомой II стадии выявили, что прогностическими факторами, значимо влияющими на продол жительность жизни, являются локализация первичной опухоли, ме-' стное излечение первичной опухоли и степень патоморфоза, разви вающегося после неоадъювантной системной химиотерапии. Даль нейший многофакторный анализ показал, что исход заболевания зависит только от локализации опухоли и степени патоморфоза. При этом было показано преобладающее значение в прогнозе последне го фактора. Число неудач лечения было почти в 5 раз выше в тех случаях, когда большая часть опухолевой ткани больных после хи миотерапии оставалась жизнеспособной по сравнению с имеющи ми полную регрессию опухоли.

У. У. Ишанходжаев (1993) на основании многофакторного анализа пришел к выводу, что наиболее существенными признаками, определяющими прогноз при остеогенной саркоме, являются раз меры первичной опухоли, рентгенологическая ее разновидность и терапевтический патоморфоз.

Саркома Юинга

Саркома Юинга - первичная высокозлокачественная опухоль некостного происхождения, обычно развивается в костях скелета, но иногда локализуется и в мягких тканях. Она составляет 10-15% всех первичных злокачественных новообразований костей. В год выявляется 0,6 новых случаев заболевания на 1 миллион населения (Prince, Jeffree, 1977). Эта саркома редко встречается у детей до 5 лет или у взрослых старше 30 лет. Пик заболеваемости наблюдается ме жду 10 и 15 годами жизни ребенка. Несколько чаще болеют мальчи ки (м:ж = 1,5:1) (рис. 54).

Патоморфология

Опухоль, развиваясь в костном мозге, диффузно инфильтриру ет его и затем, распространяясь на костную ткань, разрушает корко вый слой и поражает мягкие ткани. Макроскопически саркома Юинга представляет собой мягкую, рыхлую, серовато-белого цвета опухоль с зонами кровоизлияний и некрозов.

При гистологическом изучении она состоит из огромного ко личества тесно прилежащих друг к другу круглых клеток с неболь шими гиперхромными ядрами. Хроматин обычно распределен рав номерно, чаще пылевидный. Митозы встречаются редко. При гистохимическом исследовании в 90% случаев в протоплазме обнару живается гликоген.

Рутинное гистологическое описание сейчас дополняется иммуноцитохимическими и цитогенетическими исследованиями, позво ляющими лучше отдифференцировать саркому Юинга от других опухолей, состоящих из небольших круглых клеток. Нередко уста новлению диагноза препятствуют кровоизлияния, некрозы и другие дегенеративные изменения, а также воспалительные, лекарственные и реактивные явления, которые изменяют характерную для этих опухолей микроскопическую картину.

Клиническое течение и диагностика

Как и при других первичных злокачественных опухолях кос тей, преобладающими симптомами являются упорные боли и при пухлость в зоне поражения. Эти симптомы могут быстро нарастать за короткий период времени, или они могут не меняться в течение нескольких месяцев. Вовлечение периферических нервов приводит к развитию соответствующей неврологической симптоматики. Не редко у больных саркомой Юинга, особенно с быстротекущими формами этой болезни, клиническая картина имеет некоторые осо бенности, отличающие эту опухоль от других злокачественных но вообразований. У этих больных временами, наряду с общей разби тостью и нарастающей слабостью, определяется лихорадочное со стояние. Температура тела может достигать 39-40°С. Наряду с об щими явлениями, у многих детей кожа, покрывающая опухоль, уме ренно гиперемирована и горяча на ощупь. Наиболее часто опухо лью поражаются кости таза (20%), бедренная кость (19%), мало- и большеберцовые кости (11 и 10%), ребра (10%), позвоночник (8%) и плечевая кость (7%) (рис. 55). В отличие от остеосаркомы, при сар коме Юинга более часто поражаются плоские кости скелета. В длин ных трубчатых костях опухоль обычно исходит из диафиза или рас полагается в их центральных отделах, отличаясь этим от остеосарком, типично развивающихся в метафизах.

Рентгенологическая картина сарком Юинга весьма разнообраз на. Важное значение имеет выявляемая на рентгенограммах опухоль с локализацией в диафизарных отделах трубчатых костей. Далее рас познаванию саркомы Юинга может способствовать своеобразный характер деструктивных и продуктивных изменений в кости, возни кающих в процессе развития и роста опухоли. В рентгеновском изо бражении деструктивные и продуктивные изменения в кости выра жаются в разволокнении и разрыхлении коркового слоя и в прояв­лении нарастающих многослойных пластинчатых периостальных наслоений. В результате этих изменений пораженная опухолью кость приобретает характерное продольное слоистое строение, напоми нающее собой луковицу (С. А. Рейнберг, 1949). Вокруг патологиче ски измененной кости на снимках часто видна опухоль, инфильтри рующая мягкие ткани. Редко встречаются патологические переломы кости в месте развития опухоли (около 5% случаев). Саркомы ре берных костей иногда сопровождаются кровоизлияниями в плевру.

Картина конвенциальной рентгенографии обычно дополняется данными компьютерной или магнитно-резонансной томографии. Эти исследования помогают выявить границы интрамедуллярного рас пространения опухоли. Профильное радиоизотопное сканирование позволяет, кроме уточнения первичной опухоли, диагностировать метастатическое поражение других костей.

Наличие легочных метастазов определяется с помощью выпол нения рентгенограмм грудной клетки в двух проекциях и компьютер ной томографии. Аспирационная и/или трепанобиопсия костного моз га необходима для исключения поражения опухолью костного мозга.

Саркома Юинга - это быстро диссеминирующая опухоль. По литературным данным, число больных с клинически выявленными метастазами во время установления начального диагноза составляет 15-35% (Hayes et al., 1987). Из них около 50% находятся в легких и около 40% в других костях. Метастазы в лимфатических узлах встре чаются редко (менее 10%).

У детей может наблюдаться различной степени выраженности анемия и лейкоцитоз. Повышение сывороточной LDH связывается с неблагоприятным прогнозом.

Основными в диагностике сарком Юинга являются рентгено графическое, компьютерное (магнитно-резонансное) исследование пораженной кости, профильное радиоизотопное сканирование и мор фологическое изучение биоптатов, полученных после выполнения биопсии.

По распространенности заболевание подразделяется большин ством авторов на локализованное и диссеминированное. Хотя такое подразделение .сарком Юинга, в ряде случаев, носит условный ха рактер, что подтверждается тем, что несмотря на успешное излече ние местного очага поражения, у многих детей выявляются отдален ные метастазы в ближайшие сроки после лечения. Согласно класси фикации по системе TNM, саркома Юинга имеет только II (локали зованную) и IV стадии заболевания.

Метастазы

У больных саркомой Юинга во время установления диагноза в 10-35% случаев выявляются отдаленные метастазы. Прогноз заболе вания у этих детей значительно хуже, чем у больных с локализован ной формой болезни. При этом он несколько лучше у детей, имею щих легочные метастазы по сравнению с пациентами, у которых выявляются метастазы в кости. Лечение этих пациентов начинается с полихимиотерапии и дополняется проведением облучения. Для про ведения лечения рекомендуется использовать такие же схемы, что и при локализованной саркоме. Например, режим, предложенный Nesbit et al. (1990): 1. Первая фаза (0-8 недели) - винкристин 1,5 мг/м2, внутривенно, 1, 8, 15, 22, 29, 36 дни; циклофосфамид 500 мг/м2, внутривенно, 1, 8, 15, 22, 36 дни; доксорубицин 60 мг/м2, внутривенно, 36-й день; одновременно лучевая терапия первичной опухоли. 2. Вто рая фаза (9-68 недели) - дактиномицин 0,015 мг/кг, внутривенно, 1-5 дни; винкристин 1,5 мг/м2, внутривенно, 15, 22, 29, 36 дни; цик лофосфамид 500 мг/м2, внутривенно, 15, 22, 29, 36, 43 дни; доксору бицин 60 мг/м2, внутривенно, 43-й день. Лечение повторяется после перерывов длительностью 3 недели, 6 раз. 3. Фаза третья (69-98 неде ли) - дактиномицин 0,015 мг/кг, внутривенно, 1-5, 7 дни; винкри стин 1,5 мг/м2, внутривенно, 15, 22, 29, 36, 43 дни; циклофосфамид 500 мг/м2, внутривенно, 15, 22, 29, 36, 43 дни. Лечение повторяется 3 раза с перерывами в три недели.

В последующем периоде проводится тотальное или тотально-локальное облучение легких. В возрасте до 4-х лет доза излучения на всё легкое, по мнению Williams (1973), Carlos (1973), должна быть в пределах 12-15 Гр, подводимых по 1,5 Гр ежедневно 5 раз в неде лю (ВДФ =21). Pearson et al. (1964) проследили за судьбой 25 детей, получивших облучение легких в дозе 15 Гр. Только один больной умер через 18 лет от легочно-сердечной недостаточности, которая развивалась на фоне пневмофиброза.

У детей более старшего возраста радиотолерантность легоч ной ткани приближается к устойчивости взрослых людей, у кото рых облучение всего легкого в дозе 16 Гр (по 2 Гр 5 раз в неделю, ВДФ = 26) может привести к развитию плеврита только у 5% боль ных. При одновременном применении ионизирующих излучений и противоопухолевых лекарств такой же эффект может наблюдать ся, если суммарные дозы снижаются на 15-20%.

В НИИ ДО ОНЦ РАМН при лучевом лечении больных с легоч ными метастазами использовали методику гиперфракционирования. Поэтому мы сочли возможным тотальную дозу на легкое увеличить на 10-15%. При одностороннем поражении лучевому воздействию подверглось только одно легкое. На 1-м этапе оно облучалось в дозе 16,8 Гр (ВДФ = 26) с целью лечебного воздействия не только на клинически выявляемые метастазы, но и на субклинические их фор мы. Изоэффективная доза на метастазы при этом достигала 19 Гр (ВДФ =31). Суточная доза 2,4 Гр дробилась на два сеанса по 1,2 Гр за сеанс и с 4-часовым интервалом между последними; лечение про должалось 7 дней, давалось 14 фракций в неделю.

На 2-м этапе облучение продолжалось локально и только в зоне оставшихся метастазов по той же методике подведения форм излу чения.

При двустороннем поражении первично тотально облучалось наиболее пораженное метастазами легкое, затем второе. К локально му облучению метастазов в первом легком приступали через 2 недели по окончании тотального лучевого воздействия на второе. Оценива лась эффективность 1-го этапа лечения и, в случае наличия призна ков метастазов, проводилось локальное их дооблучение. И, наконец, аналогичная тактика была использована при определении необходи мости локального облучения отдаленных метастазов во втором лег ком. Величина доз и методика их подведения на каждое легкое и метастазы были аналогичны указанным выше.

Как показал анализ полученных данных, полная регрессия ме тастазов наблюдалась у 100% детей.

При множественных метастазах в кости, не пораженные ими зоны подлежат локальному облучению. При этом нет необходимо сти облучать всю кость, в которой локализуется метастаз (Wessal-owski et al., 1988). К сожалению, несмотря на хорошую начальную реакцию костных опухолевых очагов, только 10% детей живут 2 года без рецидива заболевания. Однако уже сейчас получены обнадежи вающие результаты при использовании интенсивных высокодозных курсов химиотерапии с пересадкой костного мозга (Burdachi, 1991). Но эти режимы находятся еще в стадии клинического изучения.