Спондилоэпифизарная дисплазия

Жаргал, здравствуйте!Лучше почитать в рентгенологических книжках-это не диагноз МРТ.

Лагунова И.Г. "Клинико-рентгенологическая диагностика дисплазий скелета"1989г.

Косова И.А. " Клинико-рентгенологические изменения крупных суставов при дисплазиях скелета"2006.На правах рукописи

ЕМЕЛЬЯНОВА ЕКАТЕРИНА АЛЕКСАНДРОВНА

МНОЖЕСТВЕННАЯ ЭПИФИЗАРНАЯ ДИСПЛАЗИЯ У ДЕТЕЙ

(клинические проявления, диагностика, лечение)

14.01.19 – детская хирургия

14.01.15 – травматология и ортопедия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

                                                         Москва-2010

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научные руководители:

Доктор медицинских наук,

профессор                                                                   Выборнов Дмитрий Юрьевич        

Кандидат медицинских наук,

доцент                                                                          Тарасов Виктор Иванович     

Официальные оппоненты:                                                                                           

доктор медицинских наук, профессор                      Шеин Виктор Николаевич

доктор медицинских наук, профессор                         Зоря Василий Иосифович

Ведущая организация:

ФГУ ЦИТО им. Н.Н Приорова Росздрава.

Защита состоится « 15 »  марта  2010 года в 14. 00 часов  на заседании диссертационного совета Д 208.072.02 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу:

117997, Москва, ул. Островитянова, д.1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д.1

Автореферат разослан «2»  февраля  2010  года.

Ученый секретарь диссертационного совета

д.м.н., профессор                                                                                Н.П. Котлукова      

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Около 4 миллионов человек в мире страдают остеохондродисплазиями, представляющими собой группу генетически гетерогенных заболеваний, проявляющихся нарушениями развития скелета [JakobsenI.B. etal. 2007; BriggsM.D., ChapmanK.L. 2002]. В настоящее время известны и хорошо описаны 372 различных уникальных вида скелетных дисплазий, которые на основании молекулярных, биохимических и клинико-рентгенологических критериев объединены в 37 нозологических групп [Superti-FurgaА., UngerS. 2007], к одной из них относится множественная эпифизарная дисплазия (МЭД).

Частота встречаемости скелетных дисплазий оценивается не менее чем 1:5000 новорожденных [Connor J.M. et al. 1985; Orioli I.M. et al. 1986; Andersen P.E. 1989; Stoll C. etal. 1989; CadleR.G. etal. 1996]. KohlerG. и HesseB. указывают на частоту встречаемости эпифизарной дисплазии, включая МЭД, как 40:100 000 [KohlerG, HesseB. 2004] или 1-4 на 10 000 [HesseB. KohlerG. 2003]. По данным на 2008 год частота МЭД в Европе оценивается как 5:100 000 (из OrphanetReportsSeries- Prevalenceofrarediseases: Bibliographicdata. May 2008 [интернет-адрес http://www.orpha.net/]), среди населения Дании - 4.0 на 100 000 [AndersenP.E. etal. 1988]. Большинство форм МЭД рассматриваются как наследственные болезни, которые имеют преимущественно аутосомно-доминантный тип наследования.

Несмотря на наличие определенных клинико-рентгенологических критериев, применяемых для верификации МЭД, отмечен ряд трудностей в постановке точного диагнозаМЭД [Zankl A. etal. 2007; UngerS. etal. 2008;BajuiferS., LettsM. 2005; Kennedy J. etal. 2005]. Выраженная клинико-рентгенологическая гетерогенность МЭД не позволяет определить четкие границы между различными фенотипами. Основные клинические симптомы неспецифичны и главным образом обусловлены явлениями артрозо-артритов пораженных суставов и часто симулируют ревматологические (боль в суставах) или неврологические («миопатия») заболевания, а основной признак скелетной дисплазии (низкий рост) не всегда постоянен [UngerS. etal.2008]. Изменения головок бедренных костей при МЭД легко принять за двустороннюю болезнь Пертеса, а при умеренно выраженных проявлениях диагноз МЭД может быть никогда не установлен [KohlerG., HesseB. 2004; BajuiferS., LettsM. 2005; WeinsteinS.L. etal. 2005; HeftiF. etal. 2007; BriggsM.D. etal. 2007]. Как следствие, ошибочная интерпретация клинико-рентгенологических признаков приводит к необоснованному лечению [Rowe S.M. et al. 2005;; Hefti F. et al. 2007; Unger S. et al. 2008].

Идентификация шести генов, мутации которых, вызывают МЭД, обеспечило быстрое развитие методов ДНК-диагностики этого заболевания [BriggsM.D., ChapmanK.L. 2002; SongH.R. etal. 2003; ItohT. etal. 2006]. Однако с накоплением опыта ДНК-диагностики МЭД стало очевидным, что установление молекулярного диагноза во многих случаях сопряжено с проведением глубокого молекулярно-генетического исследования как минимум шести известных генов, примерно у 40 % всех пациентов с МЭД никаких мутаций обнаружить не удается и молекулярная природа заболевания пока остается не установленной [JakkulaE. etal. 2005; ZanklA. etal. 2007; UngerS. etal. 2008; FresquetM. etal. 2008]. Естественно, что подобная ситуация с ДНК-диагностикой МЭД приводит к значительным сложностям ее применения в практической медицине [ZanklA. etal. 2007; ChenT.L. etal. 2008; UngerS. etal2008]. Для верификации МЭД МabuchiА. etal. (2004) предложили использовать дополнительно биохимическое определение содержания ХОМБ в сыворотке крови больныхв качестве объективного и быстрого серологического метода диагностики наследственных заболеваний, обусловленных СОМР мутацией. В доступной отечественной литературе не удалось найти сообщений о возможностях применения биохимических методов исследования пациентов с МЭД.

Таким образом, разработка подходов к точной диагностике, и, соответственно, к оказанию комплексной медицинской помощи детям с МЭД представляются весьма актуальными в современной детской ортопедии и некоторых смежных медицинских дисциплинах.

Цель исследования:изучение клинической гетерогенности МЭД и диагностических возможностей клинических, инструментальных и лабораторных методов исследования для улучшения и оптимизации подходов к комплексному оказанию медицинской помощи детям с МЭД.

Задачи исследования:

1. Определить диагностические критерии МЭД у детей с различной ортопедической патологией, сопровождающейся клинико-рентгенологическими проявлениями, сходными с МЭД.

2. Изучить клиническую гетерогенность проявлений МЭД и охарактеризовать основные формы МЭД с учетом современной классификации скелетных дисплазий.

3. Оценить диагностические возможности клинических, инструментальных и ряда биохимических методов исследования с целью дифференциальной диагностики МЭД.

4. Разработать алгоритм оказания комплексной медицинской помощи детям с МЭД с учетом формы заболевания, особенностей клинических проявлений и возраста пациента.

Научная новизна:

С использованиеморигинальной клинической компьютерной базы данных о представительной российской выборке детей с различной ортопедической патологией, сопровождающейся симптомами, сходными с проявлениями МЭД, разработаны новые диагностические схемы, включающие алгоритмы для верификации МЭД, формирования основных групп риска МЭД, клинико-рентгенологического обследования детей с различными признаками, предполагающими МЭД, а также алгоритм оказания медицинской помощи пациентам с МЭД.

С учетом современной классификации в составе МЭД выделено 4 подгруппы (МЭД с классическими проявлениями (Fairbank и Ribbing типы МЭД), различные неклассифицированные варианты проявлений МЭД, локализованные формы с преимущественным поражением тазобедренных суставов и аутосомно-рецессивная форма МЭД). Пациенты с различными вариантами проявлений МЭД составили наиболее гетерогенную группу по клиническим и рентгенологическим вариантам проявлений МЭД, включая неописанные в литературе фенотипы.

Получены новые данные о возможностях использования результатов определения биохимических маркеров повреждения хрящевой ткани для дифференциального диагноза МЭД и различных нозологий, проявляющихся дистрофическими и диспластическими изменениями тазобедренных суставов у детей.

Практическая значимость:

Анализ собственных клинических наблюдений показал, что сочетание  клинико-инструментальных и ряда биохимических методов исследования позволяют улучшить диагностические возможности при обследовании детей с дистрофическими и диспластическими изменениями головок бедренных костей и верифицировать ряд основных форм МЭД у пробанда. Результаты исследования внедрены в практическую деятельность отделения травматологии и ортопедии ДГКБ №13 имени Н.Ф. Филатова и в четырех травматолого-ортопедических отделениях ГУЗ «Московская областная детская ортопедо-хирургическая больница» (МОДОХБ).

Наблюдения за развитием тазобедренных суставов у пациентов с бессимптомным течением МЭД показали, что они представляют собой группу риска по развитию асептического некроза головки бедренной кости (АНГБК) у детей и коксартроза у взрослых. Обнаруженная фенотипическая гетерогенность проявлений МЭД среди членов одной семьи (включая двуяйцовых близнецов) в обследованной группе пациентов, свидетельствует о том, что на течение МЭД влияют не только генетические, но и эпигенетические факторы. Соответственно, ранняя диагностика МЭД и, как следствие, умеренное ограничение двигательной активности ребенка, ограничение весовой нагрузки на суставы в процессе постнатального формирования скелета, может способствовать более благоприятному развитию пораженных суставов и в ряде случаев избежать тяжелых осложнений МЭД, таких как АНГБК.

Правильная интерпретация клинико-рентгенологических проявлений МЭД позволяет определить оптимальную тактику лечения и избежать необоснованных лечебных мероприятий. По материалам диссертационной работы подготовлено и опубликовано учебное пособие для врачей педиатров, травматологов-ортопедов и детских хирургов, предназначенное для помощи в верификации МЭД у детей. 

Положения, выносимые на защиту:

1. Диагностическими критериями МЭД являются нарушение энхондральной оссификации как минимум двух симметричных эпифизов при условии отсутствия клинических и рентгенологических признаков, предполагающих другие нозологии.

2. Сформированная рабочая клинико-рентгенологическая классификация МЭД, позволяет оптимизировать верификацию основных форм МЭД у пробанда, а также определить тактику ведения пациентов и прогноз для взрослой жизни.

3. При проведении дифференциальной диагностики и для обеспечения контроля над результатами лечения различных форм МЭД целесообразно комплексное использование в ходе динамических наблюдений клинических, инструментальных и ряда биохимических методов исследования.

4. Показания к выбору проводимых лечебных мероприятий зависят от тяжести проявлений МЭД и отсутствия или наличия осложнений.

Внедрение результатов исследования:

Разработанные диагностические критерии множественной эпифизарной дисплазии, лабораторные методы исследования, подходы к оказанию медицинской помощи детям с множественной эпифизарной дисплазии, составленные алгоритмы исследования, диагностики и подходов к лечению МЭД применяются в практической деятельности четырех травматолого-ортопедических отделений ГУЗ «Московская областная детская ортопедо-хирургическая больница», а также в отделении  травматологии и ортопедии ДГКБ №13 им. Н. Ф. Филатова.

Апробация работы: материалы диссертационной работы были представлены в докладах на 12-ом Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» - Москва, 19-22 февраля, 2008; Международной Конференции «Актуальные проблемы диагностики и лечения наследственных нервно-мышечных заболеваний. Нейроортопедические аспекты» - Москва, 5-6 июня, 2008; на областных семинарах детских травматологов-ортопедов и хирургов Московской области, 12 октября, 2007 и 11 сентября 2009; на совместном заседании Московской областной научной ассоциации лучевых диагностов и лучевых терапевтов и Московского общества медицинских радиологов, 01 декабря, 2009.

Работа апробирована на совместной научно-практической конференции сотрудников кафедры детской хирургии ГОУ ВПО РГМУ Росздрава и сотрудников МОДОХБ и ДГКБ № 13 им. Н. Ф. Филатова г. Москвы.

Публикации: «По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, в том числе две статьи в журналах, рецензируемых ВАК, а также учебное пособие для педиатров, травматологов-ортопедов, детских хирургов и врачей смежных специальностей.

Объём и структура работы. Диссертационная работа состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Изложена на 147 страницах машинописного текста, содержит 15 таблиц, 78 рисунков. В списке использованной литературы - 209 работ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В группу наблюдений вошли 204 пациента (133 мальчика и 71 девочка), направленных в МОДОХБ с различной ортопедической патологией, сопровождающейся симптомами, сходными с проявлениями МЭД за период с 1979 по 2009 годы. При отборе использовались результаты собственных наблюдений пациентов, обращавшихся амбулаторно или госпитализированных в МОДОХБ, а также материалы архивной медицинской документации МОДОХБ.

Таблица 1- Возраст детей на момент обращения и направляющий диагноз

¹М- мальчики; ²Д – девочки; ДТБС³ – дисплазия тазобедренных суставов; ВВБ⁴ – врожденный вывих бедер

Для оптимизации обследования пациентов была разработанная стандартная карта ортопедического осмотра и исследования детей изучаемой группы.

Рентгенологические исследованиявыполнялись всем пациентам, УЗИ тазобедренных суставов - детям в возрасте до 1 года с подозрением на дисплазию тазобедренных суставов, а также большинству пациентов с определяемыми рентгенологически диспластическими или дистрофическими изменениями тазобедренных суставов и при клинической картине артрозо-артрита. С целью дифференциального диагноза, для идентификации или исключения АНГБК на фоне МЭД, а также оценки динамики патологического процесса ряду пациентов были выполнены МРТ тазобедренных суставов (n=27), остеосцинтиграфия скелета (n=10), КТ тазобедренных суставов (n=3).

Клинические биохимические исследования, направленные на определение ряда биомаркеров нарушений хрящевой ткани, включая определение ХОМБ в образцах сыворотки крови, выполнены у 122 детей (74 мальчика и 48 девочек) в возрасте от 2 до 17 лет, находившихся на лечении в МОДОХБ.

С целью изучения отдаленных результатов лечения и течения заболевания параллельно проведено анкетирование 12 пациентов, находившихся раннее на лечении в МОДОХБ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Анализ клинико-рентгенологических проявлений ортопедической патологии, сопровождающейся симптомами, сходными с проявлениями МЭД

Для анализа клинических наблюдений использовалась систематизированная информация о пациентах из специально созданной компьютерной базы данных.

Таблица 2 - Обобщенные результаты клинико-рентгенологического исследования

Выявленное сочетание диспластических и/или дистрофических изменений тазобедренных суставов с признаками генерализованного заболевания скелета или сопутствующей (синдромальной) патологии стало поводом для обследования детей с подозрением на МЭД и другие скелетные дисплазии.

Критериями для установления диагноза МЭД являлись нарушение энхондральной оссификациидвух или более парных эпифизов и отсутствие признаков, предполагающих другие виды нозологий. Допускались минимальные изменения тел позвонков в виде некоторой неровности замыкательных пластинок и уплощения позвонков нижнегрудного отдела позвоночника.

В исследуемой группе из 204 пациентов было установлено 103 случая МЭД.

На основании выявления специфического для рМЭД признака (удвоенный надколенник), а также характерных клинико-рентгенологических проявлений заболевания у 10 пациентов установили диагноз рМЭД..

У 20 пациентов двусторонние изменения тазобедренных суставов сочетались с клиническими и рентгенологическими признаками, описанными при других видах скелетных дисплазий, что позволило данных пациентов отнести к нозологической группе детей с прочими скелетными дисплазиями.

Рентгенологические проявления МЭД также были обнаружены у детей с другими видами патологий (эндрокринные нарушения, некоторые виды дисплазий скелета и пр.).

Детям с односторонним поражением тазобедренных суставов и рентгенологическими признаками АНГБК, на основании типичных изменений, выявленных на серии рентгенограмм тазобедренных суставов - подхрящевой линии перелома, увеличение плотности эпифиза и бокового смещения головки бедренной кости (симптома «выдавливания эпифиза») был установлен диагноз односторонней болезни Пертеса (БП).

Отдельные синдромальные группы составили пациенты, которым проводилось оперативное или консервативное лечение по поводу двустороннего врожденного вывиха бедер и при последующем наблюдении нельзя было исключить сочетание врожденного вывиха бедер с МЭД, а также дети с минимальными или неубедительными изменениями тазобедренных суставов, не позволяющими исключить или достоверно установить диагноз МЭД.

Таким образом, на основании сочетания клинических и рентгенологических симптомов были выделены 5 групп пациентов с различными нозологиями или синдромами, сопровождающимися клинико-рентгенологическими проявлениями, сходными с МЭД:

1 - группа детей с МЭД (n=103);

2 - группа детей с прочими скелетными дисплазиями (СД) (n=20);

3 - группа детей с болезнью Пертеса (БП) (n=53);

4 - группа детей с ВВБ/СЗС (n=21);

5 - группа МЭД? (n=7).

На основании проведенного анализа были разработаны алгоритмы верификации МЭД и формирования группы риска по МЭД.

Сформированная в результате проведенного анализа представительная группа из 103 пациентов с МЭД (33 девочки и 70 мальчиков) стала основой для проведения дальнейшего целенаправленного изучения проявлений МЭД у детей.

Исследование клинических проявлений МЭД у детей

В изучаемой выборке пациентов с МЭД (n=103) наблюдалась выраженная вариабельность проявлений МЭД как между индивидуальными случаями, так и среди сибсов (братьев и сестер). Из 21 обследованной семьи, в которых имелось по нескольку родственников с МЭД, в 7 семьях у сибсов (включая двуяйцовых близнецов) отмечались клинико-рентгенологические различия в течение заболевания.

Рентгенологические изменения пораженных суставов зависели от возраста пациента на момент обследования. При исследовании тазобедренных суставов в случаях раннего обращения можно было выявить позднее появления ядер окостенения. После их появления головки бедренных костей были уменьшены в размере или уплощены, в ряде случаев фрагментированы, имели неровный контур и/или неоднородную структуру. У пациентов старшего возраста определялись разной степени выраженности признаки двустороннего коксартроза и деформации головок бедренных костей.

У 5 пациентов удалось проследить клинические проявления МЭД на протяжении 17 лет (от 0 до 18 лет). На основании проведенного анализа результатов клинического и рентгенологического обследования этих детей и с учетом генетической природы заболевания в течение МЭД были выделены три основных периода: I- до манифестации (бессимптомный), II– манифестации и III– после манифестации.

На момент манифестации заболевания у 45 детей основные жалобы были обусловлены клиникой артрозо-артрита тазобедренных суставов и у 46 пациентов – развитием АНГБК на фоне МЭД. У 5 детей жалобы и другие клинические проявления МЭД отсутствовали за все время наблюдения (при возрасте больных 3-8 лет).

Наиболее общими клиническими признаками МЭД оказались симптомы, характерные для заболевания тазобедренного сустава – ограничение движений в тазобедренных суставах (n=64 (61,2%)), хромота (n=53 (51,5%)) и жалобы на боли в области тазобедренных суставов (n=37 (35%)). При этом у пациентов с МЭД не осложненной АНГБК, не прослеживалось явной корреляции между характером рентгенологических изменений головок бедер и клиническими проявлениями.

С учетом особенностей клинико-рентгенологических проявлений и описанных в литературе случаев, наблюдаемые нами пациенты с МЭД были разделены на 4 подгруппы:

Подгруппу 1 составили дети с классическими проявлениями МЭД (35 случаев) - Fairbankтип (6 пациентов) и Ribbingтип МЭД (29 пациентов).

Подгруппу 2 (43 случая) - пациенты с различными вариантами проявлений МЭД: неклассифицированные формы МЭД, переходные и умеренно выраженные формы МЭД и пр.

Подгруппу 3 (15 случаев) образовали пациенты с локализованными формами МЭД, ограниченными преимущественным поражением тазобедренных суставов (у 7 детей - сходные с имеющимися в литературе описаниями семейной дисплазии тазобедренных суставов Вeukesи у 8 пациентов - с эпифизарной дисплазии головок бедер или дисплазией Meyer).

В подгруппу 4 вошли пациенты с аутосомно-рецессивной формой МЭД (10 случаев), верифицированной на основании характерных особенностей клинико-рентгенологических проявлений.

Таблица 3 - Частота встречаемости различных форм МЭД

При Fairbankтипе МЭД отмечалось тяжелое генерализованное поражение всех суставов. Головки бедренных костей были больше уменьшены в размере, чем уплощены. При Ribbingтипе МЭД рентгенологические изменения эпифизов вовлеченных суставов по сравнению с Fairbankтипом были более умеренные и в наибольшей степени выражены в тазобедренных суставах. Постепенное уплощение проксимальных эпифизов бедренных костей в процессе роста приводило к формированию у взрослых уплощенных головок бедренных костей. У всех пациентов данной подгруппы в течение всего периода наблюдений заболевание прогрессировало.

Пациенты с различными вариантами проявлений МЭД (неклассифицированные формы) составили наиболее гетерогенную группу по клиническим и рентгенологическим вариантам проявлений МЭД и представляли собой наиболее показательный пример выраженной фенотипической вариабельности МЭД (включая членов одной семьи). У некоторых детей проявления МЭД были сходными с имеющимися в литературе описаниями редких случаев МЭД. У 3 детей клинико-рентгенологические признаки МЭД сочетались с миопатическим синдромом и повышением уровня креатинкиназы в плазме. Кроме того, проявления МЭД в одной из наблюдаемых семей, были сходными с «Двусторонней наследственной микроэпифзарной дисплазией», описанной ElsbachL. (1959) и подробно изученной MostertА.К. (2003). У одного из наблюдаемых пациентов с семейным случаем МЭД (пациент Г.) признаки МЭД сочетались с сирингомиелией. Описаний подобных фенотипов в доступной литературе обнаружить не удалось.

Анализ клинических и рентгенологических проявлений локализованных форм МЭД, ограниченных поражениями тазобедренных суставов показал, что случаи дисплазии Beukes ввиду определяемого изначально нарушения соотношений головок бедренных костей и впадины, по-видимому, можно рассматривать как вариант изолированной дисплазии тазобедренных суставов с клинико-рентгенологическими проявлениями, сходными с МЭД. При дисплазии Beukes выполненные контрастная артрография тазобедренных суставов и УЗИ показали несоответствие диаметра головки бедренной кости размеру входа во впадину, что, по-видимому, приводит к латеропозиции хрящевой модели головки бедренной кости и рентгенологической картине врожденного вывиха бедер до появления ядер окостенения.

Руководствуясь принятыми критериями верификации МЭД в данной работе, двусторонние случаи нарушения энхондральной оссификации головок бедренных костей, сходные с описанными в литературе проявлениями дисплазии Мейера, рассматривались как локализованная, умеренно выраженная форма МЭД. В отличие от дисплазии Вeukesпри данном варианте МЭД, не отмечалось значительного расширения шейки бедра и тенденции к смещению головок бедренных костей кнаружи и кверху.

На основании специфических клинических и рентгенологических признаков в обследованной выборке отдельно были выделены пациенты с рМЭД. Отличительными особенностями течения рМЭД являлись проявления артрозо-артритов (преимущественно тазобедренных и коленных суставов) в раннем возрасте в сочетании с развитием стойких контрактур и ранними дегенеративными изменениями суставного хряща пораженных суставов. У двух детей данной группы с возрастом развился сколиоз. У двух других пациентов отмечалась латеропозиция надколенников. Ретроспективный анализ показал, что среди наблюдаемых нами пациентов с рМЭД трое детей имели при рождении врожденную косолапость, в одном случае (пациент М.) в сочетании с аномалией развития стоп и в другом (пациент О.) - с «заячьей губой» и двусторонним вывихом бедер.

Проявления МЭД в старшем возрасте в значительной степени зависели от степени выраженности изменений со стороны тазобедренных и коленных суставов. Однако, по результатам проведенного анкетирования 12 пациентов с МЭД и личного осмотра некоторых отягощенных семей, с возрастом заболевание прогрессировало во всех случаях не зависимо от формы МЭД.

При рентгенологическом исследовании позвоночника в изучаемой выборке детей как с классическими формами МЭД, так и с возможными вариантами МЭД, изменения либо отсутствовали, либо проявлялись различной степени выраженности неровностью замыкательных пластинок и умеренным уплощением тел позвонков, в основном в нижнегрудном отделе и были сходными с болезнью Scheuermann.

Асептический некроз головки бедренной кости у детей с МЭД

У 46 из 103 пациентов (44,7%) течение МЭД осложнилось развитием АНГБК.

Критериями для идентификации АНГБК на фоне МЭД являлись определение на серии рентгенограмм тазобедренных суставов типичных признаков АНГБК (уплотнения, субхондральной линии просветления, последующей фрагментации эпифиза) с одной стороны на фоне двусторонних диспластических или структурных изменений головок бедренных костей. Возраст детей на момент начала АНГБК составил от 2 до 10 лет (в среднем 3 года 5 месяцев, n=46). Соотношение мальчиков и девочек - 3:1 (35 мальчиков и 11 девочек).

Клинические проявления АНГБК на фоне МЭД были сходными с симптомами, типичными для болезни Пертеса. У 4 из 46 пациентов симптоматика была двусторонней.

В большинстве случаев АНГБК на фоне МЭД (n= 41), как и при болезни Пертеса, на серии рентгенограмм прослеживалась стадийность патологического процесса (за исключением пациентов с АНГБК на фоне фрагментации эпифизов, обусловленной множеством ядер оссификации, n=5). Как правило (в 31 из 46 наблюдавшихся случаев) при АНГБК на фоне МЭД не отмечалось тенденции к латеральной оссификации головки бедренной кости, типичной для болезни Пертеса. Субхондральная зона резорбции замечена у 3 пациентов, однако в дальнейшем не наблюдалось характерного для болезни Пертеса симптома «следа ногтя» и «выдавливания эпифиза» или «козырька». У большинства пациентов (n=25) при АНГБК на фоне МЭД на серии рентгенограмм определялось уплотнение головки бедренной кости с последующей фрагментацией, преимущественно с поражением передне-центрального сегмента. В ряде случаев АНГБК на фоне МЭД протекал по типу отсекающего хондрита с формированием «секвестра» и последующего дефекта в центральном сегменте головки. В отличие от болезни Пертеса, у наблюдаемых пациентов,  АНГБК на фоне МЭД, как правило, сопровождался появлением на ранних стадиях кистовидных изменений в метафизе.

У 5 детей АНГБК развился на фоне фрагментации эпифизов, обусловленной множеством ядер окостенения. При этом на серии рентгенограмм не определялось стадийности, типичной для болезни Пертеса и/или отрицательной динамики развития головок бедренных костей с момента начала наблюдения. По нашим наблюдениям рентгенологическими критериями АНГБК в данном случае являются вовлечение шейки в патологический процесс и наличие участков уплотнения на фоне фрагментированного эпифиза. Более информативным являются МРТ или КТ исследование тазобедренных суставов, позволяющие достоверно визуализировать очаги некроза на фоне фрагментации проксимальных эпифизов бедренных костей, обусловленной множеством центров оссификации, уже при первом обращении пациента. Критериями АНГБК являлась низкая интенсивность МР-сигнала на Т-1 и Т2-ВИ. Кроме того, на МР-томограммах можно было выявить признаки реактивного синовита, а также оценить степень поражения головки и локализацию очага некроза. Разнообразие полученных результатов остеосцинтиграфии у детей с МЭД и возможность их сходства с данными при двусторонней фрагментации головок бедренных костей, обусловленной наличием множества центров оссификации при отсутствии АНГБК, не позволяли использовать данный метод для достоверной идентификации АНГБК на фоне МЭД без учета результатов других методов исследований.

Сроки течения и исходы АНГБК на фоне МЭД прослежены у 31 ребенка. При сравнении сходных случаев поражения эпифиза при болезни Пертеса и АНГБК на фоне МЭД не прослеживалось явной разницы в течение и исходе патологического процесса. Прогноз главным образом зависел от степени вовлечения эпифиза в патологический процесс, а также от таких факторов, как возраст пациента и стадии АНГБК на момент установления диагноза. При поражении менее 50 % головки бедренной кости (n=14), особенно при формировании «секвестра» в передне-центральном сегменте, не зависимо от характера проводимого лечения, во всех случаях в исходе формировалась головка бедренной кости умеренно уплощенная по сравнению с противоположенной стороной, с сохранением сферичности. При поражении более 50% головки бедренной кости у всех пациентов (n=15) отмечалась тенденция к деформации головки бедренной кости с формированием coxaplanaили coxamagna.

Дифференциальная диагностика МЭД

Проведенный анализ клинических наблюдений показал, что в практической работе наиболее часто приходилось дифференцировать МЭД и болезнь Пертеса, а у детей первых лет жизни - МЭД и врожденную дисплазию тазобедренных суставов (ВДТБС).

Дифференциальная диагностика МЭД и болезни Легга-Кальве-Пертеса

Как правило, данные рентгенологического исследования позволяли дифференцировать изменения головок бедренных костей, изменения головок бедренных костей, обусловленные нарушением развития их оссификации, АНГБК на фоне МЭД и болезнь Пертеса (таблица 4). В отличие от БП при МЭД на серии рентгенограмм тазобедренных суставов не отмечалось стадийности и прогрессирования патологического процесса, типичных для болезни Пертеса. Ошибочная интерпретация полученных данных может быть связана с тем, что диагноз ставиться после одного обследования, без наблюдения дальнейшего характера течения патологического процесса.

Более информативными методами исследования являлись КТ и МРТ, позволяющие идентифицировать или исключить признаки асептического некроза головки бедренной кости уже при первичном обращении пациента.

Дифференциальная диагностика МЭД и ВДТБС

Проведенный сравнительный анализ данных клинико-инструментальных методов исследования показал, что при первичном обращении, до появления ядер окостенения и без наблюдения дальнейшего развития оссификации головок бедренных костей нельзя достоверно дифференцировать МЭД и ВДТБС. К группе риска следует отнести детей с задержкой появления ядер окостенения, а также пациентов с осложненным семейным анамнезом (верифицированная МЭД у других членов семьи). Такие дети требуют тщательного наблюдения и обследования. В случаях сочетания ВДТБС с деформациями или аномалиями развития стоп или другими клиническими признаками, встречающимися при рМЭД, также требуется дальнейшее наблюдение с целью исключения рМЭД.

Анализ развития и исследования тазобедренных суставов у детей с дисплазией Beukes и с врожденной формой спондилоэпифизарной дисплазии (СЭД) показал, что определяемая рентгенологически латеропозиция головки бедренной кости, по-видимому, связана с несоответствием размера хрящевой модели головки бедренной кости и размера входа во впадину. В пользу МЭД или врожденной формы СЭД свидетельствует определяемая задержка оссификации головок бедренных костей и нарушение их дальнейшего развития.

Как правило, у пациентов, составивших синдромальную группу 4 (ВВБ/СЗС), в отличие от МЭД или врожденной формы СЭД не было отмечено задержки оссификации головок бедренных костей. У отдельных пациентов данной синдромальной группы (ВВБ/СЗС) врожденный двусторонний вывих бедер сочетался с признаками МЭД (задержка появления ядер окостенения головок бедренных костей, рост ниже возрастной нормы и пр.) и с симптомами, предполагающими другую патологию, что не позволяло достоверно установить нозологический диагноз МЭД. Невозможность установления достоверного диагноза МЭД у детей в раннем возрасте по данным клинико-рентгенологического обследования стала поводом для поиска альтернативных методов верификации МЭД.

Диагностические возможности применения биохимических маркеров для верификации МЭД

Произведена оценка возможности применения дополнительных биохимических методов диагностики МЭД, в частности - определение ряда биомаркеров повреждения хрящевой ткани в сыворотке крови, в т.ч. ХОМБ - для верификации наследственных заболеваний (МЭД), обусловленных СОМР мутацией.

Сравнительный анализ полученных показателей уровня ХОМБ в сыворотке крови исследуемой выборки пациентов с различными нозологиями, сопровождающимися дистрофическими и диспластическими изменениями тазобедренных суставов (n=122), включая 15 сибсов (в т.ч. 2 близнецов и 2 двойняшек) из 7 отягощенных семей и пациентов контрольной группы (n=23) показал значительные межиндивидуальные различия в содержании ХОМБ и перекрывание показателей уровня ХОМБ во всех обследованных подгруппах, между которыми не оказалось статистически достоверных различий (рисунок 1).

Рисунок 1 Диапазон показателей ХОМБ в сыворотке крови пациентов с МЭД (▲) и различными заболеваниями, сопровождающимися диспластическими и дистрофическими изменениями тазобедренных суставов (●).

Повторные исследования уровня ХОМБ в плазме крови, выполненные у 46 пациентов, показали зависимость концентрации ХОМБ от статуса болезни и проводимого лечения.

При определении уровня ЛДГ, у детей с МЭД, осложненной АНГБК в большинстве случаев отмечено повышение уровня ЛДГ в сыворотке крови, что могло свидетельствовать о процессе клеточной гибели в хрящевой ткани и/или воспаление суставов (высокий уровень в суставной жидкости, возможно из-за повреждения клеток).

Параллельно, для исключения или подтверждения миопатического синдрома ряду пациентов проводилось определения активностей креатинкиназы (КК) в крови. В результате в 3 случаях МЭД и у двух пациентов с болезнью Пертеса выявлено сочетание указанных нозологий с миопатическим синдромом.

Таким образом, с учетом значительных межиндивидуальных различий представляется проблематичным применение биохимического метода исследования ХОМБ для дифференциальной диагностики МЭД. Более целесообразно использовать определение ХОМБ для контроля течения заболевания у отдельного пациента с учетом его индивидуальных особенностей. Иными словами, у одного лица показатель ХОМР достаточно стабилен (и у близнецов он практически одинаков), а его изменения могут объективно отражать нарушения в состоянии хрящевой ткани или степень вовлечения хряща в патологический процесс.

Подходы к оказанию медицинской помощи пациентам с МЭД

Отмеченная вариабельность проявлений МЭД показала необходимость индивидуального подхода при оказании медицинской помощи детям с МЭД.

Клинико-рентгенологическое наблюдение за динамикой течения МЭД в детском возрасте, позволило в зависимости от тяжести проявлений МЭД и отсутствия или наличия осложнений выделить 4 подгруппы пациентов: I- с различными вариантами нарушения энхондральной оссификации головок бедренных костей и/или других эпифизов, не сопровождающимися клиническими проявлениями (бессимптомное течение МЭД); II- с клиникой артрозо-артритов пораженных суставов; III- с развившимися деформациями скелета на фоне МЭД и IV- с АНГБК на фоне МЭД. Соответственно имеющимся симптомам, определялась тактика ведения пациентов, включая комплексное консервативное лечение в условиях стационара МОДОХБ и/или амбулаторно в сочетании с регулярными плановыми осмотрами в поликлинике МОДОХБ. Оперативное лечение, было выполнено у 41 пациента с МЭД.

После установления диагноза МЭД всем детям рекомендовалось соблюдение ортопедического режима, включающего умеренное ограничение двигательной активности ребенка, ограничение весовой нагрузки на тазобедренные и коленные суставы в сочетании с лечебными мероприятиями, направленными на улучшение метаболизма и микроциркуляции хрящевой ткани.

Основной целью проводимого лечения пациентов с рентгенологическими признаками нарушения энхондральной оссификации эпифизов пораженных суставов, не сопровождающимися клиническими проявлениями МЭД, являлось улучшение кровообращения и метаболизма в пораженных суставах, способствующие более благоприятному их развитию.

У детей с клиникой артрозо-артритов тазобедренных суставов (n= 49), проводилось комплексное консервативное лечение в условиях стационара, направленное на купирование болевого синдрома. За исключением случаев рМЭД, ограничение движений в тазобедренных суставах и болевой синдром проходили через несколько дней после начала лечения. В случаях рМЭД проводимые лечебные мероприятия оказались малоэффективны - у всех детей развивались тяжелые и стойкие контрактуры в тазобедренных суставах, приводящие к нарушению походки. После устранения болевой контрактуры лечебные мероприятия, как и у пациентов с бессимптомным течением МЭД были направлены на профилактику прогрессирования дистрофических изменений в тазобедренных суставах и улучшение метаболизма и микроциркуляции хрящевой ткани.

В возрасте 12-14 лет у пациентов с МЭД часто отмечалось усиление кифоза грудного отдела позвоночника иногда в сочетании с болевым синдромом. В подобных случаях применялись курсы (2-3 раза в год) лечебной физкультуры в сочетании с физиотерапевтическим лечением. Кроме того, в зависимости от проявлений МЭД, проводилась специальная лечебная гимнастика (при плоскостопии, тенденции к вальгусной или варусной деформации коленных суставов, при нарушении осанки) в сочетании с ортезированием.

В случаях МЭД, не осложненной АНГБК, оперативное лечение выполнялось 17 пациентам. У 4 детей операции выполнялись с целью коррекции деформаций скелета, нарушающих функцию ходьбы и у 4 других пациентов – с целью устранения контрактуры в тазобедренных суставах. У 9 детей со структурными изменениями головок бедренных костей выполнялись чрезкожная аллобиостимуляция шейки и головки бедренной кости с использованием костного аллотрансплантата или пластины коллапана (n=6), кортикотомия с аутобиостимуляцией шейки и головки бедренной кости (n=1) и деторсинно-варизирующая остеотомия бедренной кости с фиксацией пластиной (n=2).

Анализ выполненных оперативных вмешательств показал, что оперативное лечение, выполненное в случаях различных вариантов нарушений развития оссификации головок бедренных костей при отсутствии признаков асептического некроза, не приводит к существенному улучшению течения МЭД. Такие пациенты, прежде всего, нуждаются в наблюдении и периодическом контроле, при умеренном ограничении двигательной активности в зависимости от наличия болевого синдрома и исключению весовой нагрузки на тазобедренные суставы. Обоснованным показанием к оперативному лечению у детей с МЭД могут быть различные деформации скелета, сочетающиеся с МЭД (косолапость, вальгусная деформация коленных суставов и пр.).

Лечение АНГБК, развившегося на фоне МЭД, проводилось по аналогии с болезнью Пертеса. В половине случаев (n=23) дети получали комплексное консервативное лечение в условиях стационара, включающее разгрузку сустава в сочетании с лечебной гимнастикой (с учетом клинических проявлений), массажем, физиотерапией (выбор процедур определялся клиникой и данными рентгенологического исследования и зависел от стадии асептического некроза). Оставшимся 23 пациентам выполнялись различные виды оперативных вмешательств, показания к которым выставлялись с учетом общепринятой тактики выбора оперативного лечения при болезни Пертеса. В 7 случаях производилась черезкожная аллобиостимуляция шейки и головки бедренной кости, одному пациенту - косая корригирующая остеотомия в сочетании с аутобиостмуляцией шейки и головки бедренной кости; трем детям - кортикотомия с аутобиостимуляцией; 1 ребенку - центрирующая варизирующая остеотомия бедренной кости с фиксацией пластиной. У 11 детей была выполнена деторсионно-варизирующая остеотомия бедренной кости с фиксацией пластиной, при этом в 2 случаях при удалении пластины производилась аллобиостимуляция шейки и головки бедренной кости. Одному ребенку по месту жительства выполнялась тоннелизация в сочетании с костной пластикой на питающей ножке.

Анализ течения и результатов проводимого лечения АНГБК на фоне МЭД показал, что, как и при болезни Пертеса, прогноз главным образом зависел от степени вовлечения эпифиза в патологический процесс, а также от таких факторов, как возраст пациента и стадии АНГБК на момент установления диагноза.

В большинстве случаев, оперативное лечение ускоряло сроки течения АНГБК, при этом выбор метода лечения зависит от степени поражения эпифиза. В случае поражения всей головки бедренной кости и тенденции к формированию подвывиха, как и при болезни Пертеса, более благоприятные исходы АНГБК на фоне МЭД наблюдались после выполнения корригирующих остеотомий бедренной кости, улучшающих центрацию головки бедра во впадине. В отдельных случаях, несмотря на выполненное оперативное лечение (кортикотомия с аутобиостимуляцией шейки и головки бедренной кости и после аллобиостимуляции шейки и головки бедренной кости) отмечены длительное течение АНГБК (до 5 лет). В тоже время у части пациентов, получавших консервативное лечение, период от начала АНГБК до полного восстановления головки бедренной кости составил около 2 лет.

Сроки течения АНГБК на фоне МЭД, также зависят от степени выраженности метаболических нарушений внеклеточного матрикса хрящевой ткани, обусловленной молекулярной патологией вследствие системного заболевания скелета (МЭД). В некоторой степени, это объясняет различные варианты течения АНГБК на фоне МЭД и, в ряде случаев, определенные отличия от проявлений классической болезни Пертеса, что следует учитывать при выборе метода лечения.

На основании анализа подходов к лечению пациентов с МЭД с учетом клинико-рентгенологических проявлений заболевания, разработан и представлен в диссертации алгоритм оказания медицинской помощи детям с МЭД.

Обобщенные итоги и некоторые перспективы

Ретроспективный анализ показал, что дети с бессимтомным течением МЭД представляют собой группу риска по развитию АНГБК.

Анализ семейных случаев и анкетирование пациентов старше 20 лет показало неизменное прогрессирование заболевания при любых формах МЭД. После закрытия зон роста суставные поверхности вовлеченных суставов деформированы с признаками вторичных дегенеративных изменений. Соответственно, лица с неустановленным диагнозом МЭД представляют собой группу риска по развитию коксартроза во взрослом возрасте.

Обнаруженная фенотипическая гетерогенность проявлений МЭД среди членов одной семьи (включая двуяйцовых близнецов) в обследованной группе пациентов, свидетельствует о том, что на течение МЭД влияют не только генетические, но и эпигенетические факторы. Ранняя диагностика МЭД и, как следствие, умеренное ограничение двигательной активности ребенка, ограничение весовой нагрузки на суставы в процессе постанатального формирования скелета, в определенной степени может способствовать более благоприятному развитию пораженных суставов и, возможно, в ряде случаев избежать тяжелых осложнений МЭД, таких как АНГБК.

Полученные данные позволяют думать о том, что сочетание клинико-инструментальных методов исследования с параллельными исследованиями содержания ХОМБ, ЛДГ, КК и других биохимических маркеров могут оказаться полезными для понимания особенностей течения различных заболеваний, сопровождающихся дистрофическими и диспластическими изменениями тазобедренных суставов и для дифференциальной диагностики МЭД.

Дальнейшие перспективы оптимизации оказания медицинской помощи пациентам с МЭД могут быть связаны с созданием объединенных исследовательских программ, включающих молекулярную диагностику, широкое внедрение биохимических исследований, благодаря которым возможно будет более полное понимание патофизиологию клеточного матрикса при МЭД и, как следствие, совершенствование диагностики, лечения и улучшении прогноза для взрослой жизни.

ВЫВОДЫ

1. Клинические проявления МЭД существенно различаются между индивидуальными случаями. Диагноз МЭД подтверждается данными клинико-рентгенологического исследования в случаях нарушения энхондральной оссификации, как минимум, двух парных эпифизов и при отсутствии признаков других патологий.

2. Для верификации основных форм МЭД целесообразно выделять 4 подгруппы МЭД по особенностям течения заболевания, клинико-рентгенологическим проявлениям и типам наследования: 1) классические формы МЭД (Fairbankи Ribbingтипы МЭД); 2) неклассифицированные варианты проявлений МЭД; 3) локализованные формы с преимущественным поражением тазобедренных суставов (дисплазия Beukesи дисплазия Meyer) и 4) аутосомно-рецессивную форму МЭД.

3. Результаты клинического и рентгенологического исследования позволяют дифференцировать изменения головок бедренных костей, обусловленные нарушением их оссификации, АНГБК на фоне МЭД и болезнь Легга-Кальве-Пертеса. КТ и МРТ являются информативными методами исследования, позволяющие идентифицировать АНГБК при первичном обращении пациента.

4. Выявленные межиндивидуальные различия в содержании ХОМБ в сыворотке крови пациентов с дистрофическими и диспластическими изменениями головок бедренных костей при различных патологиях делают проблематичным применение этого показателя для дифференциальной диагностики МЭД. Целесообразно использовать определение ХОМБ для контроля течения заболевания у отдельного пациента с учетом его индивидуальных особенностей.

5. Правильная интерпретация клинико-рентгенологических проявлений МЭД позволяет избежать необоснованных лечебных мероприятий, а разработанный алгоритм оказания медицинской помощи детям с МЭД – оптимизировать тактику лечения с учетом тяжести течения МЭД и наличия или отсутствия осложнений.

6. Оперативное лечение, выполненное в случаях различных вариантов нарушений развития оссификации головок бедренных костей при отсутствии признаков асептического некроза, не приводит к существенному улучшению течения МЭД. Обоснованным показанием к оперативному лечению у детей с МЭД являются первичные и вторичные деформации скелета на фоне МЭД.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У детей первых лет жизни до появления ядер окостенения головок бедренных костей, клинико-рентгенологическое исследование не позволяет достоверно дифференцировать МЭД и ВДТБС без наблюдения за дальнейшим развитием оссификации головок бедренных костей. К группе риска по МЭД следует отнести детей с задержкой появления ядер окостенения головок бедренных костей, а также пациентов с осложненным семейным анамнезом (верифицированная МЭД у других членов семьи), наблюдение за которой позволит верифицировать диагноз МЭД в доклиническом периоде.

2. В случаях сочетания ВДТБС с деформациями и аномалиями развития стоп или другими клиническими признаками, встречающимися при рМЭД, требуется динамическое наблюдение и рентгенологическое обследование других суставов в течение периода роста ребенка с целью исключения рМЭД.

3. У детей с клиникой артрозо-артрита и/или выявленными двусторонними рентгенологическими признаками нарушения энхондральной оссификации симметричных эпифизов (неоднородность структуры, фрагментация, уменьшение размера, уплощение и пр.) при установлении диагноза МЭД необходимо исключить эндокринную патологию (консультация эндокринолога, биохимическое исследование крови (гормоны щитовидной железы, соматотропный гормон и пр.) и скелетные дисплазии, проявляющиеся сходными с МЭД рентгенологическими изменениями пораженных суставов (рентгенологическое обследование позвоночника, кистей и др. суставов).

4. Пациентам с установленным диагнозом МЭД целесообразно биохимическое исследование уровня ХОМБ в плазме крови с целью контроля течения заболевания и выявления пациентов с возможной мутацией гена СОМР (предельно низкие уровни ХОМБ могут свидетельствовать о мутации в гене СОМР или задержки роста матрикса; повышение показателя ХОМБ – об активном дистрофическом процессе хрящевого матрикса или об активном репаративном процессе с ремоделированием хрящевого матрикса). При интерпретации результатов биохимического исследования необходимо учитывать данные клинического и инструментальных методов исследования (рентген, МРТ и пр.).

5. Дети с бессимптомным течением МЭД представляют собой группу риска по развитию АНГБК на фоне МЭД и нуждаются в соблюдении ортопедического режима (ограничение весовой нагрузки на тазобедренные суставы, занятия лечебной гимнастикой и пр.) и диспансерном наблюдении. В случае появления артралгической клинической картины необходимо рентгенологическое исследование тазобедренных суставов в динамике или выполнение МРТ или КТ тазобедренных суставов с целью исключения АНГБК на фоне МЭД,

6. Дети с умеренными проявлениями МЭД относятся к группе риска по развитию коксартроза в старшем возрасте и нуждаются в диспансерном наблюдение у ортопеда, а также в рекомендациях при выборе профессии (избегать весовой нагрузки на тазобедренные и коленные суставы), занятиях спортом и физической активности в повседневной жизни.

7. Для оптимизации тактики обследования и оказания медицинской помощи пациентам из группы риска и детям с установленным диагнозом МЭД рекомендуется использовать разработанные алгоритмы исследования и лечения с учетом характера жалоб и клинических признаков заболевания.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1.                 Тарасов В.И., Выборнов Д.Ю., Емельянова Е.А., Цуканов В.Е., Водилов В.В. Ранняя профилактика коксартроза у детей с эпифизарной дисплазией // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии / Материалы четвёртого Российского конгресса - Москва, 25-27 октября 2005г. - М. - 2005. - С. 426.

2.                 Водилов В.В., Емельянова Е.А. Асептический некроз головки бедра у детей // Заболевания опорно-двигательной системы/Научно-практическая конференция с международным участием (новое в диагностике, лечении и реабилитации) - Москва, 18 ноября 2005г. - М. - 2005. - С.9-10.

3.                 Тарасов В.И., Выборнов Д.Ю., Емельянова Е.А., Водилов В.В.Двусторонние изменения проксимальных эпифизов бедренных костей – двусторонняя болезнь Пертеса и эпифизарная дисплазия // Вопросы современной педиатрии 2006 / том 5 / № 1 / Сборник материалов Х конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» - Москва, 6-9 февраля 2006г. – М. - 2006. – С.567-568.

4.                 Тарасов В.И., Выборнов Д.Ю., Емельянова Е.А., Водилов В.В.Особенности изменений проксимального эпифиза бедренной кости у детей при болезни Пертеса и эпифизарной дисплазии // Медицинская реабилитация пациентов с патологией опорно-двигательной и нервной систем /Материалы седьмой городской научно-практическая конференции, посвящённой 40-летию Городской больницы №10 – Москва, ГКБ №10, 20 декабря 2006 г. – М. – 2006. – С.168-170.

5.                 Ковалева М.А., Емельянова Е.А., Ковалев Л.И., Шишкин С.С., Тарасов В.И., Выборнов Д.Ю. Клинико-биохимическое изучение белка «СОМР» в плазме крови больных эпифизарной дисплазией // Актуальные проблемы детской травматологии и ортопедии /Материалы научно-практической конференции детских травматологов-ортопедов России с международным участием – Екатеринбург, 19-21 сентября 2007г. – С.-П. – 2007. – С.377-378.

6.                 Емельянова Е.А., Выборнов Д.Ю., Тарасов В.И., Велихова Е.В., Дорофеева С.В., Ковалева М.А., Шишкин С.С., Ковалев Л.И. Клинико-рентгенологический и биохимический подходы к дифференциальной диагностике больных с множественной эпифизарной дисплазией// Материалы ХIIконгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» / Москва, 19-22 февраля 2008г. – М. – 2008. – С.440.

7.                 Емельянова Е.А., Тарасов В.И., Ковалева М.А., Ковалев Л.И., Крахмалева И.Н., Готовцева Г.Н., Водилов В.В., Выборнов Д.Ю.Миопатический синдром у детей с множественной эпифизарной дисплазией //Актуальные проблемы диагностики и лечения наследственных нервно-мышечных заболеваний. Нейроортопедические аспекты/Материалы международной НПК – Москва, 5-6 июня 2008 г.  – М. – 2008. – С. 69-71.

8.                 Емельянова Е.А., Тарасов В.И., Выборнов Д.Ю. Клинико-рентгенологический подход к диагностике аутосомно-рецессивной множественной эпифизарной дисплазииу детей // Совершенствование травматолого-ортопедической помощи детям / Материалы симпозиума детских травматологов-ортопедов России с международным участием – Казань, 16-18 сентября 2008г. – С.-П. – 2008. – С.280-282.

9.                 Выборнов Д.Ю., Тарасов В.И., Емельянова Е.А. Проблемы диагностики асептического некроза головки бедренной кости при множественной эпифизарной дисплазии// Материалы ХVIсъезда педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» / Москва, 16-19 февраля 2009г. – М. – 2009. – С.75.

10.             Хреновская Л.И., Водилов В.В., Емельянова Е.А., Куликова Н.Г. Метод использования флюктуирующего тока при болевых контрактурах у детей и подростков с диспластическим коксартрозом// Материалы ХVIсъезда педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» / Москва, 16-19 февраля 2009г. – М. – 2009. – С.431-432.

11.             Выборнов Д.Ю., Тарасов В.И., Емельянова Е.А., С.С. Шишкин, М.А. Ковалева, Л.И. Ковалев, Е.В. Велихова, С.В. Дорофеева. Клинико-рентгенологический и биохимический подходы к дифференциальной диагностике больных с множественной эпифизарной дисплазией. Детская хирургия.–Периодический медицинский журнал. - М.: 2009, №1 – С.29-36.

12.             Емельянова Е.А., Тарасов В.И., Выборнов Д.Ю., Велихова Е.В., Дорофеева С.В. Корреляции между клиническими проявлениями и развитием тазобедренных суставов у детей при множественной эпифизарной дисплазии. Вестник РГМУ. – Периодический медицинский журнал. - М.: 2009, №6 – С.41-44.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ