Мик. Аспергиллёз. +

 Аспергиллёз.

 

Общие факторы патогенеза аспергиллеза легких.

Возбудителями аспергиллеза являются различные виды плесневых грибов рода Aspergillus, семейства Aspergillaceae, впервые описанные P.A. Micheli в 1729 г. Описано более 350 видов аспергилл, однако наиболее частыми возбудителями аспергиллеза являются A.fumigatus, A. flavus, A. niger, A. nidulans. Из них преобладает A.fumigatus.

Первая линия иммунной защиты легких против грибов состоит в опсонизации спор грибов с последующим фагоцитозом и киллингом альвеолярными макрофагами и последующим удалением путем мукоцилиарного клиренса. Эффективность элиминации спор ограничивает контакт грибковых антигенов c бронхоассоциированной лимфоидной тканью (БАЛТ). Это отражается в слабом иммунном ответе с относительно низким уровнем специфических IgG и (s)IgA в бронхоальвеолярной жидкости. Предполагается, что способность спор связываться с тканевыми компонентами и подавлять киллинговый потенциал фагоцитов является дополнительным фактором выживания A.fumigatus. Блокирование рецепторов фагоцита галактоманнаном ведет с повреждению механизмов фагоцитоза и может способствовать формированию локального повреждения защиты бронхиальной стенки. Описано выживание спор A.fumigatus в нейтрофилах и альвеолярных макрофагах.

Продукция грибами различных микотоксинов может тормозить клеточные защитные механизмы хозяина. Культуральные фильтраты показали наличие фибриногенной активности, а конидиальные протеины на поверхности спор вызывали деградацию компонента комплемента С3. Продукция протеолитических энзимов с эластазной и коллагеназной активностью была доказана для штаммов А.fumigatus, изолированных от больных с инвазивными формами аспергиллеза. Протеолитическая активность А.fumigatus. способна вызывать отделение эпителиальных клеток от базальной мембраны и разрыв эластинового слоя, как наблюдали в бронхиолах.

H. Schonheyder сообщил, что у A.fumigatus обнаружено более 200 макромолекулярных компонентов и что более 300 антигенов реагируют с человеческой сывороткой. Выявлено, что здоровые лица также имеют антитела к A. fumigatus. Наиболее реактивной была фракция антигенов из разрушенного мицелия.

По данным F. Beamount с соавт., в пробах домашней пыли и воздуха жилых помещений чаще всего выделяют грибы Aspergillus, Penicillium, Alternaria, Mucor, Candida, Aureobasidium, Cladosporium. На видовой состав и количество спор в воздухе влияет характер жилища или промышленного предприятия. Жизнь в помещениях, где воздух насыщен спорами плесневых грибов, в значительной степени может способствовать развитию легочной патологии, что подтвердил I. Pirhonen с соавт., обследовав 2000 мужчин и женщин, проживающих в Финляндии.

H.F.Kauffman с соавт., выявили зависимость уровня сенсибилизации к грибам от возраста: быстрое падение уровня сенсибилизации к грибам после 14-19 лет связывали с возможной эволюцией иммунного ответа и увеличением продукции секреторных иммуноглобулинов (sIgA).

J. Pepys с соавт. обнаружили А.fumigatus в мокроте у 7% из 2 080 больных с заболеваниями органов дыхания. А.Kahanpaa выделил A.fumigatus в 2,5% из 3 729 образцов утренней мокроты у стационарных больных и в 2,1% из 436 бронхиальных смывов. Первые авторы отмечали бoльшую частоту выделения A.fumigatus в мокроте у больных с астматическими явлениями (8,3%), чем у больных с хроническими бронхитами, бронхоэктазами и пневмониями.

Классификация аспергиллеза

Действующая в настоящее время Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем (10-й пересмотр, ВОЗ, 1992) (МКБ-10) выделяет следующие формы аспергиллеза:

  • В 44. Аспергиллез. Включена аспергиллема.
  • В 44.0. Инвазивный легочный аспергиллез.
  • В 44.1. Другие формы легочного аспергиллеза.
  • В 44.2. Тонзиллярный аспергиллез.
  • В 44.7. Диссеминированный аспергиллез.
  • Генерализованный аспергиллез.
  • В 44. 8. Другие виды аспергиллеза.
  • В 44. 9. Аспергиллез неуточненный.

Также выделена "J17.2 Пневмония при микозах".

При некоторой обобщенности данная классификация, в отличие от предыдущей (МКБ-9), позволяет включить в себя все основные клинические формы аспергиллеза легких под отдельными шифрами, например, аллергический бронхолегочный аспергиллез может быть включен в графу "другие формы легочного аспергиллеза".

Катенёв Валентин Львович аватар
Не на сайте
Был на сайте: 3 месяцев 4 недели назад
Зарегистрирован: 22.03.2008 - 22:15
Публикации: 54934

 

Инвазивный аспергиллез легких.

1. Патогенез инвазивного аспергиллеза легких.

Инвазивный аспергиллез легких (ИАЛ) объединяет все формы аспергиллезной инфекции, протекающие с пенетрацией грибов через эпителиальный барьер дыхательных путей. В литературе описывают в основном случаи ИАЛ, которые развиваются у больных, получающих иммуносупрессивную терапию. В группу риска входят: хроническая гранулематозная болезнь (поражается 25-40% больных), больные с трансплантантами легких (17-26%), костного мозга (2-13%), поджелудочной железы (1-4%), почек (в Европе и США ~1%, в Индии ~10%), больные с ВИЧ-инфекцией, миеломной болезнью, другими значительными иммунодефицитами (~4%) (Denning D.W. et al., 1998). В группе больных острыми лейкозами частота инвазивного аспергиллеза составляет от 5 до 25% (Latgé, 1999). D. Alba с соавт. (1994), проанализировав случаи выявления инвазивного аспергиллеза легких в крупном медицинском учреждении за 9 лет, выяснили, что инвазивный аспергиллез легких обычно диагностируют посмертно (в 97,3% случаев). Только в 25% случаев возможность аспергиллезного поражения предполагали при жизни больных. Другие авторы (Groll A.H. et al, 1996) по данным анализа аутопсий отметили 14-кратное увеличение случаев инвазивных микотических процессов с 1978 по 1992 г. Установлено, что 4% всех больных, умерших в многопрофильной больнице, имели инвазивный аспергиллез и только 2% - инвазивный кандидоз. В Японии выявляемость случаев инвазивного аспергиллеза легких по аутопсиям за период с 1970 по 1995 г. возросла с 0,4 до 1,4% (Yamazaki T. et al., 1997). Кроме того, случаи развития ИАЛ наблюдали после перенесенной респираторной вирусной инфекции (Alha, 1996). O. Kobayashi (1992) описал развитие ИАЛ у больного с гриппоподобным синдромом. Случай ИАЛ отмечался у садовника, когда отсутствие предшествующих заболеваний легких и иммунодефицитного состояния позволило предполагать, что в данном случае важную роль сыграл профессиональный фактор - массивный контакт со спорами А. fumigatus (Zuk et.al., 1989). Описано возникновение ИАЛ у больных с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) (Thommi G. et al, 1991). В трех таких наблюдениях диагноз был доказан аутопсией и в одном - у выжившего больного - трансторакальной биопсией. Во всех случаях в материале, полученном при бронхоскопическом исследовании, была выявлена культура грибов Aspergillus. Позднее F.W. Smeenk с соавт., (1996) наблюдали случаи ИАЛ у лиц пожилого возраста с ХОБЛ, лечившихся большими дозами ингаляционных кортикостероидов (КС). Возникновение заболевания связывали с локальной иммуносупрессией Т-клеточного звена иммунитета, т.к. общего иммунодефицита ни у одного больного выявлено не было. Авторы считают, что ИАЛ должен рассматриваться при дифференциальной диагностике у больных ХОБЛ, имеющих легочные инфильтраты, резистентные к антибиотикотерапии. Описаны случаи ИАЛ при ВИЧ-инфекции (Kemper A., 1994), в том числе и как первое проявление этого заболевания (Alba D. et al., 1994). Отмечено, что чем больше продолжительность жизни больного ВИЧ-инфекцией, тем больше вероятность развития у него аспергиллеза (Gust-Nubling G. et al., 1990). E. Monlun (1997) и Н.Н.Климко с соавт. (1999) наблюдали случаи ИАЛ с вовлечением головного мозга у больных бронхиальной астмой, которых лечили внутривенно большими дозами КС. M. Zuber с соавт. (1997) описали летальный случай ИАЛ у двадцатипятилетней больной с системной красной волчанкой. D.W. Denning с соавт. в 1996 г. провели обзор 1223 случаев инвазивного аспергиллеза. Уровень смертности при инвазивном аспергиллезе легких составил 86%. Все больные, не получавшие специфической терапии, погибли. Среди больных раком ИАЛ обнаруживали в 30% аутопсий (Bodey G.P., 1988).

Грибы Aspergillus spp. имеют относительно низкий инвазивный потенциал, который не приводит к заболеванию у людей с нормальной иммунной защитой. Основная масса спор гриба, попадающая в организм, элиминируется за счет мукоцилиарного клиренса. Остатки спор и мицелия фагоцитируются альвеолярными макрофагами. Первичной задачей неспецифической системы иммунитета является контроль роста спор, что препятствует превращению патогена в инвазивную форму (Waldorf, 1998). Это осуществляется, главным образом, за счет киллинга спор альвеолярными макрофагами, который осуществляется за счет переваривания спор в фаголизосомах. Гифы гриба Aspergillus, слишком большие по размеру, не могут фагоцитироваться макрофагами. Хотя макрофаги и способны повреждать стенки гифов, ограничивая их рост, основную роль в этом процессе играют нейтрофилы. Таким образом, в норме существует, по крайней мере, три линии защиты организма против инвазии организма грибами рода Aspergillus: мукоцилиарный клиренс, фагоцитоз и киллинг спор макрофагами, а также повреждение и элиминация гифов грибов нейтрофилами. При нормальном функционировании врожденной системы иммунитета этих систем вполне достаточно для защиты организма от инвазии грибами.

При нарушениях функции альвеолярных макрофагов и нейтрофилов, споры гриба могут прорастать и формировать гифы, способные к инвазии. В группу риска попадают люди с нейтропенией, со сниженной по различным причинам способностью фагоцитов продуцировать перекисные формы кислорода при нормальном уровне нейтрофилов, а также имеющие сниженную кислород-независимую функцию макрофагов. В этом случае возможно формирование адаптивного иммунного ответа, однако у части людей формируются различные по клиническим проявлениям заболевания.

Споры, попавшие в фагосомы макрофагов, способны там персистировать некоторое время. Так, показано, что при однократной нагрузке макрофагов спорами A. fumigatus для переваривания спор требуется более 24 ч (Schaffner, 1992, 1985). Более того, полностью киллинг макрофагами спор гриба A. fumigatus никогда в эксперименте не наблюдается. Основным механизмом внутриклеточного киллинга спор гриба макрофагами является слияние фагосом с лизосомами с постепенной деградацией белков патогена в кислом окружении в присутствии протеолитических ферментов. Частично это связано с тем, что макрофаги являются АПК, и часть фагосом и фаголизосом сохраняется длительное время без слияния с кислыми лизосомами, что обеспечивает процессинг антигенного материала, заключенного в фагосому. В норме, при наличии сохранной иммунной системы, это не приводит к формированию заболеваний. При нарушениях этого процесса часть спор не только персистирует в фагосомах, но и способна прорастать (Schaffner, 1982, 1983). Редкие спорадические случаи ИАЛ у, по-видимому, иммунологически интактных индивидуумов (Denning D.W., 1996) можно объяснить индивидуальными особенностями неспецифической системы иммунитета данного больного.

В моделях на животных показано, что, при недостаточности систем врожденного иммунитета, формирование адаптивного клеточного иммунитета также способно защишать от инвазии организма грибами. Для индукции протективного клеточного иммунитета требуется активация Тх1, тогда как гуморальный иммунитет способствует развитию заболевания (Cenci, 1997, 1998; Centeno-Lima, 2002). Этого можно было ожидать, так как споры гриба персистируют в фагосомах макрофагов, что обеспечивает их «защиту» от действия гуморальной системы. Аналогичный процесс наблюдается при туберкулезе (Boom, 2003). Известно, что при туберкулезе протективный иммунный ответ ассоциирован с клеточным иммунитетом и формированием Тх1 (Hovav , 2003; Pathan, 2001). Поскольку споры гриба A. fumigatus не реплицируются в макрофагах, а только способны длительное время выживать в них, то грибы менее патогенны, чем микобактерии. Отсутствие клеточного ответа у людей, генетически более склонных к формированию гуморального иммунитета, реже приводит к патологии, вызванной грибами, чем при инфицировании микобактериями. Известно, что существует определенная генетическая предрасположенность к ИАЛ. Так, мыши линии DBA/2 более чувствительны к ИАЛ по сравнению с линиями мышей BALB/c или C57BL/6 (Cenci, 1997; Hector, 1990). Основными цитокинами, продуцируемыми Тх1 и играющими роль в защите от ИАЛ, являются ИФН-гамма и ФНО-альфа (Cenci, 1998; Centeno-Lima, 2002). Продукция ИЛ-4 и ИЛ-5 не повышается при ИАЛ, а роль ИЛ-10 двояка и зависит от стадии болезни. ИЛ-10 усиливает фагоцитоз и киллинг спор макрофагами, но снижает перекисный взрыв, необходимый для элиминации гифов гриба (Del Sero, 1999; Roilides, 1997; Clemons , 2000). В целом, у мышей с инактивированным геном ИЛ-10 повышена резистентность к ИАЛ.

При изучении динамики клиренса спор грибов в модельных экспериментах было показано, что в иммунокомпетентном организме наблюдается две волны иммунного ответа. На первом этапе осуществляется быстрый клиренс патогена резидентными макрофагами, сопровождаемый продукцией ФНО-a, ИЛ-6 и ИЛ-1b. Во время второй фазы в ответ на продуцируемые факторы рекрутируются макрофаги и нейтрофилы из крови, которые фагоцитируют остатки клеточного дебриса. Продукция цитокинов в этой фазе спадает, и пневмония разрешается без вмешательства извне. При подавлении функции врожденной системы иммунитета с помощью введения КС или циклофосфана наблюдается измененная картина клиренса спор, замедленная продукция цитокинов и рекрутирования воспалительных клеток, что приводит к развитию инвазивного процесса в легких. Наличие большой массы мицелия гриба усиливает некроз тканей и повышает продукцию ИЛ-6 и ИЛ-1b. Дополнительно наблюдается инфильтрация легких нейтрофилами при отсутствии моноцитов, что в итоге ведет к легочной недостаточности и гибели мышей в течение 5 дней (Duong, 1998). Искусственное формирование клеточного ответа с помощью иммунизации мышей препаратами грибов в смеси с CpG нуклеотидами, стимулирующими продукции ИЛ-12 АПК и потенциирующими формирование Тх1, приводило к протекции против инвазивного аспергиллеза (Bozza, 2002).

В сумме приведенные данные показывают, что в норме протекция против инвазивного аспергиллеза обеспечивается механизмами врожденного иммунитета. Подавление функции врожденной системы (нейтропения, применение глюкокортикоидных или иных супрессорных препаратов, хронические заболевания и др.) создает условия для созревания спор гриба и инвазии развивающегося мицелия в окружающие ткани, что значительно увеличивает контакт антигенов гриба со специфической иммунной системой. В том случае, когда при этом формируется клеточный ответ (Тх1), специфическая иммунная система способна элиминировать гифы и споры гриба и обеспечить протекцию в дальнейшем. К группе риска относятся люди, генетически более склонные к формированию гуморального ответа на антигены гриба. У таких больных инвазивный процесс будет развиваться на фоне достаточно высоких титров антител к белкам патогена, при этом как антитела, так и Тх2 не только не являются протективными, но и могут усиливать патогенный процесс в легких.

D.W. Denning (1998) приводит следующую классификацию инвазивного аспергиллеза органов дыхания:

1. Аспергиллез легких:

- острый инвазивный;

- хронический некротический аспергиллез;

2. Аспергиллез дыхательных путей:

- обструктивный бронхиальный аспергиллез;

- инвазивный аспергиллезный трахеобронхит;

- язвенный аспергиллезный трахеобронхит;

- псевдомембранозный аспергиллезный трахеобронхит.

Диссеминированный аспергиллез автор выделяет как отдельную форму. В этой классификации следует отметить разделение на аспергиллез легких и дыхательных путей (трахеобронхиального дерева) и выделение хронического некротического легочного аспергиллеза как клинической формы ИАЛ. Разделение легких и дыхательных путей, конечно, представляется довольно условным, так как наличие изолированных процессов при остром инвазивном аспергиллезе маловероятно и может касаться лишь локальных хронических форм. В то же время выделение острых и хронических форм инвазивного аспергиллеза легких имеет существенное значение, поскольку диагностическая и лечебная тактика при этих патологических процессах может различаться. Общей чертой этих форм аспергиллеза является наличие инвазивного компонента. Подробно проблемы классификации хронического аспергиллеза рассмотрены в соответствующем разделе.

2. Клиника острого инвазивного аспергиллеза легких.

Ранними симптомами острого ИАЛ являются кашель (обычно сухой) и лихорадка (Denning D.W., 1998). У больных, получающих КС, температурная реакция может быть менее выраженной. Кровохарканье не является характерной особенностью острого ИАЛ. Одышка чаще отмечена при диффузных процессах и трахеобронхите. Клиническая картина может напоминать острую легочную эмболию. У больных ИАЛ проксимальную трахеобронхиальную локализацию поражения отмечали при бронхоскопии у 20% больных (Germaud P. et al, 1994). Поражение обычно стремилось к периферическому распространению. Отдельные авторы считают аспергиллезные трахеобронхиты относительно редким проявлением ИАЛ и оценивают их частоту примерно в 7% случаев, наблюдая при этой форме изъязвления или пленчатые налеты на слизистой бронхов. (Kemper C.A. et al., 1993). Между тем, такое утверждение представляется довольно спорным, поскольку воспалительные изменения в дыхательных путях выявляются при бронхоскопии практически во всех случаях ИАЛ. Это не удивительно, так как именно трахеобронхиальное дерево является входными воротами для аспергиллезной инфекции. При фибробронхоскопии изменения слизистой бронхов воспалительного характера мы наблюдали у всех больных. J. M. Sancho с соавт. (1997) отмечали необычные проявления аспергиллеза у больного острым лимфобластным лейкозом. При бронхоскопии во всех бронхах на бледной слизистой оболочке наблюдали множественные узелки белого цвета диаметром 3-5 мм. Мицелий Aspergillus был обнаружен при биопсии одного из узлов и при исследовании промывных вод бронхов. Несмотря на проводимую терапию амфотерицином В (АТ-В), процесс развился в двухстороннюю пневмонию, множественные абсцессы в мозгу и щитовидной железе и привел к смерти больного. В области легочных инфильтратов часто наблюдали образование полостей. Возможно также формирование мицетом в этой области (Гуртовенко И.Ю. и др., 1992).

При посмертном анализе недиагностированных случаев ИАЛ легких важно отметить, что у больных с выраженной иммуносупрессией также нередко наблюдают наличие микотической микст-инфекции: кандидоза и аспергиллеза. В таких случаях диагностика кандидоза обычно не вызывала сложностей, поскольку обычно отмечали характерные налеты на слизистой полости рта и симптоматику со стороны пищевода, а при микроскопии налетов обнаруживали псевдомицелий Candida. Появление лихорадки и инфильтратов на этом фоне в ряде случаев приводило к предположению о развитии инвазивного кандидоза легких и назначению кетоконазола или флуконазола, в спектр активности которых не входят грибы Aspergillus spp. Неэффективность такой терапии иногда расценивали как отсутствие микотического поражения легких, что вело к прекращению специфической диагностики и лечения.

3. Диагностика инвазивного аспергиллеза легких.

Современные методы диагностики инвазивного аспергиллеза направлены на как можно более раннее выявление микотического процесса, так как это позволяет существенно повысить выживаемость (Denning D., 2000).

Во всех случаях нужно производить как микроскопическое, так и культуральное исследование бронхиальных смывов, хотя следует помнить, что грибы Aspergillus высевают только от 8 до 34% случаев острого инвазивного аспергиллеза (Denning D.W., 1998). В то же время, определение культуры гриба занимает довольно продолжительное время (3-5 суток), поэтому руководствоваться только получением культуры для начала терапии представляет известный риск для жизни больного. Известно, что при начале лечения после 10 дней от первых клинических проявлений смертность достигает 90%. Если терапию начинали раньше, то смертность падала до 40%, поэтому отсутствие у больных с выраженной иммуносупрессией эффекта от антибактериальной терапии пневмонии должно рассматриваться как возможность развития ИАЛ, и лечение у таких больных следует начинать немедленно. В то же время Verveij P. и соавт. (1995) проанализировали некультуральные методы диагностики аспергиллеза в своем стационаре и сообщили, что 40% больных с нейтропений имели лихорадку и инфильтраты в легких, 25% получали эмпирическую антифунгальную терапию, но только у 6% был обнаружен инвазивный аспергиллез. Поэтому для назначения рациональной терапии улучшение диагностики остается чрезвычайно актуальной проблемой.

Высокоспецифичным методом исследования с высокой диагностической ценностью в отношении инвазивного аспергиллеза у больных с иммуносупрессией является получение бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) с цитологическим и бактериологическим исследованиями и/или определением антигена (В-II) (Kahn et al., 1986; Levy et al., 1992). Культуральное и микроскопическое исследование БАЛ на грибы Aspergillus spp. имеет при ИАЛ чувствительность 43% и специфичность 100%, а ПЦР исследование БАЛ имеет чувствительность от 67 до 100% и специфичность от 55 до 95% (Reichenberger et al., 2002). Raad и соавт. (2002) сообщили, что чувствительность, специфичность, уровень положительной и отрицательной предсказательности ПЦР при исследовании БАЛ составил 80, 93, 38 и 99%, соответственно, при вероятном ИАЛ.

Высев аспергиллов при бактериологическом исследовании материала, полученного из дыхательных путей (мокрота, смывы из носа и др.), у иммунокомпетентного пациента обычно является свидетельством колонизации, тогда как у больного с иммунной дисфункцией может указывать на инвазивный аспергиллез. У больных лейкозом или перенесших трансплантации костного мозга высев грибов свидетельствует о наличие аспергиллеза в 80-90% случаев (Yu et al., 1986; Horvath et al., 1996). В случаях обнаружения неясных инфильтратов в легких при отсутствии эффекта от антибактериальной терапии, выделение грибов рода Аspergillus в мокроте должно рассматриваться как вероятный этиологический агент и требовать проведения специфической терапии. Обнаружение элементов грибов в биоптате подтверждает диагноз, хотя даже в случаях активного процесса образцы тканей с грибами могут и не попасть в биоптат. Кроме того, препятствием для биопсии у больных с гемобластозами является риск геморрагических осложнений (Rosenberg et al., 1993). Однако для окончательного диагноза необходимо гистологическое исследование с обнаружением ветвящегося под острым углом, септированного, непигментированного мицелия шириной 2-4 мкм и культуральное исследование (посев) биоптатов вовлеченного органа на грибы рода Aspergillus. Следует помнить, что в крови, спинномозговой жидкости и костном мозге обнаружить аспергиллы удается крайне редко, а трансбронхиальная или браш-биопсия часто дают ложноотрицательные результаты (С-III). Если имеются эндобронхиальные очаги, их биопсия может оказаться полезной для установления диагноза. Мицелий аспергиллов в препарате лучше всего идентифицировать метенамин-серебряной окраской по Гомори-Грокотт (GMS) и методом Шифф-йодная кислота (ШИК, или PAS-реакция) (B-III). Эти методы желательно включать в первичное исследование тканей при подозрении на инвазивное грибковое поражение. Нужно отметить, что мицелий грибов Aspergillus spp. трудно отличить от мицелия грибов - возбудителей феогифомикозов, например, Fusarium spp., Scedosporium apiospermum (Pseudoallescheria boydii) и некоторых других видов.

При постановке диагноза существенное значение придают копьютерному томографическому исследованию (КТ). Утверждают, что это исследование необходимо для ранней диагностики в период, когда клинические проявления еще минимальны и неспецифичны. Цель - выявление очагов затемнения для последующей биопсии или оценки эффекта терапии. Ангиоинвазивный легочный аспергиллез в группе риска часто характеризуется множественными узелками 1-3 см в диаметре, уплотнением с клиновидной зоной некроза. И, менее часто, трахеобронхиальным истончением, плевральной инвазией и хилярными или медиастинальными массами. Наблюдаемые узлы локализуются периферически, часто на плевральной поверхности или связаны с легочной септацией. Уплотнение ткани вокруг узла (симптом ореола, нимба или венчика - «halo sigh») что, по сути, является отеком или кровоизлиянием вокруг ишемического очага, является ранним сигналом ивазивного аспергиллеза у больных с высокой степенью риска. У больных с меньшей степенью риска этот симптом неспецифичен и может наблюдаться при других грибковых инфекциях (Mucorales, Fusarium, Scedosporium), лимфоме, бактериальных процессах, вызываемых Nocardia и Pseudomonas, а также при бронхоальвеолярной карциноме. Так называемый симптом «полумесяца» или «мениска» («air crescent sigh») формируется позднее и отражает некроз узла после инфильтрации нейтрофилами и появления способности давать воспалительный ответ. С точки зрения ранней диагностики ИАЛ, он менее значим, чем симптом "венчика".

При рентгенографическом исследовании на поздних стадиях заболевания можно обнаружить характерные клиновидные участки затемнения или полости, сопряженные с плеврой (Gefter 1972; Miller, 1996). Наиболее полно изменения на компьютерных томограммах были изучены у пациентов с нейтропенией после трансплантации костного мозга. Как правило, изменения на томограммах предшествуют таковым на рентгеновских снимках, поэтому компьютерная томография обязательно должна включаться в диагностический поиск при подозрении на инвазивный аспергиллез. При этом спиральная КТ и КТ с высоким разрешением имеют несомненное преимущество перед обычной компьютерной томографией.

Диагностика заболеваний, обусловленных грибами рода Aspergillus, осложняется также тем, что эти грибы являются повсеместно распространенными микроорганизмами. Использование в диагностике определения антител к аспергиллам дает разноречивые результаты. У пациентов группы риска анализ часто оказывается ложноотрицательным. Антитела к Аspergillus spp. могут быть обнаружены у больных острым ИАЛ, но чувствительность и специфичность этих тестов очень низка. В большинстве случаев острого ИАЛ антитела начинают обнаруживать, когда антифунгальная терапия уже проводится и отмечается улучшение состояния больных (Denning D.W., 1998). Большую ценность имеют повторные исследования, при которых определяют как антитела, так и антигены (Tomee J.F. et al., 1996) (B-II), однако нет четких рекомендаций, насколько часто следует проводить такие исследования. Обнадеживающие результаты были получены по определению аспергиллезного галактоманнана с помощью иммуноблотинга и иммуноферментного анализа (ИФА) в моче, крови, спинномозговой жидкости и бронхоальвеолярных смывах больных. Эти методы оказались более чувствительными и воспроизводимыми по сравнению с методом латексной агглютинации, которая определяет галактоманнан в концентрации 15 нг/мл. Исследования по методике иммуноферментного анализа (ИФА) - в модификации двойного сэндвича выявляют уже около 1 нг/мл галактоманнана (Stynen D., 1994). В ходе исследований с использованием доступной в Европе диагностической системы ИФА для определения аспергиллезного галактоманнана (Sulahian A. et al., 1996) истинно положительные результаты отмечались в 54% случаев, а истинно отрицательные - в 95%. Эти результаты получены в основном у пациентов после трансплантации костного мозга. Истинно положительные результаты чаще соотвествуют высокому титру антител, а ложноположительные чаще наблюдают при исследовании детей.

В последнее десятилетие активно разрабатывают методики по использованию полимеразной цепной реакции (ПЦР) для обнаружения антигена в БАЛ (Melchers et al., 1994) и сыворотке крови (Yamakami et al., 1996). По некоторым данным использование ПЦР позволяет определить фрагменты 18S рРНК (Metchers et al., 1994) и 135-по мДНК (Bretagne et al., 1995) различных видов аспергилл и 401-по фрагмент комплекса рДНК A. fumigatus (Spreadbury et al., 1993). Выявлена высокая частота положительных тестов при исследовании сыворотки крови у больных острым ИАЛ (83%) и, напротив, низкая - у больных с аспергиллемами (11%) (Yamakami. et al., 1996). Исследования S. Kawamura c соавт. (1999) доказали более высокую чувствительность ПЦР для обнаружения ДНК Aspergillus в сыворотке крови у больных аспергиллезом легких (88%) по сравнению с определением галактоманнанового антигена методом двойного сэндвича в ИФА (57%) и тестом агглютинации латекса (29%). В то же время, более поздние исследования (Lass-Flörl et al., 2004) оценили чувствительность метода ПЦР в 40% при доказанной инфекции и в 44% при вероятной. Также было установлено, что при лечении антифунгальными препаратами происходит ингибиция ПЦР, что, однако, не означает исчезновения грибов из тканей организма. Вероятно, ПЦР действительно является более чувствительным методом определения антигена по сравнению с прочими способами. Однако массированных исследований биологических сред организма при инвазивном аспергиллезе с использованием ПЦР немного, и эти результаты нуждаются в дополнительном подтверждении. Проблемой этого метода является отсутствие стандартов в приготовлении реагентов и различия в поисках антигенов-мишеней. Эта реакция может давать 10-20% ложноположительных результатов.

Для диагностики инвазивного аспергиллеза исследователи также проявляют интерес к определению метаболитов, таких как глюкан и маннитол. Одной из диагностических методик по выявлению инвазивных микозов является применение G-теста, определяющего циркулирующий в крови 1,3-b-D-глюкан (фрагмент клеточной стенки гриба), который имеет чувствительность ~ 20 нг/мл (Yuasa et al., 1996). В то же время выявление 1,3-b-D-глюкана позволяет только предполагать наличие инвазивного микотического процесса, но не говорит о каком-то конкретном микозе. Кроме того, больные с аспергиллемами также могут иметь положительный G-тест. Некоторые авторы считают обнаружение галактоманнана в БАЛ важным индикатором острого ИАЛ.

В целом, определение антигена Aspergillus spp. в крови позволяет предполагать инвазивный процесс за 6 -13 дней до его клинических проявлений (т.е. до возникновения лихорадки) и начать терапию значительно раньше, чем в обычных случаях. Пока эта методика рассчитана, прежде всего, на использование метода ИФА. Следует учитывать, что некоторые продукты питания, такие как макароны, содержат галактоманнан, и повреждение кишечной стенки вследствие дисбактериоза, язвенной болезни, цитотоксической терапии и радиационных поражений способствуют проникновению галактоманна из просвета кишечника в кровь. Поэтому положительным тестом считают дважды воспроизведенный результат, полученный в разные дни и при регистрации оптической плотности более чем 1,0 (по реакции ИФА).

Катенёв Валентин Львович аватар
Не на сайте
Был на сайте: 3 месяцев 4 недели назад
Зарегистрирован: 22.03.2008 - 22:15
Публикации: 54934

 

Хронические формы инвазивного аспергиллеза легких.

ХРОНИЧЕСКИЙ НЕКРОТИЧЕСКИЙ ЛЕГОЧНЫЙ АСПЕРГИЛЛЕЗ (ХНЛА).

Хронические формы инвазивного аспергиллеза представлены в литературных источниках почти исключительно как хронический некротический легочный аспергиллез (ХНЛА), который имеет в англоязычных изданиях общепринятую абревиатуру СNPA (Chronic Necrotizing Pulmonary Aspergillosis). В отечественной литературе мы не нашли описаний и аналогичных обозначений этой формы. По клиническим проявлениям ХНЛА представляет собой пограничную форму между острым ИАЛ, проявляющимся как пневмония, и аспергиллемой. Он включает в себя инвазивный пневмонит с дальнейшим формированием полости. Пневмония при ХНЛА не имеет той скорости развития, какая наблюдается при остром ИАЛ, и, в то же время, не всегда имеет место четкая картину аспергиллемы. Характерное для аспергиллемы кровохарканье при ХНЛА может отсутствовать. Предполагается, что указанная симптоматика обусловлена, прежде всего, менее глубокой степенью иммуносупрессии, нежели при типичных острых инвазивных формах.

ХНЛА описывают значительно реже, чем другие формы аспергиллеза легких. В 1981 г. W.B.Gefter с соавт. описали 5 больных с локальной формой болезни, которую он назвал "полуинвазивной" формой легочного аспергиллеза. Авторы выявили вялотекущий полостной процесс в легочной паренхиме вторично к локальной инвазии Aspergillus spp. При рентгенографии определяли постоянные или прогрессирующие полостные инфильтраты с мицетомой внутри или без нее. Все больные имели некоторую степень иммуносупрессии, связанную с истощением, алкоголизмом, злокачественными новообразованиями. В этой группе больных общая смертность была высокой и составила 60%. Несколькими месяцами позднее R.E.Binder с соавт. описали подобную локальную инвазивную формуаспергиллеза легких, которую они назвали ХНЛА. Смертность в этой группе больных, несмотря на проводимую терапию, составила 26% в течение 7 месяцев после установления диагноза.

Механизм развития ХНЛА представлен следующим образом. У больных с умеренно выраженной иммуносупрессией после вдыхания спор, может возникнуть инвазия в легочную паренхиму [66]. Эта инвазия в сочетании с действием эндотоксинов и протеолитических энзимов переходит в некроз тканей. Некротизированная ткань и грибные элементы секвестируются в новообразовавшуюся полость.

S.A. Yosem] представил гистологические данные 10 случаев ХНЛА. Он выделил 3 формы ХНЛА: 1-я форма (n-4) представляла некротическую пневмонию; 2-я форма (n-4) - гранулематозную бронхоэктатическую полость с наличием содержимого в виде грибного комка и с участками некроза в стенках и вокруг полости; 3-я форма (n-2) имела бронхоцентрические гранулемоподобные проявления с некротическим гранулематозным бронхитом, ассоциированным с просветным некротическим дебрисом и с гистиоцитарной реакцией вокруг. Отмечено, что, несмотря на различную гистоморфологию, все больные выздоровели после антифунгальной терапии и хирургической резекции.

Большинство больных (78%) имели предшествующие заболевания легких. Наиболее часто таким заболеванием является ХОБЛ. Любые серьезные нарушения легочной архитектуры, такие как саркоидоз, другие гранулематозные болезни легких, легочный фиброз или состояния после резекции легкого, также могут предрасполагать к поражению грибами. Интересно, что 22% больных ХНЛА не имели выявленного предрасполагающего легочного заболевания. К предрасполагающим факторам относили: применение системных КС (наиболее частый иммуносупрессивный фактор) в дозе от 5 до 20 мг в сутки, а также коллагенозы, включая анкилозирующий спондиллит, ревматоидный артрит, синдром Рейно. Однако следует учесть, что все они, кроме одного больного с анкилозирующим спондиллитом, получали КС. Другие системные иммуносупрессивные факторы это - сахарный диабет, алкоголизм, истощение и химиотерапия. 22 (37%) больных имели более, чем один фактор риска. В целом анализ предрасполагающих факторов показал полное превалирование ХОБЛ, туберкулеза, легочного фиброза и применения КС.

Средний возраст больных с ХНЛА во французском исследовании был 45 лет, в то время как по американской литературе он составил 57 лет.

Из клинических симптомов наиболее часто отмечали кашель с мокротой, лихорадку, потерю в весе. В наблюдениях В.Dupont у всех больных была лихорадка, боли в грудной клетке и потеря веса. Наиболее частый рентгенологический показатель при ХНЛА - прогрессирующие верхнедолевые легочные инфильтраты с полостями, сочетающиеся с истончением плевры. Аспергиллему наблюдали у половины больных. Хотя в ходе заболевания инфильтраты в верхней доле обычно развиваются рано, диагноз редко бывает установлен до образования полости. Кровохарканье, наиболее частый симптом у больных с аспергиллемой, доложен только у 10% больных с ХНЛА и редко - как изолированный синдром.

Средняя длительность постановки диагноза ХНЛА была почти 7 месяцев. В последних сериях исследований эта задержка составляла в среднем 3 месяца. После 3-х отрицательных исследований мокроты на БК производили диагностическую бронхоскопию с трансбронхиальной биопсией. Дополнительно описано обнаружение кристаллов оксалата кальция в промывных водах из бронхов у больных с предполагаемой инфекцией A.niger, который способен продуцировать оксалат из цитрата. M. Arevaro (1991) описал случай ХНЛА у больного с иммуносупрессией в связи с карциномой пищевода, обусловленный инфекцией A.niger, и считает, что эта инфекция значительно хуже поддается антифунгальной терапии, чем инфекция A. fumigatus.

В.И. Ивченко с соавт. описали 6 наблюдений "ограниченного" аспергиллеза бронхов. При гистологическом исследовании была обнаружена частично или полностью закупоривающая просвет бронхов зеленовато-коичневого цвета массу (кашицеобразную или плотную), которая при микроскопии оказалась скоплением септированного мицелия. Отмечали пролиферацию эпителия бронхиальной слизистой оболочки, которая была частично разрушена грибами, проникавшими в слизистый и, реже, в подслизистый слои бронхов, но никогда не выходивших за пределы бронхиальной стенки. Авторы описывают осложнения в виде аспергиллезной эмпиемы в послеоперационном периоде у 2 больных.

Аспергиллез культи бронха описан в редких случаях после перенесенной пульмонэктомии по поводу злокачественых новообразований в легких. Он может возникать через несколько лет после операции и сочетаться с другими проявлениями аспергиллеза, такими как аспергиллема или эмпиема. Больные жаловались на периодический или постоянный кашель или кровохарканье. В описанных случаях имел место рост Aspergillus непосредственно вокруг послеоперационного шелкового шва, и удаление ниток приводило к выздоровлению, однако, проведение терапии ИК в послеоперационном периоде представлялось авторами целесообразным.

J. Blum с соавт. доложили случай "милиарного" аспергиллеза у алкоголика, представляющий диссеминированный вариант хронического инвазивного поражения легких.

АТ-В до последнего времени был основным препаратом, применяемым для лечения ХНЛА. АТ-В вводили преимущественно внутривенно. Его эффективность отмечена лишь у небольшого числа больных ХНЛА, которые получали его в средней дозе 1,6 г. По данным J.L. Saraseno с соавт., эффективность лечения это формы аспергиллеза АТ-В составляла лишь 50%. В результате внутриполостного чрезкожного введения АТ-В в дозе 0,5 г был получен хороший клинический эффект, хотя такое лечение было проведено только 11 больным [128,149,175]. Осложнения внутриполостного введения АТ-В отмечены лишь у 17% и включали системные реакции, потребовавшие прекращения терапии и малый пневмоторакс, который не требовал лечения.

Опыт с терапией ИК у больных с ХНЛА показывает, что это наиболее эффективная терапия, имеющаяся в настоящее время. В европейских исследованиях отмечена высокая эффективность ИК. B. Dupont доложил, что 200-400 мг ежедневно у 12 больных в течение 1-7 мес. привели к излечению 7 и улучшению у 4 других. При наблюдении в динамике (в среднем 10,9 мес.) летальных исходов в этой группе больных не отмечалось. Интересно, что у 3 больных наблюдался рецидив заболевания после прекращения лечения ИК.

С другой стороны, W.E. Caras и J.L. Pluss описали ограниченную эффективность ИК. Они выделили живые грибы Aspergillus в патологических образцах от 3-х больных, которые отмечали клиническое улучшение во время проведения лечения ИК. Они считают, что терапия ИК может быть неполной или неэффективной. Отсутствие рентгенологической динамики наряду с клиническим улучшением отмечали ранее и при внутривенном применении АТ-В. Не исключено, что в ряде случаев возможно развитие рецидива заболевания, поскольку возбудитель вновь может попасть в дыхательные пути на уже имеющие серьезные дефекты. Так, описан рецидив заболевания у садовника. Авторы предлагают начинать терапию ХНЛА итраконазолом в дозе 400 мг в день в течение 2-4 недель. Если положительной динамики не отмечено, тогда назначают АТ-В в суммарной дозе до 2 г внутривенно. Другие методики, такие как чрезкожное введение или инстиляция через бронхоскоп, а также липосомальный АТ-В, вероятно, могут быть применимы, если указанная выше терапия не дает эффекта и отмечено клиническое ухудшение.

Опыт оперативного лечения (резекция легкого) ограничен малым количеством наблюдаемых больных. Хотя у 13 из 15 больных получили клиническое улучшение после проведения резекции, осложнения отмечены у 40% (2- смерть, 2 - эмпиема, 1- бронхоплевральная фистула, 1 - абсцесс, 1 - пневмония). Это ограничивает широкое применение оперативного лечения, однако, и случаи полного излечения тоже описаны с наблюдением в течение 6 лет после операции.

Прогноз при ХНЛА определяется сопутствующими хроническими заболеваниями, сроками постановки диагноза, задержками в терапии или ее токсическими эффектами. Сообщения о смертности при ХНЛА широко варьируют и могут быть ограничены неполным наблюдением в динамике (от 2 до 50 мес., в среднем - 12 мес.). Смерность 39% - доложена в американских работах. В европейских исследованиях она менее, чем 10% у применявших ИК. Это различие может быть следствием более молодого возраста и меньшей тяжести заболевания в наблюдавшейся группе больных или результатом более эффективного лечения итраконазолом.

Катенёв Валентин Львович аватар
Не на сайте
Был на сайте: 3 месяцев 4 недели назад
Зарегистрирован: 22.03.2008 - 22:15
Публикации: 54934

Аспергиллёз

Приложения: 
1.a.slayd166.jpg2.a.slayd167.jpg3.a.slayd168.jpg4.a.slayd169.jpg5.a.slayd170.jpg6.a.slayd171.jpg7.a.slayd172.jpg8.a.slayd173.jpg
Катенёв Валентин Львович аватар
Не на сайте
Был на сайте: 3 месяцев 4 недели назад
Зарегистрирован: 22.03.2008 - 22:15
Публикации: 54934

 

АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ ФОРМЫ АСПЕРГИЛЛЕЗА ЛЕГКИХ.

Аллергический бронхолегочный аспергиллез

Гиперчувствительность к плесневым грибам рода Aspergillus проявляется в респираторной ткани тремя разными синдромами:

  • атопическая бронхиальная астма (БА);
  • экзогенный аллергический альвеолит (ЭАА);
  • аллергический бронхолегочный аспергиллез (АБЛА).

Как говорилось выше, споры грибов рода Aspergillus обнаруживаются повсеместно вне зависимости от местности, времени года и географического положения. У атопиков длительная экспозиция спор грибов или антигенов из фрагментов мицелия, попадающих ингаляционно в дыхательные пути, может вызывать формирование IgE антител против аллергенов гриба. Повторный контакт с аллергенами грибов может привести к дегрануляции тучных клеток и эозинофильной инфильтрации. Большинство исследователей отмечают, что иммунологический и воспалительный ответ при микогенной астме подобен ответу на другие ингалируемые антигены, такие, например, как домашняя пыль. В связи с этим нецелесообразно выделение атопической БА как формы аспергиллеза легких.

Причины ЭАА различаются в разных странах и регионах. В крупных промышленных центрах (в Москве), по данным Авдеевой О.Е. и соавт., в настоящее время ведущими причинами являются птичьи и грибковые (Aspergillus spp.) антигены. Больные с "легким фермера" часто имеют антитела к значительному числу респираторных микроорганизмов, однако как этиологический агент A.fumigatus встречается очень редко. Сенсибилизация к A.fumigatus зависит от характера работы, географических или климатических факторов, а также других факторов, таких как иммунный ответ и курение. M-L. Katila с соавт. и H. Schonheyder показали, что антитела к A.fumigatus выявляются чаще у фермеров, нежели у лиц не занимающихся сельскохозяйственным трудом. Уровень преципитирующих антител к A.fumigatus у финских фермеров был 11% , по сравнению с 30 - 83% в доказанных случаях "болезни фермера" и 4% в контрольной группе. В выборке наугад среди датских фермеров не было случаев ЭАА, а преципитирующие антитела к A.fumigatus были обнаружены в 2%.

U. Johard с соавт. всесторонне обследовали 19 рабочих лесопилки в группе риска развития ЭАА. Группа была разделена на тех, кто имели преципитирующие антитела к грибам рода Aspergillus (n=9) и тех, кто не имел. Контрольную группу составил здоровые некурящие лица. Группы "серопозитивных" и "серонегативных" не различались по каким-либо параметрам. Как считают авторы, наличие преципитирующих антител к плесневым грибам Aspergillus spp. не предполагает бoльшего риска развития ЭАА.

Большинство специалистов считает, что клиническая симптоматика, течение болезни, иммунологические нарушения и патоморфологические изменения, возникающие в легких при ЭАА вследствие воздействия различных этиологических факторов не имеют принципиальных отличий. Выделение микотического компонента имеет целью лишь проведение элиминационных метроприятий. Лечебная тактика в этих группах не различается.

С другой стороны некоторые патогенетические механизмы, наблюдаемые при атопической БА и ЭАА, проявляются в такой специфической форме как АБЛА.

Впервые классическое описание АБЛА сделано в 1952 г. K.F.W. Hinson с соавт. C тех пор выявление случаев АБЛА возрастает с каждым годом во всем мире. По выборочным данным, АБЛА отмечается от 1 до 6% всех случаев бронхиальной астмы.

Известны следующие "классические" критерии АБЛА:

  1. Бронхиальная астма.
  2. Персистирующие и транзиторные инфильтраты в легких.
  3. Положительные кожные пробы с антигеном А. fumigatus.
  4. Эозинофилия периферической крови (больше 500 в мм3)
  5. Определение преципитирующих антител к А. fumigatus и специфических IgE к A. fumigatus.
  6. Высокий уровень общего иммуноглобулина Е (более 1000 нг/мл).
  7. Выделение культуры грибов A. fumigatus из мокроты или промывных вод бронхов.
  8. Наличие центральных бронхоэктазов.

В большинстве случаев заболевание индуцируется грибами A.fumigatus, хотя описаны случаи АБЛА, вызванные A. terreus. При развитии АБЛА уровень общего IgE и специфических IgE и IgG достигает экстремально высоких титров, что определяется постоянной антигенной стимуляцией, гуморальным и клеточным Th2 - типом иммунного ответа. Считают, что высокий антигенный уровень, возникающий в результате роста грибов в дыхательных путях, вызывает выраженный поликлональный антительный ответ, результирующийся в высокие титры специфических IgG, IgM, IgA. Изменение уровня специфического IgA A.f., по мнению некоторых авторов, может использоваться для мониторинга активности процесса в бoльшей степени, нежели IgG A.f. Пассивный перенос сыворотки, содержащей изотипические IgE A.f. и IgG A.f. , от больных АБЛА к обезъянам вызывал развитие легочных повреждений после ингалирования спор грибов Aspergillus. Обычно у больных АБЛА определяют специфические IgE и на другие ингалируемые антигены.

Предполагают, что генетически детерминированный Т-клеточный ответ ведет к повышенному освобождению интерлейкинов (IL) 4 и 5, что с некоторыми особенностями патофизиологии дыхательных путей, может быть главным элементом развития АБЛА. В результате происходит преимущественно эозинофильная инфильтрация легочной ткани с освобождением токсических протеинов и разрушающих коллаген энзимов, что приводит к локальному повреждению легочной ткани. Освобождение протеолитических энзимов грибами A. fumigatus и эозинофилами может объяснять формирование центральных бронхоэктазов, типичных для больных АБЛА. В этих местах могут формироваться инфильтраты и бронхоэктазы с колониями грибов, которые также могут стать источником постоянного повреждения бронхиальной стенки.

На экспериментальных моделях доказано, что грибы A.fumigatus стимулируют развитие эозинофилов в костном мозгу мышей.

Выявлена взаимосвязь АБЛА с сублокусами HLA-DR2 и HLA-DR5. Многими авторами отмечена повышенная встречаемость АБЛА у больных с муковисцидозом. При исследовании больных муковисцидозом, у которых развился АБЛА, и случаев семейного развития АБЛА, Р.W. Miller c cоавт. обнаружили, что ген, регулирующий трансмембранную регуляцию при муковисцидозе, играет этиологическую роль в формировании АБЛА. Эти данные подтверждают мнение о генетической предрасположенности к развитию АБЛА.

Классическую картину АБЛА связывают со следующими критериями: клиника бронхиальной астмы, наличие инфильтратов в легких, боли в грудной клетке, кашель с мокротой, бронхоэктазы, формирование легочного фиброза и легочной недостаточности. Однако часто клинические проявления АБЛА более разнообразны. Так, диагностируются формы АБЛА без очевидных бронхоэктазов, а также без приступов бронхиальной астмы. АБЛА может быть классифицирован как АБЛА - С, или серопозитивный, когда очевидные бронхоэктазы отсутствуют, и АБЛА-ЦБ, когда центральные бронхоэктазы присутствуют.

С другой стороны, несомненно, что выявляемость бронхоэктазов зависит от применяемой диагностической техники: иногда их не определяют на рентгенограммах, но могут распознавать при компьютерной томографии (КТ). N. Panchal с соавт. провели КТ у 23 больных АБЛА. Центральные бронхоэктазы были идентифицированы у всех больных, включая 114 (85%) из 134 долей и 210 (52%) из 406 исследованных сегментов. Другие поражения были менее постоянны: дилятация и тотальная закупорка бронхов (11 больных), уровни " воздух-жидкость" внутри дилятированного бронха (5), истончение бронхиальной стенки (10) и параллельные тени (7). Патология паренхимы в верхних долях включала консолидацию у 10 (43%), коллапс - у 4(17%) и паренхимальное рубцевание - у 19 (83%). Все шесть полостей были обнаружены у 3(13%) и эмфизематозные буллы - у 1(4%). Плевра была вовлечена у 10 (43%). Ипсилатеральный плевральный выпот наблюдали у 1 больного. Аллергический аспергиллезный синусит был обнаружен у 3 (13%) из 23.

Рентгенологическая картина бронхиальных поражений при АБЛА описывают как "трамвайные пути" или тонкие параллельные линии, или цилиндрические тени, которые являются ответом на инфильтрацию, отек и фиброз стенки дыхательных путей. Имеются круглые формы, когда присутствует полость, и т.н. "зубная паста" и "указательный палец", когда один или многие бронхи наполнены содержимым. 79% больных имеют очевидные бронхоэктазы. Центральные или проксимальные мешотчатые бронхоэктазы, особенно в верхних долях - всегда патогмоничный признак АБЛА. Может случаться спонтанный пневмоторакс. Иногда АБЛА диагностиру.n у больных с нормальной рентгенограммой грудной клетки.

P.A. Greenberger с соавт. выделили 5 стадий течения АБЛА:

I стадия - острая: инфильтраты в легких, высокий уровень общего IgE, эозинофилия крови.

II стадия - ремиссия: отсутствуют инфильтраты в легких, уровень IgE несколько ниже, эозинофили может не быть.

III стадия - обострение: показатели соответствуют острой стадии.

IV стадия - кортикостероидно-зависимая бронхиальная астма.

V стадия - фиброз.

АБЛА в острой стадии обычно лечили системными КС, на фоне которых отмечали снижение количества эозинофилов и титров антител как в периферической крови, так и в бронхоальвеолярной жидкости. На этом фоне отмечали разрешение рентгенографических инфильтратов, уменьшение количества мокроты, снижение общего IgE (примерно на 35% за 2 мес.). Для лечения больных в острой стадии АБЛА (I и III) преднизолон обычно назначали в дозе 0,5 мг/ кг в день в течение 2 недель в один прием. Затем можно перейти на прием через день в той же дозе и терапия продолжается от 2 до 3 мес. Длительность ежедневной терапии определялась рентгенологическими данными. Когда снижение и отмена дозы преднизолона невозможны, то развивается стадия гормонозависимой бронхиальной астмы. При динамическом наблюдении больных АБЛА отмечено, что IgE обычно не приходит к нормальному уровню, и этот уровень не может быть контрольным для определения дозы и длительности лечения системными КС .

Учитывая, что удаление грибов из дыхательных путей может привести к уменьшению антигенной экспозиции и замедлению прогрессирования легочных повреждений, больным АБЛА проводили антифунгальную терапию различными препаратами. D.C.Currie с соавт. исследовали эффективность ингаляций с натамицином у больных с АБЛА, получающих кортикостероидную терапию в тесте с плацебо. Больные получали 5,0 мг натамицина или плацебо через небулайзер дважды в день в течение 1 года. Какого-либо положительного эффекта от ингаляций с натамицином отмечено не было.

Slavin R.G. et al. описал лечение 2 больных с АБЛА комбинированной терапией системных КС и ингаляций АТ-В. Терапия дала значительное улучшение, что проявилось исчезновением легочных инфильтратов, уменьшением эозинофилии, восстановлением веса, увеличением жизненной емкости легких, отсутствием выделения грибов Aspergillus в мокроте и преципитирующих антител.

Имеется опыт применения итраконазола для лечения АБЛА. Препарат назначался 200 мг в сутки на период от 1 до 6 мес. (средний срок 3,9 мес.) и привело к улучшению легочной функции (ОФВ1 от 1,43 до 1,77 л) и ЖЕЛ увеличилось от 2,3 до 2,9 л у больных, лечившихся 2 месяца и дольше. Средняя сывороточная концентрация ИК была 5,1 мкг/ мл. Позднее эффективность применения итраконазола у больных АБЛА была подтверждена рандомизированными исследованиями (Stevens D.A. et al.,2000).

Другие методы лечения, такие как внутрикожная гипосенсибилизация не имела существенного успеха, как и назначение кромогликата натрия, который, хотя и уменьшал астматические симптомы, но не предупреждал развития рецидивов легочной инфильтрации.

В настоящеее время ведутся разработки по иммунотерапии АБЛА. Так, имеются данные по применению в эксперименте антител против интерлейкинов (IL) 4 и 5. Более эффективным было введение множественных доз антител против IL-4.

Катенёв Валентин Львович аватар
Не на сайте
Был на сайте: 3 месяцев 4 недели назад
Зарегистрирован: 22.03.2008 - 22:15
Публикации: 54934

Продолжение.

Приложения: 
1.a.slayd203.jpg2.a.slayd204.jpg
Катенёв Валентин Львович аватар
Не на сайте
Был на сайте: 3 месяцев 4 недели назад
Зарегистрирован: 22.03.2008 - 22:15
Публикации: 54934

Аспергиллемы легких

 

Приложения: 
1.a.slayd174.jpg2.a.slayd175.jpg3.a.slayd176.jpg6.a.slayd177.jpg7.a.slayd178.jpg
Катенёв Валентин Львович аватар
Не на сайте
Был на сайте: 3 месяцев 4 недели назад
Зарегистрирован: 22.03.2008 - 22:15
Публикации: 54934

Продолжение.

Приложения: 
1.a.slayd206.jpg2.a.slayd207.jpg3.a.slayd208.jpg
Катенёв Валентин Львович аватар
Не на сайте
Был на сайте: 3 месяцев 4 недели назад
Зарегистрирован: 22.03.2008 - 22:15
Публикации: 54934

Продолжение.

Приложения: 
1.mic_.slayd114.jpg2.mic_.slayd125.jpg
Катенёв Валентин Львович аватар
Не на сайте
Был на сайте: 3 месяцев 4 недели назад
Зарегистрирован: 22.03.2008 - 22:15
Публикации: 54934

Продолжение.

Приложения: 
1.i.a.slayd43.jpg2.i.a.slayd44.jpg3.i.a.slayd45.jpg4.i.a.slayd46.jpg
Катенёв Валентин Львович аватар
Не на сайте
Был на сайте: 3 месяцев 4 недели назад
Зарегистрирован: 22.03.2008 - 22:15
Публикации: 54934

Продолжение.

Приложения: 
1.as_.slayd35.jpg2.as_.slayd36.jpg3.as_.slayd37.jpg
Катенёв Валентин Львович аватар
Не на сайте
Был на сайте: 3 месяцев 4 недели назад
Зарегистрирован: 22.03.2008 - 22:15
Публикации: 54934

Продолжение.

Приложения: 
1.as_.slayd374.jpg2.as_.slayd375.jpg3.as_.slayd376.jpg4.as_.slayd377.jpg5.as_.slayd378.jpg6.as_.slayd379.jpg7.as_.slayd380.jpg
Катенёв Валентин Львович аватар
Не на сайте
Был на сайте: 3 месяцев 4 недели назад
Зарегистрирован: 22.03.2008 - 22:15
Публикации: 54934

 

Аспергиллез

Аспергиллез развивается почти исключительно у больных с тяжелым иммунодефицитом, однако к критериям СПИДа не относится. В самом крупном на сегодняшний день исследовании, в которое вошли 342 больных с инвазивным аспергиллезом, почти у всех больных число лимфоцитов CD4 было меньше 50 мкл -1 (Mylonakis, 1998). Единственный надежный метод диагностики — биопсия. Очагом первичной инфекции нередко бывают легкие (пневмония, трахеобронхит). Состояние больных обычно тяжелое, характерны лихорадка, кашель, одышка, боль в груди. Часто возникает кровохарканье. Помимо легких поражение может захватывать практически любой орган, чаще страдает ЦНС (Mylonakis, 2000). Первыми проявлениями могут быть риносинусит, абсцесс почек и печени (Hunt, 2000).
Аспергиллез нередко развивается у ВИЧ-инфицированных, которые длительное время принимали глюкокортикоиды в связи с другой ОИ. Еще один фактор риска — тяжелая нейтропения (< 1000 мкл -1). Самый частый возбудитель — Aspergillus fumigatus, он обнаруживается более чем в 90% случаев инвазивного аспергиллеза. Препарат выбора — амфотерицин B, кроме того часто используется итраконазол (Keating, 1994; Denning, 1990). Несмотря на появление новых противогрибковых средств, таких как каспофунгин и вориконазол (Herbrecht, 2002; Hoang, 2001), прогноз при аспергиллезе остается неблагоприятным. Смертность превышает 80%. Первостепенное значение имеет ранняя диагностика — КТ, посев, биопсия. 

Катенёв Валентин Львович аватар
Не на сайте
Был на сайте: 3 месяцев 4 недели назад
Зарегистрирован: 22.03.2008 - 22:15
Публикации: 54934

Аспергиллёз у пациента с иммунодефицитом.

Приложения: 
1.asp_.slayd42.jpg2.asp_.slayd43.jpg
Катенёв Валентин Львович аватар
Не на сайте
Был на сайте: 3 месяцев 4 недели назад
Зарегистрирован: 22.03.2008 - 22:15
Публикации: 54934

Аспергиллёз.

Приложения: 
1.as_.slayd2_.jpg2.as_.slayd19.jpg3.as_.slayd20.jpg4.as_.slayd21.jpg5.as_.slayd22.jpg6.as_.slayd23.jpg7.as_.slayd24.jpg
Катенёв Валентин Львович аватар
Не на сайте
Был на сайте: 3 месяцев 4 недели назад
Зарегистрирован: 22.03.2008 - 22:15
Публикации: 54934

Продолжение.

Приложения: 
11.as_.slayd93.jpg12.as_.slayd94.jpg13.as_.slayd95.jpg
Катенёв Валентин Львович аватар
Не на сайте
Был на сайте: 3 месяцев 4 недели назад
Зарегистрирован: 22.03.2008 - 22:15
Публикации: 54934