Нейрофиброматоз 2. +

Нейрофиброматоз (болезнь Реклингхаузена)-заболевание, характеризующееся множественными опухолями спинальных и краниальных нервов и пигментацией кожи.

Этиология и патогенез нейрофиброматоза

Возникновение заболевания связывают с нарушениями в ходе эмбрионального развития, которые сопровождаются локальным разрастанием различных мезодермальных и эктодермальных элементов в коже, периферических нервах, центральной нервной системе и других органах. Морфологические проявления заболевания также разнообразны. Наиболее характерным являются опухоли периферических нервов, располагающихся в коже в виде узелков и опухолей разной величины. Гистологическое исследование обнаруживает некапсулированные, но хорошо очерченные образования, состоящие из тонких, волнистых волокон, среди которых располагаются рассеянные овальные или веретенообразные узелки. Электронно-микроскопическими исследованиями показано, что в образовании неврином важная роль принадлежит клеткам шванновской оболочки.
Опухоли имеют округлую форму, небольших размерив (1-2 см в диаметре), но могут наблюдаться и гигантские опухоли, массой до нескольких килограммов. Консистенция опухоли мягкая, реже плотная, как правило, при пальпации они безболезненны. В некоторых случаях опухоли располагаются вдоль нервных стволов сплошными рядами, образуя целую сеть - плексиформные невриномы.
Нередко наряду с периферическими проявлениями встречаются поражения центральной нервной системы. Обычно это нейрофибромы, располагающиеся внутри черепной коробки или позвоночного канала, сдавливающие мозговое вещество или истинные опухоли мозга, или его оболочек: глиомы, менингиомы, области глиальной пролиферации. В связи с этим различают периферические и центральные формы нейрофиброматоза. Часто на коже встречаются пигментные пятна цвета кофе с молоком и невусы, покрытые волосами.
Кроме кожных проявлений, при нейрофиброматозе встречаются изменения в костях, локальные разрастания тканей, обусловливающие гемигипертрофию языка, конечностей или внутренних органов. Болезнь Реклингхаузена нередко сочетается с другими формами ненормального развития - сирингомиелией, кистозными образованиями в легких и пр. Нередки при этом заболевании эндокринные нарушения, раннее половое созревание, гинекомастия, нарушения роста и пр.
Распространенность. Нейрофиброматоз в его развернутой форме является довольно редким заболеванием и встречается примерно 1 :2000 больных с заболеванием кожи. Абортивные формы встречаются чаще. Заболевание наследуется по доминантному типу, проявляется нередко во многих поколениях. Мужчины заболевают чаще, чем женщины.
Поражение кожи и нервов может быть отмечено уже при рождении, но особенно усиливаются симптомы заболевания в пубертатном периоде и вскоре после него. Во многих случаях невозможно установить время, когда появились первые неврологические симптомы. Следует отметить, что глиомы зрительного нерва, как правило, развиваются в детском возрасте.

Клиника нейрофиброматоза

Наиболее типичным проявлением заболевания являются многочисленные опухоли, располагающиеся обычно на туловище, шее, голове, конечностях. Опухоли разных размеров, но чаще диаметром 1-2 см, мягкой консистенции, безболезненные при пальпации, иногда более пигментированные, чем окружающие участки кожи. Нередко на их вершине отмечается рост волос. Формирование неврином на терминальных ветвях нервов может сопровождаться диффузным разрастанием пораженной части тела. Подобные изменения известны под названием слоновость (elephantiasis).
Возможна гипертрофия конечности или половины лица, языка и пр. Усиленный рост кожи головы, шеи может привести к образованию громадных складок кожи, покрывающих лицо, плечи или туловище.
Известны случаи гипертрофии внутренних органов. Описанные выше симптомы заболевания, кроме косметического дефекта, не вызывают каких-либо болевых ощущений и не представляют угрозы для жизни больного. Значительно хуже прогноз при центральных формах нейрофиброматоза, которые сопровождаются развитием опухолей ЦНС. Рост их в закрытом пространстве черепа или в позвоночном канале сопровождается возникновением симптомов, характерных для опухолей головного или спинного мозга. Единственным проявлением нейрофиброматоза может быть двусторонняя невринома слуховых нервов.
Неврологические симптомы у больных болезнью Реклингхаузена могут быть вызваны не только нейрофибромами, но и другими опухолями.
Для нейрофиброматоза характерны пигментные пятна на коже. Они могут быть единичными или множественными. Обнаружение пятен цвета кофе с молоком является очень важным для диагноза этого заболевания, так как небольшие нейрофибромы при осмотре обнаружить не удается. Пигментные пятна весьма разнообразны по количеству, размерам, локализации и окраске. Чаще они расположены на туловище, шее, реже на лице и конечностях, зачастую покрыты волосами. В некоторых случаях пятна имеют синий или фиолетовый цвет, реже встречаются участки депигментации.
Довольно часто при болезни Реклингхаузена отмечаются изменения со стороны скелета. Они могут сочетаться с опухолями, но могут обнаруживаться и без них. Эти нарушения не являются специфичными и могут проявляться в виде сколиоза, спондиолистеза, незаращения дужек позвонков, асимметрии черепа, базилярной импрессии и др. Заболевание может сопровождаться целым рядом других, менее постоянных симптомов - эпилептическими припадками, умственной отсталостью, преждевременным половым созреванием, отставанием в росте, гинекомастией и др.

Диагноз нейрофиброматоза

Диагноз не представляет особых трудностей при наличии характерных поражений кожи и периферических нервов. Труднее диагностировать центральные формы заболевания. Обычно определяется наличие опухоли, и лишь данные анамнеза с указанием на подобное заболевание в семье могут быть опорным пунктом для установления ее этиологии.

Течение и прогноз нейрофиброматоза

Течение заболевания обычно доброкачественное. Полностью развившиеся проявления болезни остаются стационарными длительное время. Но в некоторых случаях могут отмечаться периоды быстрого роста опухоли. Иногда развивается саркоматозное перерождение периферических неврином, что может привести к неблагоприятному исходу. Прогноз при центральных формах с поражением головного или спинного мозга значительно хуже, чем при периферических формах заболевания.

Лечение нейрофиброматоза

Эффективного лечения не существует. В целях ликвидации косметического дефекта периферические опухоли или сегменты кожи могут быть удалены хирургическим путем. Интракраниальные и спинальные опухоли подлежат оперативному лечению. 

Катенёв Валентин Львович аватар
Не на сайте
Был на сайте: 7 месяцев 4 недели назад
Зарегистрирован: 22.03.2008 - 22:15
Публикации: 54932

 

Нейрофиброматоз 1-го типа: этиопатогенез, клиника, диагностика, прогноз

Н.А. Шнайдер, д.м.н., доцент Заведующая кафедрой медицинской генетики и клинической нейрофизиологии Института последипломного образования ГОУ ВПО «Красноярская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», Россия

Резюме

Нейрофиброматоз 1-го типа (болезнь Реклингхаузена) - наследственное аутосомно-доминантное заболевание человека, обусловленное мутацией гена белка нейрофибромина, являющегося супрессором опухолевого роста, на хромосоме 17q11.2. Заболевание характеризуется высокой пенетрантностью и высокой частотой возникновения новых мутаций.

Введение

Нейрофиброматоз представляет собой наиболее распространенную форму моногенной наследственной патологии и встречается в популяции с частотой от 1 : 2000 до 1 : 4000. Заболевание характеризуется развитием опухолей преимущественно эктодермального происхождения с поражением нервов, кожи и центральной нервной системы, наличием типичных пигментных пятен цвета «кофе с молоком», аномалиями развития костного скелета, а также рядом других клинических проявлений. Тип наследования заболевания аутосомно-доминантный с пенетрантностью, близкой к 100 % [20-23].

В зависимости от распространенности и локализации новообразований заболевание подразделяется на периферическую и центральную формы: нейрофиброматоз 1-го типа и нейрофиброматоз 2-го типа соответственно [22, 23]. Обоснованность такого подразделения нейрофиброматоза на самостоятельные формы подтверждается и на молекулярном уровне благодаря идентификации соответствующих мутантных генов [27, 38].

Нейрофиброматоз 1-го типа (синонимы: классический нейрофиброматоз, периферический нейрофиброматоз, онтогенная дистрофия, нейрофибролипоматоз, глиофиброматоз, нейроглиоматоз, врожденная нейроэктодермальная дисплазия Ван-Богарта, болезнь Ватсона, синдром нейрофиброматоза-феохромоцитомы-дуоденального карциноида) впервые описан немецким врачом Frederich von Recklinghausen в 1882 году. В настоящее время заболевание известно как болезнь Реклингхаузена (англ. Von Recklinghausen's disease, Von Recklinghausen neurofibromatosis) [1]. NF1 является официальным международным генетическим символом болезни Реклингхаузена. NF1 - наиболее частое моногенное наследственное заболевание с частотой около 1 на 3000 населения.

Этиопатогенез

NF1 - аутосомно-доминантное заболевание с высокой пенетрантностью и высокой частотой возникновения новых мутаций [4]. Темп мутирования гена NF1 является одним из наиболее высоких при всех известных заболеваниях человека (до 6,5 х 10-5 гамет на поколение, или почти 1 на 1 на 10 000 гамет), а примерно 50 % случаев заболевания представляют собой мутации de novo. Такая высокая частота спонтанных мутаций может объясняться очень большими размерами гена и/или определенными особенностями его внутренней структуры. В 1990-1995 гг. была локализована мутация на хромосоме 17q11.2 (рис. 1).

Ген NF1 является не только чрезвычайно протяженным, но и сложно организованным. Он имеет длину около 350 кб, состоит из 60 экзонов и экспрессируется, помимо нервной системы, в различных тканях. Ген кодирует белок нейрофибромин, являющийся супрессором опухолевого роста [47]. Нейрофибромин продуцируется в нервных клетках и специализированных клетках нейроглии (олигодендроцитах и Шванновских клетках). Белок содержит в своем составе особый домен, общий для семейства белков-активаторов ГТФазы. Посредством этого домена нейрофибромин в норме взаимодействует с продуктом проонкогена RAS, ингибируя его функцию и реализуя свой супрессорный эффект в отношении клеточной пролиферации [8, 9, 22, 31, 40]. У больных NF1 описано свыше 500 различных мутаций в гене на хромосоме 17q. Эти мутации нарушают регулирующую роль гена NF1 в каскаде событий онкогенеза. Характер мутаций весьма специфичен: более 80 % из них ведут к синтезу нефункционального «усеченного» белка либо к полному отсутствию транскрипта (нонсенс-мутации, мутации в сайтах сплайсинга, делеции и вставки со сдвигом рамки, крупные делеции, охватывающие весь ген или его значительную часть). Остальные мутации представляют собой внутренние делеции без сдвига рамки и минсенс-мутации, затрагивающие функционально важные участки нейрофибромина. Мутации распределены в пределах кодирующей области NF1 достаточно равномерно, и лишь экзоны 10а-10с.31 и 37 представляют собой области с относительно высокой частотой повреждения (от 6 до 30 % всех выявленных мутаций). Описаны также случаи NF1, обусловленного цитогенетическими перестройками, затрагивающими критический хромосомный сегмент 17q11.2 [13, 39].

Особенности клинического течения

Заболевание проявляется множественными нейрофибромами по ходу периферических нервов, которые определяются в виде болезненных округлых узелков в толще кожи, варьирующих по своим размерам и локализации [17, 20, 25]. Выявляемость кожного нейрофибоматоза зависит от возраста больных: до 10 лет - 14 %, от 10 до 19 лет - 44 %, 20-29 лет - 85 %, старше 30 лет - 94 %. Чаще первые видимые нейрофибромы появляются в период препубертата или пубертата. К 30-летнему возрасту отмечается неуклонный медленный рост нейрофибром, особенно заметный в период полового созревания индивидуума, а также в период беременности у женщин. После чего рост нейрофибром относительно стабилизируется. Опухоли имеют округлую форму, вариабельные размеры (от просяного зерна до 5 см и более). При пальпации они часто безболезненны, но если в патологический процесс вовлечены периферические нервы, то возникают боли, гипестезии. Опухоль не смещается продольно, а только в поперечном направлении вместе с нервным стволом. При этом возникают иррадиирующие боли в зоне иннервации. В некоторых случаях нейрофиброматоз может носить весьма ограниченный сегментарный характер (например, медиастинальные нейрофибромы в сочетании с опухолями в соответствующем кожном сегменте), но гораздо чаще он является генерализованным (опухоли на туловище, шее, голове, конечностях). У 3-15 % больных нейрофиброматозом имеется склонность к злокачественному перерождению. Описан нейрофиброматоз толстого и тонкого кишечника с повторными кровотечениями [42, 44]. Нередко появление нейрофибром сопровождается гипертрофией пораженных участков тела (слоновостью) и внутренних органов. Плексиформные нейрофибромы обычно одиночные, но могут достигать больших размеров. Они представлены разрастанием тканей нерва в строме из нормальных окружающих тканей. Частота плексиформных нейрофибром достигает 5 %, но они доставляют большие проблемы при появлении. Чаще всего они начинают развиваться до рождения ребенка и становятся очевидными к двухлетнему возрасту.

К опухолевидным разрастаниям на коже относятся папилломы, они встречаются намного реже, чем новообразования в подкожной клетчатке. Сегментарный нейрофиброматоз связывают с соматическими мутациями на определенной стадии эмбриогенеза, приводящими к вовлечению ограниченного клона клеток и соматическому мозаицизму [30, 31].

Типичные для NF1 плоские пигментные пятна носят характер пятен цвета «кофе с молоком» (франц.: «cafe-au-lait»; англ.: «milk coffee») и «веснушчатых гроздьев» на коже, которые обычно появляются к двухлетнему возрасту, а также узелков Лиша - патогномоничных пигментных пятен на радужке глаза (гамартром), выявляемых при офтальмологическом осмотре с помощью щелевой лампы. Выявляемость узелков Лиша повышается с возрастом пациента: в возрасте от 0 до 4 лет - до 22 % случаев; 5-9 лет - до 41 %; 10-19 лет - до 85 %; старше 20 лет - до 95 % больных NF1. Как правило, пятна «кофе с молоком» и узелки Лиша (англ. Lisch nodules) безопасны для здоровья человека, но сливные пигментные пятна на коже могут доставлять неудобство из-за косметического дефекта. Узелки Лиша не видны невооруженным взглядом. Иногда пигментные кожные пятна являются единственным проявлением NF1, так как небольшие нейрофибромы не всегда удается обнаружить, особенно в детском возрасте. F. Crowe et al. (1952) считают, что наличие не менее 6 пигментных пятен диаметром не менее 1,5 см позволяет диагностировать NF1 при отсутствии каких-либо других симптомов. Пигментные пятна очень разнообразны (по количеству, размерам, локализации, окраске).

Несмотря на периферический характер NF1, у части больных может наблюдаться вовлечение ЦНС и ПНС с развитием опухолей другой гистологической природы - астроцитом и глиом зрительных путей, эпендимом, менингиом, нейролеммом, шванном, спинальных нейрофибром [29, 33, 45]. Оптическая глиома - доброкачественная опухоль зрительного нерва, она редко встречается у детей младшего возраста, чаще дебютирует в десятилетнем возрасте в виде постепенного снижения зрения. При NF1 могут выявляться опухоли иной локализации, включая феохромоцитому. Мутация гена NF1 может быть причиной миелодиспластического синдрома и редкого типа лейкемии - ювенильной миеломоноцитической лейкемии (англ. juvenile myelomonocytic leukemia - JMML), являющейся патогномоничной для детей моложе двух лет. Дети с JMML жалуются на быструю утомляемость, усталость, лихорадку, частые кровотечения (гематомы) при незначительных травмах [36].

Для NF1 характерны также дополнительные клинические проявления: в 50 % случаев - когнитивные нарушения различной степени (от легких до выраженных), чаще в сочетании с негрубым или умеренным снижением IQ, затруднением в освоении письма, чтения, математики [37]; эндокринные расстройства (феохромоцитома, нарушение роста и полового созревания); изменения скелета (сколиоз - до 15 %, деформация грудной клетки, спондилолистез, незаращение дужек позвонков, краниовертебральные аномалии, асимметрия черепа, псевдоартроз); эпилептические приступы и др. [11-13]. Могут быть частые переломы костей конечностей, которые тяжело поддаются лечению (долго срастаются) и требуют вмешательства специалиста (ортопеда). У детей NF1 может быть снижен мышечный тонус, негрубо нарушена координация движений. У них большой размер черепа (окружность головы) - более 4 стандартных отклонений, чем обычно в данном возрасте. Они могут быть ниже ростом, чем ожидается (по сравнению с другими членами семьи). Такие дети могут быть малоинициативными и менее эмоциональными по сравнению со здоровыми сверстниками. Около 12 % индивидуумов, больных NF1, имеют фенотип, характерный для синдрома Noonan: гипертелоризм, антимонголоидный размер глаз, низко посаженные уши, шейный птеригум, стеноз легочной артерии. NF1-Noonan-фенотип, возможно, имеет другую причину, заключающуюся в сегрегации признаков двух различных аутосомно-доминантных заболеваний в некоторых семьях либо в виде сегрегации как варианта NF1 [6, 7].

Диагностика

Первичная диагностика NF1 должна осуществляться педиатрами, подростковыми врачами, участковыми врачами и врачами общей практики (семейными врачами), а также узкими специалистами (неврологами, дерматологами, офтальмологами, хирургами, стоматологами) в процессе динамического диспансерного обслуживания населения [14, 15, 41, 46]. Важно помнить, что процесс развития клинической симптоматики NF1 является динамическим (табл. 1), поэтому важны преемственность между специалистами различного профиля и своевременное проведение комплекса дополнительных методов диагностики, включая КТ/МРТ головного и спинного мозга [43]. При постановке диагноза NF1 рекомендуется использовать диагностические критерии, рекомендованные Международным комитетом экспертов по нейрофиброматозу [12]. Согласно этим критериям, NF1 может быть диагностирован при наличии у больного не менее 2 из следующих признаков: 1) не менее 5 пигментных пятен цвета «кофе с молоком» диаметром более 5 мм у детей допубертатного возраста и не менее 6 пятен диаметром более 15 м в постпубертатном возрасте; 2) две и более нейрофибромы любого типа или одна плексиформная нейрофиброма; 3) веснушчатость в подмышечных или паховых складках; 4) дисплазия крыла клиновидной кости или врожденное истончение кортикального слоя длинных костей с псевдоартрозом или без него; 5) глиома зрительного нерва; 6) два и более узелка Лиша на радужке при исследовании с помощью щелевой лампы; 6) наличие у родственников первой степени родства NF1 по тем же критериям.

При постановке клинического диагноза NF1 необходима консультация узких специалистов: невролога, офтальмолога, дерматолога, хирурга (по показаниям - онколога), нейрохирурга, генетика. Важно лично осмотреть как можно больше родственников, если в семье обнаружен хотя бы один человек с пятнами на коже цвета кофе с молоком или при наличии указаний в генеалогическом (семейном) анамнезе на члена(ов) семьи с верифицированным (или предполагаемым) диагнозом NF1, учитывая аутосомно-доминантный тип наследования и высокую пенетрантность заболевания. Если в такой семье имеются дети или подростки, необходима их диспансеризация, так как для NF1 характерны появление и нарастание клинической симптоматики с возрастом.

Среди дополнительных методов диагностики подчеркивается важность проведения КТ и МРТ головного и спинного мозга (в динамике, с интервалом в 1-2 года) [43], рентгенографии крыльев клиновидных костей, позвоночника и длинных костей (верхних и нижних конечностей), биопсии нейрофибром, исследования органа зрения. Клиническое значение имеют так называемые «неопознанные светящиеся объекты» (англ. «unidentified bright objects» - UBOs), выявляемые при проведении МРТ головного мозга у детей с сомнительным нейрофиброматозом. Эти гиперинтенсивные очаги, типичные для ранних стадий развития NF1, обычно выявляемые в Т2-взвешенном режиме, могут визуализироваться в области зрительных трактов, базальных ганглиев, ствола головного мозга, мозжечка или коры больших полушарий и обычно не показывают никакого масс-эффекта. Они не визуализируются в Т1-взвешенном режиме МРТ и при КТ головного мозга. UBOs соответствуют зонам спонгиоформной (губчатой) миелопатии. Они могут исчезать с возрастом и более патогномоничны для детей, чем для взрослых, больных NF1. Некоторые авторы считают, что выявление, число, объем и место расположения UBOs коррелируют с выраженностью когнитивных нарушений и трудностей обучения при NF1, однако подобные исследования были непоследовательны и носили фрагментарный характер [10, 11]. При МР-ангиографии церебральных сосудов могут выявляться аномалии развития (чаще стенозы или окклюзии) внутренней сонной, средней мозговой или передней мозговой артерий. Могут выявляться также маленькие телеангиоэктатические сосудистые сплетения вокруг зон стеноза церебральных артерий в виде так называемых «облачков табачного дыма» (англ. puff of smoke; синоним яп. moya-moya) при церебральной ангиографии [16, 18].

Идентификация мутаций в гене NF1 и прямая ДНК-диагностика NF1-типа значительно затрудняются гигантским размером гена, высокой частотой мутаций de novo, фактическим отсутствием мажорных мутаций, а также наличием большого числа гомологичных локусов. Принимая во внимание тот факт, что абсолютное большинство мутаций в гене NF1 приводят к синтезу «усеченного» нейрофибромина, мутационный анализ проводится в первую очередь на РНК-/белковом уровне с помощью РТТ-метода (англ. РТТ - protein truncation test): из мРНК лейкоцитов крови путем обратно-транскриптазной ПЦР амплифицируют отдельные участки кДНК, встраивают их в экспрессионную систему и анализируют образующийся белковый продукт. Данный метод может дополняться целым рядом других традиционных технологий мутационного скрининга (SSCP, гетеродуплексный анализ, градиентный денатурирующий гель-электрофорез, блот-гибридизация, прямое секвенирование отдельных экзонов гена, а также (с учетом вероятности хромосомных перестроек) флуоресцентная гибридизация in situ и цитогенетический анализ). Использование различных комбинаций перечисленных методов позволяет выявить мутации в гене NF1 в 47-95 % случаев. К настоящему времени в мире прямая ДНК-диагностика данного заболевания успешно проведена у нескольких сотен больных.

При наличии в обследуемой семье одного или нескольких больных с типичной клинической картиной NF1 предсказательное тестирование у лиц из группы риска и пренатальное тестирование может осуществляться с помощью ДНК-диагностики (анализ генетических маркеров из области 17q11.2). Для NF1, с его большим геном и обилием редких мутаций, косвенная ДНК-диагностика является значительно более простой и экономичной по сравнению с прямой, поэтому она не потеряла своего значения и сегодня. Тесное сцепление используемых маркеров с геном NF1 позволяет проводить косвенную ДНК-диагностику NF1 с точностью свыше 98 % [32, 39].

Дифференциальная диагностика

Более чем при 100 наследственных болезнях и конгенитальных синдромах выявляются кожные пятна цвета «кофе с молоком». Чаще дифференциальная диагностика NF1 проводится с нейрофиброматозом 2-го типа - NF2 (синонимы: центральный нейрофиброматоз, билатеральная вестибулярная шваннома, билатеральная акустическая невринома), дебютирующим одно- или двухсторонним нарушением слуха. При NF2 возможны и другие опухоли ЦНС: менингиомы, глиомы, шванномы. Характерна ювенильная задняя субкапсулярная катаракта. Кроме того, дифференциальная диагностика проводится с наследственным неполипозным раком толстого кишечника (англ. HNPCC), шванноматозом, синдромом LEOPARD, синдромом McCune - Albright, синдромом Noonan, рассеянной эндокринной неоплазмой 2Б типа, рассеянным липоматозом, синдромом Bannayan - Riley - Ruvalcaba, ювенильным гиалиновым фиброматозом, конгенитальным генерализованным фиброматозом, рассеянными интрадермальными невусами, синдромом Klippel - Trenaunay - Weber, синдромом Proteus, «пегой чертой».

Прогноз

В настоящее время нет каких-либо четких критериев тяжести и темпов прогрессирования NF1 даже у членов одной семьи [21, 46]. Для одних прогноз будет благоприятным, для других - крайне серьезным. Продолжительность жизни у больных NF1 равна средней в популяции, за исключением осложнений, или уменьшена примерно на 15 % от средней [34, 35, 48]. Следует помнить, что больные NF1 имеют высокий риск развития серьезных опухолей (в том числе высокий риск малигнизации), которые значительно сокращают продолжительность жизни этих людей [25]. Когнитивные нарушения обычно умеренные, но патогмоничным расстройством является синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ). При получении образования, соответствующего уровню когнитивных функций и IQ, и при рациональном трудоустройстве больные NF1 могут вести вполне нормальную жизнь. У некоторых больных из-за появления сотен опухолей на коже и стигматизации развивается депрессивный синдром [4].

Осложнения

Осложнения разнообразны по характеру и включают: слепоту вследствие опухолей зрительных нервов (чаще оптических глиом); злокачественную трансформацию (малигнизацию) опухолей, чаще опухолей ЦНС и плексиформных нейрофибром; развитие феохромоцитомы с симптоматической злокачественной артериальной гипертензией [19]; эссенциальную артериальную гипертензию (частое осложнение, может развиться в любом возрасте) [19]; стеноз почечной артерии и коарктацию аорты, связанные со специфичным для NF1 васкулитом; NF1-ассоциированную васкулопатию с поражением коронарных и церебральных артерий (серьезное или даже фатальное осложнение); снижение (потеря) функции периферических нервов за счет длительного сдавления опухолями (компрессионная невропатия); СДВГ [26]; косметические дефекты вследствие расположения опухолей на лице и открытых участках кожи, в том числе в местах постоянной микротравматизации; деформация и/или патологические переломы костей конечностей; сколиоз (кифосколиоз) и деформация грудной клетки. Большинство беременностей у женщин, страдающих NF1, протекают нормально, но во время беременности обычно отмечается рост числа и размеров нейрофибром, а также экзацербация симптоматической артериальной гипертензии. Кроме того, большие тазовые или генитальные нейрофибромы могут затруднять течение родов, поэтому операция кесарева сечения женщинам, больным NF1, проводится чаще, чем в среднем в популяции.

Профилактика

Пренатальная диагностика NF1 проводится в случаях выявления больных (или бессимптомных / малосимптомных носителей патологического гена) родителей. Для раннего клинического выявления больных NF1 и их диспансеризации, преемственности ведения и проведения адекватных мер первичной и вторичной профилактики осложнений NF1 важно повышение уровня профессиональной подготовки врачей первичного (амбулаторно-поликлинического) звена здравоохранения, включая врачей (педиатров, участковых и семейных врачей, неврологов, дерматологов, офтальмологов, хирургов, нейрохирургов и др.) и среднего медицинского персонала (патронажных и участковых медицинских сестер), по клинической генетике как на додипломном, так и последипломном уровнях. При выявлении любых признаков роста или изменения цвета, плотности нейрофибром на коже или при увеличении размеров плексиформных нейрофибром и/или опухолей ЦНС показана консультация онколога в ургентном порядке.

Катенёв Валентин Львович аватар
Не на сайте
Был на сайте: 7 месяцев 4 недели назад
Зарегистрирован: 22.03.2008 - 22:15
Публикации: 54932

Нейрофиброматоз 1 типа является наиболее частым моногенным наследственным заболеванием человека. Заболеваемость варьирует от 1 до 10,4 на 10000 населения. Средняя частота в популяции составляет ― 3 [95% ДИ: 2,3 - 4] на 10000 населения.
Заболевание может быть успешно диагностировано в детском возрасте - в большинстве клинических случаев путем обычного осмотра кожи с проявлением особой настороженности к выявлению специфических для данного заболевания кожными стигмами. Однако в ряде случаев для верификации клинического диагноза и осложнений заболевания необходимо проведение комплексного обследования с использованием современных и высокотехнологичных методов диагностики.
Возрастные периоды выявления признаков и осложнений нейрофиброматоза 1 типа (болезни Реклингхаузена)
Первичная диагностика нейрофиброматоза должна осуществляться педиатрами, подростковыми врачами, участковыми врачами и врачами общей практики (семейными врачами), а также узкими специалистами (неврологами, дерматологами, офтальмологами, хирургами, стоматологами) в процессе динамического диспансерного обслуживания населения. При этом особое внимание следует уделять выявлению кожных стигм, ассоциированных с этим заболеванием (пятен цвета «кофе с молоком», кожных и подкожных фибром).

 Кожные стигмы, ассоциированные с нейрофиброматозом 1 типа: слева - пятна цвета «коже с молоком» на переднебоковой поверхности живота ребенка, справа - множественные нодуллярные нейрофибромы у пожилого больного.

Важно помнить, что процесс развития клинической симптоматики нейрофиброматоза 1 типа (болезни Реклингхаузена) является динамическим, поэтому важна преемственность при диспансерном наблюдении пациента и членов его семьи между специалистами различного профиля и своевременное проведение комплекса дополнительных методов диагностики, включая КТ/МРТ головного и спинного мозга.

Клинико-генеалогический анализ (метод родословной)
Необходимым и обязательным методом диагностики заболевания является клинико-генеалогический анализ (метод родословной). Поскольку нейрофиброматоз 1 типа наследуется по аутосомно-доминантному типу, этот метод достаточно информативен и должен широко применяться в клинической практике. При выявлении признаков заболевания необходимо очень тщательно собрать наследственный анамнез. Не следует ограничиваться формальными вопросами типа: «Кто-нибудь в Вашей семье болел подобным заболеванием?».
Следует помнить, что:

  • выясняется состояние здоровья возможно большего числа родственников пробанда по линии отца и матери;
  • по возможности, следует осмотреть родственников больного лично (минимальные проявления заболевания часто недооцениваются, игнорируются либо сознательно скрываются);
  • большое значение имеет информация о месте рождения и проживания родителей пробанда, их прародителей; с одной стороны возможен «эффект родоначальника», с другой - «расшатывание» генотипа при вступлении в брак представителей различных этнических групп.

Генетический анамнез графически отображается в виде генеалогического дерева, которое сопровождается легендой ― кратким словесным изложением информации о каждом представителе родословной. Больные индивидуумы выделяются штриховкой (закрашиваются). Представители одного поколения располагаются на одной горизонтальной линии, обозначаемой римской цифрой, индивидуумам присваиваются арабские цифры. Графической части сопутствует описательная часть (легенда), где сообщаются все известные сведения о членах семьи. Здесь каждому человеку соответствует свой индекс, состоящий из цифр, обозначающих поколение и личный номер в поколении (например, II2 и V12, или II2 и V12). Пробанд отмечается стрелкой. Лично осмотренный врачом член родословной отмечается восклицательным знаком.
В качестве примера приведено генеалогическое дерево В-вых, страдающих нейрофиброматозом 1 типа. На представленном генеалогическом дереве показано, что кроме двух братьев и сестры (IV1, IV2, IV3) подобным заболеванием страдал отец (III3), сестра отца из двойни (III5) и его двоюродный брат (III6), дед братьев по отцовской линии (II7).

 Генеалогическое дерево (показан аутосомно-доминантный тип наследования заболевания в семье).

Аутосомно-доминантный тип наследования характеризуется:

  • наличием больных индивидуумов в каждом поколении родословной (такой тип наследования называют передачей болезни по вертикали);
  • соотношение здоровых и больных стремится к 1:1;
  • соотношение заболевших мальчиков и девочек примерно равное;
  • болезнь передается как по материнской, так и по отцовской линии;
  • у гомозигот болезнь проявляется более тяжело, чем у гетерозигот;
  • гомозиготы рождаются от двух больных родителей;
  • чем тяжелее болезнь отражается на репродукции (в том числе, высокая степень элиминации до достижения половой зрелости), тем выше степень спорадических случаев (так называемые «новые мутации»);
  • большой полиморфизм клинических проявлений болезни;
  • большая вариабельность сроков дебюта (манифестации) болезни.

Критерии диагностики нейрофиброматоза 1 типа (болезни Реклингхаузена)
При постановке диагноза NF1 рекомендуется использовать Диагностические критерии, рекомендованные Международным комитетом экспертов по нейрофиброматозу (National Institutes of Health Consensus Development Conference on Neurofibromatosis). Согласно этим критериям, NF1 может быть диагностирован при наличии у больного не менее 2 из следующих признаков:

  • не менее 5 пигментных пятен цвета «кофе с молоком» диаметром более 5 мм у детей до пубертатного возраста и не менее 6 пятен диаметром более 15 мм в постпубертатном возрасте;
  • две и более нейрофибромы любого типа или одна плексиформная нейрофиброма;
  • веснушчатость в подмышечных или паховых складках;
  • дисплазия крыла клиновидной кости или врожденное истончение кортикального слоя длинных костей с псевдоартрозом или без него;
  • глиома зрительного нерва;
  • два узелка Лиша на радужке и более при исследовании с помощью щелевой лампы;
  • наличие у родственников первой степени родства признаков нейрофиброматоза 1 типа по тем же критериям.

Молекулярно-генетическое тестирование
Идентификация мутаций в гене нейрофибромина NF1 и прямая ДНК-диагностика нейрофиброматоза 1 типа (болезни Реклингхаузена) значительно затрудняются гигантским размером гена, высокой частотой мутаций de novo, фактическим отсутствием мажорных мутаций, а также наличием большого числа гомологичных локусов.
В целом, протокол мультишаговой мутационной детекции (multi-step mutation detection protocol, англ.) позволяет диагностировать патологические мутации гена NF1 в 95% случаев.
Для выделения ДНК и проведения процедур ДНК-диагностики подходят следующие виды биологических материалов:

  • кровь,
  • буккальный эпителий,
  • слюна,
  • сперма,
  • ворсины хориона,
  • амниотическая жидкость,
  • образцы различных органов и тканей, содержащих целые клетки с неразрушенными ядрами,
  • пятна крови, нанесенные на пористую поверхность,
  • трупный и эксгумированный материал.

Однако чаще всего источником ДНК служат клетки крови и плодный материал.
Дополнительные методы диагностики
При постановке клинического диагноза нейрофиброматоза 1 типа (болезни Реклингхаузена) необходима консультация узких специалистов:

  • дерматолога,
  • невролога,
  • офтальмолога,
  • медицинского генетика,
  • хирурга (по показаниям ― онколога),
  • нейрохирурга,
  • ортопеда.

Врачу общей практики (педиатру, терапевту), а также узкому специалисту, важно лично осмотреть как можно больше родственников, если в семье обнаружен хотя бы один человек с пятнами на коже цвета «кофе с молоком» или при наличии указаний в генеалогическом (семейном) анамнезе на члена(ов) семьи с верифицированным (или предполагаемым) диагнозом NF1, учитывая аутосомно-доминантный тип наследования и высокую пенетрантность заболевания. Если в такой семье имеются дети или подростки, необходима их диспансеризация, так как для нейрофиброматоза 1 типа (болезни Реклингхаузена) характерно появление и нарастание клинической симптоматики с возрастом.
Лучевые методы диагностики:

  • рентгенография крыльев клиновидных костей,
  • рентгенография позвоночника,
  • рентгенография длинных (трубчатых) костей верхних и нижних конечностей,
  • МРТ головного мозга (в динамике, с интервалом в 1-2 года),
  • МРТ спинного мозга (в динамике, с интервалом в 1-2 года),
  • МРТ брюшной полости,
  • биопсия нейрофибром под ультразвуковым контролем.

Клиническое значение имеют так называемые «неопознанные светящиеся объекты» ("unidentified bright objects" ― UBOs, англ.), выявляемые при проведении МРТ головного мозга у детей с «сомнительным» нейрофиброматозом. Эти гиперинтенсивные очаги, типичные для ранних стадий развития нейрофиброматоза 1 типа, обычно выявляемые в Т2-взвешенном режиме, могут визуализироваться в области зрительных трактов, базальных ганглиев, внутренней капсулы, ствола головного мозга, мозжечка или коры больших полушарий и обычно не показывают никакого масс-эффекта.

 Гиперинтенсивные очаги ("unidentified bright objects" ― UBOs, англ.), типичные для ранних стадий развития нейрофиброматоза 1 типа (болезни Реклингхаузена), выявленные на уровне таламуса и бледного шара в Т2-взвешенном режиме на аксиальных срезах МРТ головного мозга [Desker B.C., 2004]: А ― UBOs на уровне левого таламуса, В ― билатеральные UBOs на уровне бледных шаров.

Гиперинтенсивные участки («неопознанные светящиеся объекты» - UBOs) не визуализируются в Т1-взвешенном режиме МРТ и при КТ головного мозга и соответствуют зонам спонгиоформной (губчатой) миелопатии - ограниченным участкам вакуолизации миелина. Причина появления этих изменений остается невыясненной, но существует предположение, что вакуолизация развивается в тех областях, где миелин изначально диспластичен. Особенностью этих изменений является множественный неспецифический характер и обратимость. UBOs могут исчезать с возрастом и более патогмоничны для детей, чем для взрослых, больных нейрофиброматозом 1 типа. Пик обнаружения этих патологических участков приходится на 10-12 лет. До 2 летнего возраста UBOs не визуализируются, а после 20 лет постепенно исчезают, отражая, по-видимому, процесс ремиелинизации.
Некоторые авторы считают, что выявление, число, объем и место расположения UBOs коррелируют с выраженностью когнитивных нарушений и трудностей обучения при нейрофиброматозе 1 типа, однако подобные исследования были непоследовательны и носили фрагментарный характер. Участки измененного белого вещества (UBOs) в 75-90% случаев сочетаются с глиомами зрительных нервов.

 Корреляция между числом гиперинтенсивных очагов (UBOs) в правом и левом полушариях по данным МРТ головного мозга больных нейрофиброматозом 1 типа и оценкой IQ по вербальной шкале Векслера [Decker, 2004].

При проведении МРТ головного мозга и брюшной полости могут выявляться опухоли ЦНС, ассоциированные с нейрофиброматозом: астроцитомы и глиомы зрительных путей, эпендимомы, менингиомы, нейролеммомы, шванномы.
При МР-ангиографии церебральных сосудов могут выявляться аномалии развития (чаще стенозы или окклюзии) внутренней сонной (ВСА), средней мозговой (СМА) или передней церебральной (ПМА) артерий. Могут выявляться также маленькие телеангиоэктатические сосудистые сплетения вокруг зон стеноза церебральных артерий в виде так называемых «облачков табачного дыма» ("puff of smoke", англ.; син. "moya-moya" с яп.) при церебральной ангиографии.

 Сагиттальный срез МРТ головного мозга 2,5-летней девочки с макроцефалией [from American Association of Neurological Surgeons, 2006]. Визуализирована срединная гигантская хиазма/гипоталамическая глиома с вторичной обструктивной (окклюзионной) гидроцефалией.
 Коронарный срез МРТ брюшной полости у больного нейрофиброматозом 1 типа [Al-Otibi M., 2006]. Визуализированы множественные билатеральные плексиформные нейрофибромы.
 Сагиттальный срез МРТ краниоцеребрального перехода и спинного мозга (с контрастированием) 16-летней девушки с клинической симптоматикой поражения задних столбов спинного мозга и с двухсторонним клонусом стоп [from American Association of Neurological Surgeons, 2006]. Интраоперационно диагностировано, что опухолевидное образование является нейрофибромой.

Нейровизуализации (КТ и МРТ) принадлежит ведущая роль в диагностике интракраниальных и интраспинальных изменений при нейрофиброматозе 1 типа. При этом нельзя не отметить преимущество МРТ перед КТ, которое объясняется возможностью выбора нескольких проекций срезов ― фронтальной, саггитальной и аксиальной, а также лучшей контрастностью изображения. Неотъемлемым компонентом нейрорадиологического обследования больных являются динамические исследования с применением контрастирования.
Обязательным диагностическим этапом является исследование органа зрения:

  • МРТ орбиты,
  • исследование радужной оболочки с помощью щелевой лампы,
  • исследование полей зрения (периметрия),
  • исследование остроты зрения,
  • зрительные вызванные потенциалы на шахматный реверсивный паттерн,
  • фундоскопия.

Оптические глиомы могут быть односторонними или двухсторонними, локализоваться в области перекреста зрительных нервов (оптической хиазмы), а также по ходу зрительных нервов и зрительных трактов.
Существуют два возможных механизма снижения зрения при нейрофиброматозе 1 типа:

  • компрессионное воздействие на зрительный нерв оболочечным новообразованием;
  • давление на область оптической хиазмы увеличенным III желудочком при окклюзионной гидроцефалии, вызываемой опухолевыми образованиями головного мозга различной локализации.
 Оптическая глиома: слева ― схематическое расположение опухоли (показана стрелкой); справа ― коронарная магнитно-резонансная томография головного мозга с контрастированием демонстрирует правостороннюю интраорбитальную оптическую глиому больших размеров.

Заключение
В целом, нейрофиброматоз 1 типа (болезнь Реклингхаузена) легко диагностировать, поскольку, как правило, пациенты имеют облигатные нарушения пигментации кожи по типу «кофе с молоком». Однако часто кожным проявлениям заболевания не придается должного внимания как со стороны самих пациентов (или родителей больных детей), так и врачами первичного звена здравоохранения (педиатрами, семейными врачами, участковыми терапевтами), что приводит к поздней диагностике нейрофиброматоза на стадии развития осложнений (например, симптоматической онкогенной эпилепсии на фоне объемных образований головного мозга, потери зрения на фоне глиомы зрительного нерва, спонтанных переломов позвоночника на фоне объемных образований спинномозговых корешков и др.).
Поэтому все пациенты с нейрофиброматозом 1 типа (болезнью Реклингхаузена), а также их родственники, особенно первой степени родства, подлежат мультидисциплинарному динамическому наблюдению и обследованию в течение всей жизни, поскольку при данном заболевании повышен риск образования опухолей различной локализации. Только такой подход может обеспечить адекватную терапию заболевания и его осложнений, а также позволит проводить медико-генетическое консультирование в семьях, где выявлены пациенты с нейрофиброматозом 1 типа.
Наталья Алексеевна Шнайдер, д.м.н., профессор
Кафедра медицинской генетики и клинической нейрофизиологии ИПО, Неврологический центр эпилептологии, нейрогенетики и исследования мозга Университетской клиники Красноярского государственного медицинского университета им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого

Источники:
- Шнайдер Н.А. Нейрофиброматоз 1 типа (болезнь Реклингхаузена). Учебное пособие для внеаудиторной работы клинических ординаторов. ― Красноярск: Изд-во ГОУ ВПО КрасГМА, 2007. ― 82 с. Рис. ― 26, табл. ― 3. (Рекомендовано УМО Министерства образования и науки РФ для системы последипломного образования врачей).