Факоматозы. +

ФАКОМАТОЗЫ — группа наследственных заболеваний, относящихся к эктодермомезодермальным дисплазиям и проявляющихся поражением кожи, нервной системы, глаз и внутренних органов. Почти половина случаев факоматозов имеет спорадический характер. Обязательным симптомом этой группы заболеваний является наличие пигментных пятен на коже или сетчатке глаза. Характерна склонность к образованию опухолей сосудистого генеза, нередко множественных. Факоматозы имеют прогрессирующее течение, что отличает их от пороков развития. Профилактика факоматозов основывается на медико-генетическом консультировании.

Нейрофиброматоз Реклингхаузена — аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся наличием множественных опухолей, расположенных в коже, по ходу периферических нервов или в ЦНС, пигментацией кожи, кожными невусами и костными аномалиями. Выделяют две формы заболевания: классическую, или периферическую (нейрофиброматоз 1), с патологическим геном на 17-й хромосоме и центральную (нейрофиброматоз 2) с патологическим геном на 22-й хромосоме. Частота заболеваемости нейрофиброматозом 1 составляет 20—25 случаев на 100 ООО населения, нейрофиброматоз 2 встречается значительно реже.

Симптомы нейрофиброматоза 1 могут наблюдаться уже при рождении, однако они наиболее выражены в пубертатном возрасте и после него. Типичны многочисленные опухоли небольшого размера (диаметром 1—2 см), располагающиеся в коже и подкожно на всем теле, и безболезненные нейрофибромы по ходу периферических нервов. Характерны пигментные пятна цвета «кофе с молоком» на коже туловища и шеи, реже на лице и конечностях. В 94% случаев нейрофиброматоза 1 на радужке обнаруживается небольшое белесоватое пятно (гемартома). Довольно часто встречаются костные аномалии: сколиоз, спондилолистез, незаращение дужек позвонков и др.
Нейрофиброматоз 2 проявляется клиникой опухоли головного или спинного мозга. Его единственным проявлением может быть двусторонняя невринома слуховых нервов.
Диагноз нейрофиброматоза 1 основывается на кожных симптомах и наличии периферических нейрофибром, а для установления нейрофиброза 2 требуется проведение исследований методом нейровизуализации, выявляющей опухоли ЦНС.

Лечение. Течение нейрофиброматоза 1 доброкачественное, дефекты кожи и периферические опухоли могут быть удалены с косметической целью. Опухоли головного и спинного мозга при нейрофиброматозе 2 подлежат хирургическому удалению.
Прогноз зависит от размеров опухоли и ее локализации.

Туберозный склероз (болезнь Бурневилля) — аутосомно-доминантное заболевание, проявляющееся судорожными припадками, слабоумием и поражением кожи. Частота заболевания 0,3—2 случая на 100 000 населения.

Симптоматика. Первым проявлением болезни чаще являются эпилептические припадки, которые обычно наблюдаются уже в первые два года жизни. В раннем детском возрасте появляются множественные узелки желто-розового или коричнево-красного цвета на коже лица и носа, наиболее ярко они выражены в пубертатном периоде. В 90% случаев на коже обнаруживаются пятна депигментации, а у части больных — гиперпигментации цвета «кофе с молоком». Отставание в умственном развитии начинается рано и постепенно прогрессирует. Заболеванию свойственна тенденция к развитию опухолей мозга и внутренних органов.
Диагноз основывается на клинической картине и обнаружении при нейровизуализации кальцификатов в перивентрикулярной области.

Лечение симптоматическое, используются противоэпилептические препараты.
Прогноз неблагоприятный.

Атаксия-телеангиэктазия (синдром Луи — Бар) — аутосомно-рецессивное заболевание, проявляющееся прогрессирующей мозжечковой атаксией, симметричными телеангиэктазиями на конъюнктивах и коже, повышенной склонностью к инфекционным заболеваниям. Частота заболевания 1—4 случая на 100 000 населения.

Симптоматика. Атаксия обнаруживается уже при первых попытках ребенка ходить самостоятельно (реже в возрасте 3—6 лет) и носит прогрессирующий характер, инвалидизируя больного. Телеангиэктазии обычно появляются позже, в возрасте 3—6 лет. Вначале они заметны только на конъюнктиве глаз в виде сосудистых «паучков», затем появляются на коже лица, шеи, локтевых сгибах, подколенной ямке. Нередко отмечаются незначительное отставание в росте, задержка умственного развития, раннее поседение волос, себорейный дерматит. У больных часто развиваются инфекционные заболевания (пневмонии, бронхоэктазы) и новообразования (лимфома, лимфосаркома и пр.), которые могут привести к летальному исходу.
Диагноз основывается на клинической картине.

Лечение инфекционных заболеваний антибиотиками, удаление опухолей продлевают жизнь больного до 30—40 лет.

Энцефалотригеминальный ангиоматоз (синдром Стерджа — Вебера) — аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся врожденным ангиоматозом нервной системы и проявляющееся сосудистыми пятнами (невусами) на лице по ходу тройничного нерва, эпилептическими припадками, задержкой умственного развития. Чаще встречаются спорадические случаи заболевания.

Симптоматика. Сосудистые пятна носят врожденный характер, они красного или красно-вишневого цвета, бледнеют при надавливании, обычно располагаются на одной стороне лица. Эпилептические припадки появляются на 1—2-м годах жизни. Судороги наблюдаются в конечностях, контралатеральных пятнам на лице, после них могут возникать преходящие, а в дальнейшем и стойкие гемипарезы. Характерны также глаукома, аномалии ушных раковин, костей лица, врожденные пороки сердца. С течением времени обычно нарастает умственная отсталость, часто возникают гемианопсйя, гидроцефалия.
Диагноз основывается на клинической картине, при нейровизуализации выявляется атрофия вещества мозга, расширение желудочков и субарахноидального пространства мозга, обызвествления в теменно-затылочных отделах.

Лечение включает противоэпилептические средства, пластические операции с косметической целью. Умственное развитие ребенка во многом зависит от течения эпилепсии, эффективности противоэпилептической терапии.

Системный цереброретиновисцеральный ангиоматоз (болезнь Гиппель — Линдау) — аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся аномалией развития кровеносных капилляров и проявляющееся ангиоретикуломатозом мозжечка (реже других отделов головного или спинного мозга), аномалиями и опухолями внутренних органов в сочетании с ангиоматозом сетчатки.

Симптоматика. Проявлением заболевания (обычно в возрасте 18—50 лет) являются поражения мозжечка или сетчатки. При поражении мозжечка наблюдаются головная боль, головокружение, нистагм, мозжечковая атаксия, которые носят прогрессирующий характер и при отсутствии лечения приводят к летальному исходу. В случаях преимущественного поражения сетчатки на глазном дне выявляются сначала расширенные сосуды, ведущие к красноватой массе на периферии сетчатки, а в дальнейшем (без лечения) — кровоизлияния, отслойка сетчатки, глаукома и другие поражения глаза, иногда требующие его энуклеации. Поражение внутренних органов характеризуется аномалиями развития (поликистоз почек и других органов) и образованием опухолей в поджелудочной железе, почках и других органах. Методы нейровизуализации позволяют выявить опухоль мозжечка, КТ — опухоль внутренних органов при ее бессимптомном течении.

Лечение. Гемангиомы мозжечка и другие опухоли подлежат удалению, ангиоретикуломы сетчатки — лазерокоагуляции.
При своевременном лечении прогноз хороший.

Катенёв Валентин Львович аватар
Не на сайте
Был на сайте: 9 месяцев 4 недели назад
Зарегистрирован: 22.03.2008 - 22:15
Публикации: 54908

 

 

Факоматозы (phacos-пятно)- это группа наследственных заболеваний полисистемного характера, представленная полиморфной клинической симптоматикой.
Основными клиническими проявлениями факоматозов являются:
-изменения кожных покровов;
-изменения со стороны нервной системы;
-изменения со стороны внутренних органов (сердца, почек, легких, печени);
-изменения со стороны костной системы;
-изменения со стороны эндокринной системы;
-изменения со стороны иммунной системы;
-изменения со стороны органа зрения;

Часто отмечаются аномалии развития мозга, глаз, скелета, зубов, сердца, почек, половых органов и др.
Возможно развитие опухолей: феохромоцитома, рабдомиосаркома, опухоль Вильмса, лейкемия, опухоли различной гистологической структуры с локализацией в головном и спинном мозге, периферической нервной системе.

Полисистемность поражения при факоматозах обусловлена синхронными эмбриональными нарушениями, происходящими в коже, нервной, эндокринной системах, развивающихся из нейроэктодермального слоя эмбриона, а также повреждением мезодермы, следствием чего является поражение сосудов и внутренних органов.

К факоматозам с поражением нервной системы относятся :
- Нейрофиброматоз (НФ)
а) I тип или болезнь Реклингхаузена
б) II тип - билатеральная слуховая невринома
Оба типа связаны с мутацией генов, обладающих способностью подавлять рост опухолей.
в) Выделяют еще один, III тип - похож на I тип по клиническим симптомам, однако ограничен одним сегментом тела.
- Туберозный склероз (болезнь Бурневиля-Прингла)
- Энцефалотригеминальный ангиоматоз (болезнь Стерджа-Вебера)
- Атаксия-телеангиэктазия (синдром Луи-Бар)
- Церебро-ретинальный ангиоматоз (болезнь Гиппеля-Линдау)
- Болезнь Ослера-Рандю-Вебера
- Синдром Клиппеля-Треноне- Вебера
- Гипомеланоз Ито
- Недержание пигмента (синдром Блоха-Сульцбергера)

Наиболее характерными клиническими симптомами являются многообразные изменения со стороны кожных покровов, которые присутствуют у 80-100% больных:
- Пигментные пятна цвета кофе с молоком
- Веснушчатые высыпания
- Пигментные невусы
- «Портвейный» или «пламенные» невусы
- Линейные невусы сальных желез
- Телеангиэктазии
- Варикозное расширение вен
- Гипо- депигментированные участки кожи, полоски гипопигментации
- Монголоидные голубые пятна
- Ангиомы
- Ангиофибромы лица
- Участки «шагреневой кожи»
- Фиброзные бляшки
- Околоногтевые фибромы
- Мягкие фибромы кожи
- Аденомы сальных желез
- Гипертрихоз, алопеция
- Седая прядь волос
- Себорейный дерматит
- Ангидроз
- Нейрофибромы
- Эпидермальные кисты
- Множественные базально-клеточные эпителиомы
- Преходящая гиперпигментация серовато-голубоватого оттенка в виде паутины, мраморного рисунка, полос, завитков, «брызг грязи»

Генетическая характеристика факоматозов представлена следующим образом
• Нейрофиброматоз I типа (НФ-I, болезнь Реклингхаузена, периферический нейрофиброматоз) характеризуется аутосомно-доминантным типом наследования с высокой пенентрантностью. Ген локализуется на 17q11.2
• Нейрофиброматоз II типв (НФ-II, центральный нейрофиброматоз, двусторонняя слуховая невринома) имеет аутосомно-доминантный тип наследования, у 50% случаев пробандов заболевание является результатом новых мутаций. Ген локализован на 22q11.1 - q13.1
• Туберозный склероз (ТС)- гетерогенное заболевание. Предполагается мутация одного из 3 генов: один из них расположен на 9 хромосоме, второй - на коротком плече 16 хромосомы, третий - на длинном плече 11 хромосомы. Развитие ТС возможно при дисфункции не менее двух указанных генов.
• Синдром Стерджа-Вебера (СВ) является спорадическим заболеванием не имеющим четкого паттерна наследования.
• Атаксия-телеангиэктазия (АТ) характеризуется аутосомно-рециссивным типом наследования, ген локализован на 11q22-23.
• Болезнь Гиппеля-Линдау (ГЛ) имеет аутосомно-доминантный тип, ген локализован в локусе 3p25-p26.
• Болезнь Ослера-Рандю-Вебера (ОРВ) имеет аутосомно-доминантный тип наследования. Ген не картирован.
• Гипомеланоз Ито считается спорадическим заболеванием, однако возможен аутосомно-доминантный и аутосомно-рециссивный тип наследования.
• Недержание пигмента (синдром Блоха-Сульцбергера) имеет Х-сцепленный доминантный тип наследования, встречается почти всегда у женщин. Предполагают наличие мутаций одного из двух следующих генов: -Xp11.21 и Xq 28.
Большой интерес представляет анализ патоморфологии факоматозов.
• Выделяют различной локализации опухоли различного гистологического строения.

Так, при ТС наиболее характерными являются:
- единичные и множественные туберсы размерам от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров, которые могут быть округлыми, бородавчатыми, широкими и плоскими со множеством впадинок. Туберсы содержат большое количество глиальных отростков и волокон (атипические гигантские астроциты и аномальные нейроны, глиоз и отсутствие миелина в корковых туберсах). Кальцинированные корковые туберсы, диагностируются МРТ-иследованием, субэпендимальные туберсы лучше диагностируются при КТ-исследовании.
- гигантоклеточная астроцитома локализуется в области межжелудочкого отверстия, иногда билатерально, вызывают окклюзионную гидроцефалию, хорошо диагностируются при КТ-, МРТ-исследованиях.
- редко при ТС выявляется полицистная или фибриллярная астроцитома, а также наблюдается диффузный глиоматоз полушарий мозга.

При НФ-I, НФ-II встречаются:
фибромы, нейрофибромы, невриномы, шванномы, глиомы зрительных нервов, церебральные глиомы, менингиомы, эпендимомы, спонгиобластомы, саркомы, феохромоцитомы, кисты и др.

• С большой частотой встречаются ангиомы, ангиоматозные мальформации, телеангиэктазии, венозные ангиомы, лептоменингеальная венозная ангиома, увеличение глубоких и коллатеральных вен, отсутствие поверхностных кортикальных вен с кортикальной атрофией и интракортикальной кальцификацией по типу «трамвайного пути» - характерная патоморфология синдрома Стерджа-Вебера.
• При болезни ГЛ с большой частотой выявляются гемангиобластома мозжечка или других отделов головного и спинного мозга, а также костного мозга, гемангиобластома сетчатки, кистоз или аденокарцинома почек, кисты поджелудочной железы или цистаденокарцинома, феохромоцитома, редко наблюдаются эпидидимальная аденома.
• Нередко у больных с факоматозами обнаруживаются гемиатрофия больших полушарий, атрофия мозжечка, микроцефалия, гемимакроэнцефалия, гидроцефалия, сирингомиелия, гидромиелия, а также атрофия передних рогов спинного мозга. Редко наблюдаются менингоцеле - эктазия твердой мозговой оболочки
Можно выделить наиболее часто встречающиеся клинические симптомы со стороны соматической системы, нервной системы, эндокринных органов и органа зрения, что следует представить как общую характеристику факоматозов. Так, к соматическим и эндокринным нарушениям относятся: деформация скелета (позвоночника, псевдоартроз дистального отдела лучевой и большеберцовой костей, дисплазия большого крыла основной кости), низкий рост, микро-, макрокрания, развитие опухолей, поражение внутренних органов и эндокринной системы с нарушением функции.
Со стороны нервной системы можно выделить: когнитивные расстройства, умственную отсталость, эпилептические приступы, головные боли, головокружение, синкопы, речевые расстройства, гемипарез, гемигипестезию, гемианопсию, атаксию, тремор покоя и движения, нистагм, эмоциональные и поведенческие нарушения, а также аутизм. Возможно развитие церебрального инсульта.
Изменения со стороны зрения представлены в виде снижения остроты зрения, нарушения полей зрения, многообразные изменения сетчатки, глазного дна, повышение внутриглазного давления, боли с локализацией в орбите, энофтальм или экзофтальм, ювенильной катаракты.

Для клинической диагностики факоматозов имеют большое диагностическое значение анализ разнообразных изменений со стороны кожи в сочетании с неврологическими расстройствами такими как эпилептические приступы, в первую очередь, в виде ифантильных спазмов, парциальных приступов с развитием моно-, гемипареза и речевых нарушений, а также генерализованных судорожных приступов, с изменениями со стороны сетчатки, глазного дна, внутриглазного давления. При некоторых формах факоматозов большое значение имеет анализ родословной, так как, наличие НФ-I типа у родственников первой линии родства позволяет с большой достоверностью установить диагноз у пробанда при наличии кожных изменений (не менее 5 пятен цвета кофе с молоком диаметром 5 мм у детей препубертатного возраста, 6 пятен диаметром не менее 15 мм после пубертата, а также веснушчатых пятен в подмышечных или паховых областях). При отсутствии НФ-I у одного из родителей следует учитывать другие диагностические критерии НФ-I:
- две или больше нейрофибром или одна плексиформная нейрофиброма;
- глиома зрительного нерва;
- гамартомы радужки (узелки Лиша);
- костные поражения - дисплазия крыльев основной кости, в особенности одного крыла, или истончение коркового слоя длинных трубчатых костей с развитием псевдоартроза.
Диагностическими критериями НФ-II являются наличие этого заболевания у родственника первой степени родства, выявление масс-эффекта при МРТ или наличие нейрофибромы, менингиомы, шванномы или ювенильной катаракты.
Диагностические критерии ТС делятся на первичные и вторичные. К первичным критериям относятся наличие :
- кортикальных гамартом при МРТ-исследованиях или патоморфологически;
- множественных субэпендимальных глиальных узелков (МРТ и патоморфологически);
- субэпендимальной интравентрикулярной гигантоклеточной астроцитомы в области одного или обоих отверстий Монро (КТ, МРТ, патоморфологически);
- гамартомы сетчатки, даже если она унифокальная;
- множественных ангиофибром лица;
- фибром в области околоногтевого ложа;
- фиброзных бляшек на лбу/скальпе;
- множественных ангиом почек, одно- или двусторонних.
Вторичным (дополнительным) диагностическим критериям при ТС яваляются:
- инфантильные спазмы;
- миоклонические, тонические или атонические судороги;
- локальные области повышенной эхогенности в коре мозга или мозжечка при нейроэхографических исследованиях;
- интракраниальные кальцификаты;
- гипомеланотические пятна;
- шагреневые бляшки;
- перипапиллярная гамартома сетчатки;
- фиброма десен;
- дефекты зубной эмали;
- множественные опухоли почки;
- двусторонний поликистоз почек;
- рабдомиосаркома;
- легочный лимфангиомиоматоз;
- рентгенологический симптом "сотового легкого";
- наличие близкого родственника с ТС.
Несомненный диагноз ТС включает два первичных признака или один первичный и два вторичных признака. Выделяют возможный диагноз ТС при наличии одного первичного признака и одного вторичного признака. Предположительный диагноз ТС предусматривает наличие одного первичного или двух и более вторичных признаков.

При диагностике синдрома Стердж-Вебера выделяют:
-трисимптомную (нейроокулокутанеальную) у 17,5% больных;
-бисимптомную (нейрокутанеальную) у 70% больных;
-моносимтомную (кутанеальную) у 12,5% больных.

Диагностическими критериями атаксии-телеангиэктазии являются наличие:
- телеангиэктазий кожи и коньюнктивы глаз;
- туловищной атаксии;
- дрожания, хореоатетоза, олиго-брадикинезий;
- нарушения речи по типу дизартрии;
- повышение уровня сывороточного альфа-фетопротеина и кациноэмбрионального антигена;
- нарушение гуморального и клеточного иммунитета в виде резкого снижения IgA, IgE, IgG2 и IgG4;
- частые бронхолегочные заболевания.

К диагностическим болезни ГЛ относятся:
- гемангиобластома мозжечка и других отделов головного мозга;
- гемангиобластома сетчатки;
- кисты почек или поджелудочной железы;
- феохромоцитома;
- один из перечисленных симптомов у пациента, один из членов семьи имел гемангиобластому ЦНС или сетчатки, кистоз почек и/или аденокарциному.
Диагностика редких форм факоматозов является трудной задачей и требует многостороннего клинического анализа различными специалистами с использованием ультразвуковых, компьютерно-томографических, МРТ, медико-генетических исследований. Большая распространенность некоторых форм факоматозов (НФ-I, НФ-II, ТС, синдром Стерджа-Вебера), наличие характерных клинических признаков не вызывает больших трудностей, однако для достоверного диагноза должны быть использованы современные методы нейровизуализации с привлечением офтальмолога, хирурга, нейрохирурга, онколога, специалистов общепедиатрического профиля.

Д.Ч. Ширеторова

Катенёв Валентин Львович аватар
Не на сайте
Был на сайте: 9 месяцев 4 недели назад
Зарегистрирован: 22.03.2008 - 22:15
Публикации: 54908

 

Факоматозы (от греч. phakos - пятно, ота - суффикс, означающий «ново­образование», «опухоль», osis - суффикс, означающий «процесс», «болезнь») - группа наследственных заболеваний, при которых наблюдается сочетание пораже­ний нервной системы, кожи и внутренних органов. Характерными проявлениями факоматоза являются участки нарушенной пигментации покровных тканей (ги-перпигментированные или депигментированные пятна), шагреневые бляшки, фибромы, папилломы, ангиомы, сочетающиеся с разнообразными неврологи­ческими, психическими, эндокринными и соматическими нарушениями. Для большинства форм факоматозов характерны задержки развития различных фун­кций, прежде всего движений и интеллекта, а также снижение адаптации к экзо­генным и эндогенным факторам, факторам социальной среды. В тяжелых слу­чаях наблюдаются олигофрения, атаксия, эпилептические припадки. Описания отдельных вариантов факоматоза появились в конце XIX в.

Морфологической основой факоматозов являются (Архипов Б.А., Карпу­хина Л.О., 1996) гамартромы, детерминированные нарушениями роста и диф-ференцировки клеток одного или нескольких зародышевых листков в ранних стадиях эмбриогенеза. Из клеток, которые как бы задержались в своей дифференцировке и находятся в состоянии «перманентной эмбрионизации», об­разуются гамартромы, имеющие склонность к пролиферации и неопластической трансформации. В связи с этим гамартрому расценивают как опухолевидный врожденный порок развития или эмбриональную опухоль с бдастоматозными тенденциями (Kousseff B.G. et al., 1990). Гамартромы чаше имеют эктодермальное происхождение и состоят из элементов нервной ткани и кожи. Отсюда и другое название факоматозов - «нейроэктодермальные дисплазии». Они могут сочетаться с мезодермальными и энтодермальными дисплазиями.

Наиболее часто встречаются такие признаки нейроэктодермальной дис­плазии, как гипер- и гипопигментированные пятна, пятна цвета «кофе с молоком», фибромы, папилломы, невусы, нейрофибромы, кортикальные и субэпендимальные узелки в ЦНС, факомы, поражения типа «тутовой ягоды» на глазном дне. Среди мезодермальных дисплазии часто встречаются ангиомы, ангиолипомы, аневризмы, эктазии и стенозы сосудов, рабдо- и лейомиомы, дисплазии костной ткани и др. Примером энтодермальной дисплазии может быть полипоз различных отделов пищеварительного тракта.

В каталоге наследственных заболеваний V. McKusik (1967) зарегистриро­ваны 54 формы факоматоза. Большинство из них наследуется по аутосомно-доминантному типу.

Катенёв Валентин Львович аватар
Не на сайте
Был на сайте: 9 месяцев 4 недели назад
Зарегистрирован: 22.03.2008 - 22:15
Публикации: 54908

ВРОЖДЕННЫЕ НЕЙРОМЕТАБОЛИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ (ФАКОМАТОЗЫ: БОЛЕЗНЬ РЕКЛИНГХАУЗЕНА У ДЕТЕЙ И НЕЙРОФИБРОМАТОЗЫ)
Л.Г. Кириллова, А.А. Шевченко, В.В. Лисица, Л.Ю. Силаева, Л.А. Мироняк
ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии НАМН Украины»
Научно-практический центр лучевой диагностики НАМН Украины
За последние 30 лет был совершен значительный прорыв в изучении патогенеза факоматозов: выявлены гены, мутации которых ответственны за возникновение данных заболеваний, а также описаны, сопровождающие их, биохимические нарушения в нервной ткани, что позволило отнести факоматозы к обширной группе врожденных нейрометаболических нарушений.
Факоматозы представляют собой группу наследственных прогрессирующих заболеваний, характеризующихся сочетанным поражением нервной системы, кожи, глаз и внутренних органов, которые могут проявляться сразу после рождения, в раннем детском возрасте, пубертатном периоде, а иногда и в более зрелом возрасте. Термин «факоматоз» был впервые введен голландским офтальмологом Яном ван Дер Хеве в 1920 году, описавшим изменения на глазном дне в виде пятен (phakos-пятно) [16, 27].
К факоматозам с поражением нервной системы относят нейрофиброматоз Реклингхаузена, туберозный склероз Бурневилля (болезнь Бурневилля-Прингла), энцефалотригеминальный ангиоматоз (болезнь Стерджа-Вебера-Краббе), множественный ангиоретикуломатоз (болезнь Гиппеля-Линдау), атаксию-телеангиэктазию (синдром Луи-Барр), гипертрофическую гемангиэктазию (синдром Клиппеля-Треноне), ретино-оптико-мезенцефальный ангиоматоз (нейроретинально-лицевой ангиоматоз, болезнь Бонне-Дешома-Блана), кортико-менингеальный диффузный ангиоматоз Ван-Богарта-Диври и некоторые другие формы [3, 26, 29].
Необходимо отметить, что в развитии факоматозов значительная роль отводится генетическим факторам, часто встречаются семейные формы болезни, которые прослеживаются в нескольких поколениях. Наследуются факоматозы в основном по аутосомно-доминантному типу, однако, встречается и аутосомно-рецессивный тип наследования с неполной пенетрантностью мутантного гена [2, 7, 9]. Предполагается, что в основе факоматозов лежат генетически обусловленные нарушения развития зародышевых клеток, приводящие к эктомезодермальным дисплазиям с образованием ангиом, телеангиэктазий, нейрофибром на коже и в различных отделах нервной системы, аневризматических ангиом сетчатки глаза, гамартом и т.д. Гамартомы представляют собой образования, состоящие из клеток нервной ткани, задержавшихся в развитии и дифференциации. Гамартомы обычно являются доброкачественными, однако в любом из входящих в состав её ткани элементов могут развиться злокачественные изменения [11, 18].
Поражения нервной системы при факоматозах носят разнообразный характер в виде умственной отсталости (как прогрессирующей, так и носящей характер недоразвития), параличей и парезов, снижения слуха, зрения, эпилептического синдрома, изменения вегетативной нервной системы [12, 18].
Следует акцентировать внимание на том факте, что поражения кожи часто наблюдаются уже при рождении или в первые месяцы жизни. На коже лица, туловища, конечностей обнаруживаются единичные или множественные, различные по цвету, величине, распространенности ангиофибромы, ангиомы и телеангиэктазии, а также участки гипопигментации или гиперпигментации цвета «кофе с молоком». Поражения кожи могут включать одну половину тела или быть диффузными, сочетаться с кавернозными ангиомами слизистых оболочек, аденомами сальных желез [12, 16].
Характерные для отдельных факоматозов изменения глаз бывают врождёнными или развиваются в первые годы жизни ребенка. На глазном дне выявляют ограниченный или диффузный ангиоматоз, ампулообразные расширения сосудов, опухолеподобные бугристые желтые образования по периферии глазного дна или в области диска зрительного нерва. На конъюнктиве склер могут располагаться телеангиэктазии ярко-красного цвета. Прогрессирование патологических изменений глаз приводит к снижению зрения или слепоте [1, 2, 16].
Течение факоматозов является, как правило, прогрессирующим с неблагоприятным прогнозом. Постепенно нарастает тяжесть центральных парезов, эпилептических приступов, психических нарушений. Особенно быстро прогрессируют нервно-психические, речевые расстройства в пубертатном периоде. Латентно протекающие, компенсированные формы факоматозов могут переходить в клинически выраженный и быстро прогрессирующий процесс при воздействии неблагоприятных факторов окружающей среды, инфекционных болезнях, травмах.
 В этой связи важная роль отводится медико-генетическому консультированию с рассмотрением вопроса о деторождении в семьях с установленными случаями факоматозов.
Одной из частых форм факоматозов является нейрофиброматоз, представляющий собой группу наследственных заболеваний с характерными патологическими изменениями на коже, в нервной системе, часто в сочетании с аномалиями в других органах и системах. Связь кожных проявлений с поражением нервной системы была установлена немецким врачом фон Реклингхаузеном в 1882 году.
Согласно последних данных (2009 г.), выделяют 8 типов нейрофиброматоза [28]:
1. Нейрофиброматоз первого типаНФ-1 (периферический нейрофиброматоз или собственно болезнь Реклингхаузена) - наследуется по аутосомно-доминантному типу. Ответственный за развитие данной патологии ген находится в длинном плече 17-ой хромосомы. Изменения на коже являются характерными признаками нейрофиброматоза, что не требует специальных методов и приёмов исследования. К ним относятся, прежде всего, пигментные изменения кожи. Частота выявления кожного нейрофибоматоза зависит от возраста больных: до 10 лет - 14 %, от 10 до 19 лет - 44 %, 20–29 лет - 85 %, старше 30 лет - 94 %. [5, 8, 12]. Пигментные изменения кожи проявляются в двух формах: наиболее типичные - в виде пигментных пятен характерного цвета "кофе с молоком" ("cafe-au-lait") и мелких пигментных пятен типа веснушек, чаще всего располагающихся в подмышечных впадинах и паховых складках (симптом Кроува). Пигментные пятна типа "кофе с молоком" наблюдаются у 92 % больных с НФ-1, среднего размера (диаметром 1-5 см). Эти пятна появляются или с рождения (34 %), либо в детстве (66 %). Второй наиболее частой и характерной формой пигментации кожи при НФ-1 являются веснушки - мелкие гиперпигментированные пятна чётко округлой формы размером 1-2 мм в диаметре, с более интенсивным, чем у пятен типа "кофе с молоком", окраской до коричневого цвета. У женщин веснушки часто локализуются в кожной складке под молочными железами. Веснушки отмечены у 31 % больных НФ-1, причем у подавляющего большинства больных эта пигментация появлялась в пубертатном или взрослом возрасте (85 %) [10, 12].
Множественные нейрофибромы по ходу периферических нервов в виде опухолевидных узелков и узлов разного размера, которые смещаются только в поперечном направлении вместе с нервным стволом, и не смещаются продольно, - являются вторым важным диагностическим признаком болезни Реклингхаузена. Чаще первые видимые нейрофибромы появляются в период препубертата или пубертата. К 30-летнему возрасту отмечается неуклонный медленный рост нейрофибром, особенно заметный в период полового созревания индивидуума, а также в период беременности у женщин [5]. Опухоли кожи отмечаются у 64 % пациентов с НФ-1, причём в группе больных с опухолями мозга и периферических нервов они были обнаружены в 92 % случаев, что может рассматриваться как один из неблагоприятных прогностических критериев для развития опухолей мозга и нервных стволов. У 3–15 % больных нейрофиброматозом имеется склонность к злокачественному перерождению [4, 5, 7, 18].
Характерными проявлениями НФ-1 являются пигментные гамартомы радужки (узелки Лиша), что выявляется у 60 % обследованных, причём частота их обнаружения с возрастом нарастает. В дошкольном возрасте эти узелки отмечаются лишь у 13% обследованных детей, после 25 лет - у 80 % [22]. Для выявления узелков Лиша необходим осмотр глаз с помощью щелевой лампы.
Для НФ-1 характерны и другие клинические проявления в виде скелетных аномалий (кифосколиоз, костные гипертрофии, псевдоартрозы). При проведении рентгенографии могут быть выявлены нарушения в виде гиперпластических процессов в костях, асимметрия черепа, дисплазия сфеноидальной кости, псевдоартрозы длинных костей [9].
Наиболее характерными признаками психических расстройств у больных с НФ-1 является умственная отсталость, задержка развития речи и когнитивных функций. Согласно исследованиям Фернера и соавт. [13], у 8 % пациентов с нейрофиброматозом первого типа, коэффициент интеллекта находится на уровне меньше 70. Наиболее часто страдают поведение, внимание, пaмять, речь. Трудности в обучении составляют от 30 до 60 % случаев [18, 21].
Для выявления опухо­лей мозга целесообразно использовать метод магнитно­го резонанса, демонстрирующий большую эффек­тивность, чем компьютерная томография, и позво­ляющий выявить опухоли малых размеров [17]. МРТ головного мозга и шейного отдела позвоночника необходимы для оценки интракраниальных и интраспинальных изменений у пациентов с нейрофиброматозом первого типа. Характерными радиологическими проявлениями при НФ-1 являются нейрофибромы орбиты и основания черепа, глиомы зрительных нервов, а также целый ряд других признаков нарушения нейрональной пролиферации. У части больных отмечается полимикрогирия, участки атрофии коры и белого вещества, глыбчатые обызвествления, асимметричная или симметричная гидроцефалия, расширение большой цистерны мозга. Нейрофибромы демонстрируют низкий или промежуточный сигнал в Т1-режиме и равномерно яркий сигнал в Т2-режиме. Неоднородность (гетерогенность) сигнала в Т2-режиме может указывать на злокачественную трансформацию [12, 25].
Помимо применения в диагностических исследованиях МРТ и КТ, следует отметить использование в странах с развитыми технологиями позитронно-эмиссионной томографии (с изотопом 18-флуородеоксиглюкозы) (18-FDG PET) в определении злокачественных изменений в плексиформных нейрофибромах у пациентов с НФ-1 [14].
2. Нейрофиброматоз второго типа - НФ-2 (центральный нейрофиброматоз или вестибулярная шваннома или билатеральная акустическая невринома) - имеет аутосомно-доминантный тип наследования с локализацией ответственного гена в 22-ой хромосоме. Заболевание проявляется двусторонними вестибулярными шванномами, а также множественными опухолями центральной и периферической нервной системы. Исследование внутренних слуховых каналов является наиболее чувствительным методом для выявления акустических неврином, особенно при малых интраканаликулярных поражениях. У пациентов с подозрением на нейрофиброматоз второго типа МРТ головного мозга рекомендуется проводить в раннем подростковом возрасте [12, 25].
За данными ряда авторов офтальмологическое исследование пациентов с НФ-2 выявило у них в 44 % случаев наличие ранних катаракт. Чаще всего катаракты локализуются в капсуле хрусталика, преимущественно с двух сторон. Детские катаракты - обычное проявление нейрофиброматоза второго типа, они могут быть выявлены до обнаружения любой опухоли, что является очень важным фактором для ранней диагностики [2, 7, 8, 18, 26].
3. Нейрофиброматоз третьего типа - НФ-3 - характеризуется сочетанием признаков нейрофиброматоза первого и второго типов.
4. Нейрофиброматоз четвёртого типа - НФ-4 - характеризуется диффузными нейрофибромами и пигментацией «кофе с молоком» (как при первом типе). Других особенностей, присущих нейрофиброматозу первого типа, нет.
5. Нейрофиброматоз пятого типа - НФ-5 представляет собой сегментарную форму нейрофиброматоза с локализацией специфического поражения в одной области тела или в одном органе.
6. Нейрофиброматоз шестого типа - НФ-6 - проявляется только наличием пятен «кофе с молоком».
7. Нейрофиброматоз седьмого типа - НФ-7 – тип нейрофиброматоза с более поздним началом и наличием изолированной нейрофибросаркомы.
8. Нейрофиброматоз восьмого типа - НФ-8 - смешанная группа.
Нейрофиброматоз первого типа встречается в соотношении 1 случай на 2500-3300 живорожденных, независимо от расы, пола или этнической принадлежности. Заболеваемость нейрофиброматозом второго типа составляет 1 случай на 50000-120000 населения [8, 22].
Нейрофиброматоз первого и второго типов являются аутосомно-доминантными заболеваниями со 100-процентной (или близкой к этому) пенетрантностью. Об этом свидетельствует тот факт, что в семьях с длительной историей нейрофиброматоза не было так называемых "пропущенных" поколений: болезнь проявлялась хотя бы у одного представителя каждого поколения. Классический периферический нейрофиброматоз, или болезнь Реклингхаузена составляет до 90 % всех больных с нейрофиброматозами. Общее количество больных с данной патологией во всем мире приближается к 1 миллиону [21, 22, 24].
В Украине на сегодняшний день отсутствуют точные данные относительно распространённости болезни Реклингхаузена и различных типов нейрофиброматоза у детей.
Ещё в 1987 году Национальным институтом здоровья США на конференции по нейрофиброматозу были разработаны диагностические критерии нейрофиброматоза, в частности, для первого и второго типов [8, 10].
Нейрофиброматоз первого типа – болезнь Реклингхаузена - может быть установлен при наличии двух или более следующих признаков:
- шесть и больше пятен "кофе с молоком" диаметром свыше 5 мм у детей допубертатного возраста и более 15 мм - у детей постпубертатного возраста;
- две или более нейрофибромы любого типа или одна и более плексиформных нейрофибромы;
- многочисленные мелкие пятна типа веснушек;
- оптическая глиома;
- два или более узелка Лиша на радужной оболочке (гамартома радужной оболочки);
- дисплазия крыла клиновидной кости или истончение кортикального слоя продолговатых костей с псевдоартрозом или без него;
- наличие у родственников по прямой линии (родители, дети, брат, сестра) НФ-1 согласно вышеприведенным критериям.
Обращаем внимание на то, что при нейрофиброматозе первого типа отмечается наличие васкулопатий, включая аортальный стеноз, аневризмы, псевдоаневризмы, возникновение артериовенозных свищей.
Из аномалий сосудов почек может наблюдаться стеноз почечной артерии [15]. Внутриорбитальные опухоли могут вызывать птоз и паралич глазных мышц, нистагм, косоглазие, снижение остроты зрения [15, 22].
Нейрофиброматоз второго типа определяется при наличии следующих признаков:
 - односторонние или двухсторонние вестибулярные шванномы, визуализированные на МРТ;
 - наличие родственников по прямой линии с НФ-2;
 - нейрофиброма, менингиома, глиома;
-чечевицеобразное помутнение хрусталика (ранняя катаракта) [6, 12, 23, 26].
Хотим напомнить, что шваннома представляет собой доброкачественную инкапсулированную опухоль, растущую из элементов шванновской оболочки корешков черепных (за исключением зрительного и обонятельного нервов) или спинномозговых нервов. Чаще всего встречается шваннома преддверно-улиткового нерва. При этом первым симптомом заболевания может быть прогрессирующая глухота [23].
При НФ-2 встречаются те же самые кожные проявления, что и при НФ-1, но частота и степень их выраженности значительно меньше. Так, пятна типа "кофе с молоком" встречались у 28 % пациентов, веснушки - у 19 %, подкожные опухоли - у 24 %. Как правило, подобные кожные проявления являются единичными, и только иногда имеют распространенный характер. При гистологическом исследовании соединительная ткань имеет вид лентовидно расположенных пучков коллагеновых волокон, среди которых вкраплены мастоциты и фибробласты; множественные кровеносные сосуды имеют гиалинизированные стенки [9, 18, 26].
Несмотря на достижения современной науки по определению генов, отвечающих за возникновение нейрофиброматоза, в частности, первого и второго типов, а также их мутаций, диагноз нейрофиброматоза и его типов всё ещё основывается на клинических признаках, что связано не только с высокой стоимостью генетических обследований, а часто и с недоступностью и невозможностью их применения. Темп мутирования гена НФ-1 является одним из наиболее высоких при всех известных заболеваниях человека (до 6,5 х 10-5 гамет на поколение, или почти 1 на 1 на 10000 гамет). Такая высокая частота спонтанных мутаций может объясняться очень большими размерами гена и/или определенными особенностями его внутренней структуры. Вследствие мутации гена НФ-1 происходит утрата функции белка нейрофибрина, который способствует удержанию специфического протоонкогена в неактивной форме. За счёт этого в тканях центральной нервной системы и кожи возникает некоординированная пролиферация, лежащая в основе образования опухолей. Также мутация гена НФ-1 может быть причиной миелодиспластического синдрома и редкого типа лейкемии - ювенильной миеломоноцитической лейкемии, поражающей детей моложе двух лет. Дети с данной патологией жалуются на быструю утомляемость, усталость, лихорадку, частые кровотечения (гематомы) при незначительных травмах. Ген НФ-2 кодирует белок мерлин, что необходимо для регуляции роста, мобильности и клеточного ремоделирования за счёт угнетения передачи внеклеточных митогенных сигналов. Установлено, что локусы для НФ-1 и НФ-2 расположены на хромосомах 17q11.2 и 22q12.2, соответственно [5, 18].
В настоящее время, согласно данным литературы, возможно проведение анализа и выявление мутаций в генетическом аппарате человека с использованием сложных генетических методов в отношении нейрофиброматоза первого и второго типов с точностью в 60-70 %. Пренатальное молекулярно-генетическое тестирование доступно для осуществления в семьях, в которых мутация была обнаружена у пробанда [20]. Понимание и учёт генетических механизмов развития факоматозов и, в частности, нейрофиброматоза и их исследование, сделает возможным в перспективе коррекцию данной патологии на её основном, молекулярно-генетическом уровне.
К сожалению, на сегодня не существует специфического лечения нейрофиброматоза, кроме хирургического удаления опухолей, которые могут возобновить рост через некоторое время.
Ниже приводим описание клинического случая ребенка Д. 3,5 лет, находившегося на обследовании и лечении в отделении детской психоневрологии ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии НАМН Украины».
Из анамнеза известно, что девочка родилась от первой беременности, протекавшей без особенностей. Роды физиологические в сроке 38 недель. Закричала сразу, оценка по шкале Апгар 8-8 баллов, масса при рождении 3200 г, длина 50 см. Выписана из роддома на 5-е сутки. Сразу после рождения диагностирована обширная кавернозная гемангиома правого плеча, а также на коже туловища и нижних конечностей определялось множество пятен кофейного и темно-коричневого цвета от 0,5 до 1,5 см в диаметре. С ростом ребёнка некоторые пятна увеличились в размере. В 1,5 года была оперирована по поводу гемангиомы правого плеча.
Семейный анамнез отягощен: у матери девочки установлен диагноз нейрофиброматоза первого типа (болезнь Реклингхаузена).
При первичном осмотре девочки, прежде всего, обращала на себя внимание васкулопатия правого плеча (кавернозная), занимающая большую площадь (от верхней части плечевого сустава до нижней трети плеча), в центре - послеоперационный рубец (см. фото 1). На коже верхних и нижних конечностей, туловища и спины наблюдались «кофейные» пятна различного диаметра в большом количестве – более 50 (см. фото 2).
В неврологическом статусе: незначительное отставание в психо-речевом развитии, трудности в сосредоточении внимания при выполнении определённого задания. Функции черепных нервов без особенностей. Сухожильные рефлексы на верхних и нижних конечностях d = s, брюшные рефлексы живые. Координаторных расстройств, чувствительных нарушений и патологических рефлексов не выявлено.
При офтальмологическом исследовании патологии не выявлено.
На электроэнцефалограмме - умеренные диффузные изменения биоэлектрических потенциалов, без признаков специфической эпилептической активности.
Электрокардиограмма – без патологии.
Ультразвуковое исследование почек: признаки гидронефроза правой почки.
Ультразвуковое исследование органов брюшной полости не выявило патологических изменений.
Приводим полное описание МРТ обследования: на серии МР-томограмм головного мозга в проекции белого вещества полушарий мозжечка, в области ножек мозжечка и в области дорзальных отделов моста определяются без чётких контуров сливающиеся между собой очаги умеренно повышеного на Т2ВИ МР сигнала, часть из которых расположена перивентрикулярно по отношению к 4 желудочку и вызывает его умеренную деформацию. Аналогичный по интенсивности очаг наблюдается в проекции сосцевидного тела и гипоталамуса справа, вызывающий деформацию супраселлярных цистерн, а также участки изменённого аналогичного МР сигнала прослеживаются в области базальных ядер мозга справа. Образования средней линии не смещены. Желудочки мозга в размерах не изменены. Гипофиз, хиазма, зрительные нервы представляются неизменёнными. Пневматизация придаточных пазух носа не нарушена. Заключение: описанные изменения в головном мозге характерны для гамартом при нейрофиброматозе I типа.
Ниже приводим МР-томограммы головного мозга пациентки, отражающие вышеприведенное описание.

14_html_m42ad14f5.jpg14_html_m56b699bf.gif14_html_2d0609a3.gif14_html_m7e9c38b4.jpg

14_html_751e8683.jpg14_html_39cc4928.gif14_html_39cc4928.gif14_html_m6eecc95a.gif14_html_763e53a9.jpg
Рис. 1. Больная Д. МР-томограмма головного мозга: очаги повышения интенсивности МР сигнала на Т2ВИ в проекции белого вещества полушарий мозжечка, дорзальных отделов моста, гипоталамуса и базальных ядер (гамартомы)
У14_html_m2a7690f7.gif матери девочки при обследовании также отмечались множественные пигментные пятна типа «кофе с молоком» на коже конечностей, туловища и спины (см. фото 3). На коже правой теменной области есть нейрофиброма твёрдой консистенции (см. фото 4).
При офтальмологическом обследовании матери патологи не виявлено.
При проведении магнитно-резонансной томографии головного мозга у матери девочки не было отмечено структурных изменений мозга. Однако, необходимо помнить о возможности инволюции подобных образований при нейрофиброматозе с течением времени.
14_html_m421fe3a.jpg

Фото 1. Больная Д. Кавернозная васкулопатия правого плеча

14_html_m7c3591f1.jpg

Фото 2. Больная Д. Пигментные пятна типа «кофе с молоком»

14_html_m5d765b97.jpg

Фото 3. Пигментные изменения кожи и нейрофиброма у матери девочки

14_html_m773e7adb.jpg

Фото 4. Нейрофиброма правой теменной области у матери девочки
Таким образом, нейрофиброматозы являются сложной генетической патологией с разнообразной клинической картиной и значительной фенотипической вариабельностью. В клинике детской неврологии нам приходилось встречаться с НФ-1 типа (с болезнью Реклингхаузена) и только потому, что дети поступали в отделение с жалобами родителей на наличие судорог у них. Практически у всех больных с наличием различных пигментаций на коже при тщательном объективном обследовании с применением метода МРТ были выявлены гамартомы или глиомы, которые непосредственно или косвенно могли быть причиной эпилептических припадков. Наличие пигментированных пятен на коже, других выше приведенных симптомов и данных МРТ позволяли нам диагностировать болезнь Реклингхаузена с эпилептическими припадками (возможен диагноз симптоматической эпилепсии, но тогда болезнь Реклингхаузена остается неучтенной при статистическом анализе). В такой ситуации статистически увеличивается частота эпилепсий у детей и «теряется» генетическая патология, что выводит эту проблему в ранг дискутабельной. Расстановка точек над «і» по поводу диагностики должна быть предметом обсуждения на предстоящих форумах и конференциях по нейропедиатрии.
Представленный нами клинический случай показывает вариабельность течения нейрофиброматоза первого типа (болезнь Реклингхаузена) у детей. У новорожденного ребенка (с отягощённым семейным анамнезом) отмечалась обширная кавернозная васкулопатия плеча (один из симптомов НФ-1 типа) и множество гиперпигментированных пятен на коже, что давало основание для постановки соответствующего диагноза. Уточнение диагноза не открыло новых путей лечения, но являлось основанием для назначения социальной помощи ребенку из этой семьи.
При подготовке данного материала наше внимание привлекла очень интересная статья Г.М. Кушнир и В.В. Самохваловой, недавно опубликованная в престижном неврологическом журнале Украины. С точки зрения детского невролога интерес этой публикации состоит в том, чтобы ещё раз напомнить о гетерогенности двух разных заболеваний, объединенных одним названием. В нашей практике мы не наблюдали пациентов с НФ-2 типа (это заболевание практически не описано у детей), но необходимо помнить, что появление ранних катаракт у детей (даже начальное помутнение хрусталика) и необъяснимая прогрессирующая глухота требуют нейровизуализационного обследования для исключения нейрофиброматоза второго типа (МРТ, в некоторых случаях КТ).

Катенёв Валентин Львович аватар
Не на сайте
Был на сайте: 9 месяцев 4 недели назад
Зарегистрирован: 22.03.2008 - 22:15
Публикации: 54908

 

Клиническое наблюдение поздней диагностики болезни Реклингхаузена у 18-летнего юноши

Шнайдер Н.А., д.м.н., проф.; Шаповалова Е.А., ГОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздравсоцразвития РФ», кафедра медицинской генетики и клинической нейрофизиологии ИПО, Неврологический центр эпилептологии, нейрогенетики и исследования мозга, г. Красноярск, Молгачев А.А., Лечебно-диагностический центр Международного института биологических систем, г. Красноярск, Шаповалова Л.П., Федеральное государственное учреждение «Главное бюро по Красноярскому краю», филиал № 35

Международный неврологический журнал
1 (39) 2011 / Оригинальные наблюдения /Original observations/

 

  Введение

Факоматозы (греч. phakos — пятно) — наследственные болезни, объединенные общими звеньями патогенеза. Первые описания факоматозов встречаются в середине XIX века (1862 г.). В настоящее время описано около 60 нозологических самостоятельных форм [1–3]. По этиопатогенезу факоматозы делятся на ангиоматозы и бластоматозы. Нейрофиброматоз относится к бластоматозам и представляет собой наиболее распространенную форму моногенной наследственной патологии, встречается в популяции с частотой от 1 на 2000 до 1 на 4000. Тип наследования заболевания аутосомно-доминантный с пенетрантностью, близкой к 100 % [4–7].

Нейрофиброматоз 1-го типа (син.: классический нейрофиброматоз, периферический нейрофиброматоз, онтогенная дистрофия, нейрофибролипоматоз, глиофиброматоз, нейроглиоматоз, врожденная нейроэктодермальная дисплазия Ван-Богарта, болезнь Ватсона, синдром нейрофиброматоза — феохромоцитомы — дуоденального карциноида, NF1) впервые описан немецким врачом Frederich von Recklinghausen в 1882 году. В настоящее время заболевание известно как болезнь Реклингхаузена (англ. Von Recklinghausen’s disease, Von Recklinghausen neurofibromatosis) [8]. Частота встречаемости NF1 — 1 на 3000 населения.

Этиопатогенез

NF1 — аутосомно-доминантное заболевание с высокой пенетрантностью и высокой частотой возникновения новых мутаций (OMIM 162200) [9]. Примерно 50% случаев заболевания представляют собой мутации denovo. Высокая частота спонтанных мутаций объясняется большими размерами гена и/или определенными особенностями его внутренней структуры. В 1990–1995гг. была локализована мутация на хромосоме 17q11.2. Ген NF1 является достаточно протяженным и сложно организованным. Он имеет длину около 350кб, состоит из 60 экзонов и экспрессируется, помимо нервной системы, в различных тканях. Ген кодирует белок нейрофибромин, являющийся супрессором опухолевого роста [10]. Нейрофибромин продуцируется в нервных клетках и специализированных клетках нейроглии (олигодендроцитах и шванновских клетках). Белок содержит в своем составе домен белков-активаторов ГТФазы. Посредством этого домена нейрофибромин в норме взаимодействует с продуктом проонкогена RAS, ингибируя его функцию и реализуя свой супрессорный эффект в отношении клеточной пролиферации [11–15]. У больных NF1 описано свыше 500 различных мутаций в гене на хромосоме 17q. Эти мутации нарушают регулирующую роль гена NF1 в каскаде событий онкогенеза. Характер мутаций весьма специфичен: более 80 % из них ведут к синтезу нефункционального «усеченного» белка либо к полному отсутствию транскрипта (нонсенс-мутации, мутации в сайтах сплайсинга, делеции и вставки со сдвигом рамки, крупные делеции, охватывающие весь ген или его значительную часть). Остальные мутации представляют собой внутренние делеции без сдвига рамки и миссенс-мутации, затрагивающие функционально важные участки нейрофибромина. Мутации распределены в пределах кодирующей области NF1 достаточно равномерно, и лишь экзоны 10а-10с.31 и 37 представляют собой области с относительно высокой частотой повреждения (от 6 до 30 % всех выявленных мутаций). Описаны также случаи NF1, обусловленного цитогенетическими перестройками, затрагивающими критический хромосомный сегмент 17q11.2 [16, 17].

Клинические проявления заболевания

Типичные для NF1 плоские пигментные пятна носят характер пятен цвета кофе с молоком (франц. cafe-au-lait; англ. milk coffee) и «веснушчатых гроздьев» на коже, вариабельных размеров, окраски, расположены на различных участках тела, с четкими границами, как правило, неправильной формы, обычно появляются к двухлетнему возрасту. Узелки Лиша (англ. Lisch nodules) патогномоничны пигментным пятнам на радужке глаза (гамартомы), выявляются при офтальмологическом осмотре с помощью щелевой лампы. Узелки Лиша чаще выявляются в более зрелом возрасте, например в возрасте от 0 до 4 лет — до 22 % случаев; 5–9 лет — до 41 %; 10–19 лет — до 85 %; старше 20 лет — до 95 % больных NF1. Как правило, пятна цвета кофе с молоком и узелки Лиша безопасны для здоровья человека. Иногда пигментные кожные пятна являются единственным проявлением NF1, так как небольшие нейрофибромы не всегда удается обнаружить, особенно в детском возрасте. Считается, что наличие не менее 6 пигментных пятен диаметром не менее 1,5 см позволяет диагностировать NF1 при отсутствии каких-либо других симптомов.

Одним из проявлений заболевания являются множественные нейрофибромы по ходу периферических нервов в виде болезненных округлых узелков в толще кожи, вариабельных по форме, размерам (от просяного зерна до 5 см и более) и локализации [17–20]. Выявляемость нейрофибром зависит от возраста больных: до 10 лет — 14 %, от 10 до 19 лет — 44 %, 20–29 лет — 85 %, старше 30 лет — 94 %. Первые нейрофибромы появляются в период препубертата или пубертата. С возрастом отмечается неуклонный медленный рост нейрофибром, особенно заметный в период полового созревания индивидуума, а также у женщин в период беременности. При пальпации нейрофибромы часто безболезненны, но если в патологический процесс вовлечены периферические нервы, то возникают боли, гипестезии. Опухоль смещается только в поперечном направлении вместе с нервным стволом. При этом возникают иррадиирующие боли в зоне иннервации. В некоторых случаях нейрофиброматоз может носить весьма ограниченный сегментарный характер (например, медиастинальные нейрофибромы в сочетании с опухолями в соответствующем кожном сегменте), но чаще он является генерализованным (опухоли на туловище, шее, голове, конечностях). Склонность к злокачественному перерождению отмечается у 3–15 % больных NF1 [21, 22]. Существуют плексиформные нейрофибромы, которые представляют собой разрастание тканей нерва в строме из нормальных окружающих тканей, сопровождаются гипертрофией пораженных участков тела (слоновостью) и внутренних органов, обычно одиночные, больших размеров. Частота встречаемости около 5%. Чаще всего они начинают развиваться до рождения ребенка и становятся очевидными к двухлетнему возрасту. Также к проявлениям NF1 относятся папилломы, но они встречаются редко [23, 24].

Несмотря на периферический характер NF1, у части больных может наблюдаться вовлечение центральной и периферической нервной системы с развитием опухолей— астроцитом и глиом зрительных путей, эпендимом, менингиом, нейролеммом, шванном, спинальных нейрофибром [23, 25, 26]. Оптическая глиома— доброкачественная опухоль зрительного нерва редко встречается у детей младшего возраста, чаще дебютирует в десятилетнем возрасте в виде постепенного снижения зрения. При NF1 могут выявляться опухоли иной локализации, включая феохромоцитому. Мутация гена NF1 может быть причиной миелодис­пластического синдрома и редкого типа лейкоза— ювенильной миеломоноцитической лейкемии (англ. juvenile myelomonocytic leukemia — JMML), являющейся патогномоничной для детей моложе двух лет. Дети с JMML жалуются на быструю утомляемость, усталость, лихорадку, частые кровотечения (гематомы) при незначительных травмах [27]. Для NF1 характерны также дополнительные клинические проявления: в 50 % случаев — когнитивные нарушения различной степени (от легких до выраженных), чаще в сочетании с негрубым или умеренным снижением IQ, затруднением в освоении письма, чтения, математики [28]; эндокринные расстройства (феохромоцитома, нарушение роста и полового созревания); изменения скелета (сколиоз — до 15 %, деформация грудной клетки, спондилолистез, незаращение дужек позвонков, краниовертебральные аномалии, асимметрия черепа, псевдоартроз); эпилептические приступы и др. [29–31]. Могут быть частые переломы костей конечностей, которые тяжело поддаются лечению (долго срастаются) и требуют консультации ортопеда. У детей с NF1 может быть снижен мышечный тонус, негрубо нарушена координация движений. Характерен набор определенных стигм дизэмбриогенеза: большой размер черепа (окружность головы) — более 4 стандартных отклонений, чем обычно в данном возрасте, низкий рост, гипертелоризм, антимонголоидный разрез глаз, низко посаженные уши, шейный птеригиум, стеноз легочной артерии. Такие дети могут быть малоинициативными и менее эмоциональны по сравнению со здоровыми сверстниками [32, 33].

При постановке диагноза NF1 рекомендуется использовать диагностические критерии, рекомендованные Международным комитетом экспертов по нейрофиброматозу [34, 35]. Таким образом, NF1 может быть диагностирован при наличии у больного не менее 2 из следующих признаков: 1) не менее 5 пигментных пятен цвета кофе с молоком диаметром более 5 мм у детей препубертатного возраста и не менее 6 пятен диаметром более 1,5 см в постпубертатном возрасте; 2) две и более нейрофибромы любого типа или одна плексиформная нейрофиброма; 3) веснушчатость в подмышечных или паховых складках; 4) дисплазия крыла клиновидной кости или врожденное истончение кортикального слоя длинных костей с псевдоартрозом или без него; 5) глиома зрительного нерва; 6) два и более узелка Лиша на радужке при исследовании с помощью щелевой лампы; 7) наличие у родственников первой степени родства NF1 по тем же критериям.

Клинический случай. Больной П., 18 лет, обратился на прием в Неврологический центр эпилептологии, нейрогенетики и исследования мозга Университетской клиники КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого в январе 2010 г. с жалобами на постепенно прогрессирующее расстройство равновесия, в том числе при ходьбе, метеозависимые головные боли с кризовым течением (ликвородинамические кризы), а также с 2007 г. — приступообразные насильственные повороты головы и глаз влево на фоне сохранного сознания без падений и ретроградной амнезии, частота которых постепенно нарастала в течение последних 2 лет.

Из анамнеза известно, что с ранних детских лет у ребенка отмечались множественные пятна гиперпигментации цвета кофе с молоком: на переднебоковой поверхности живота слева крупное пятно (25´19см) с четкими неровными контурами, мелкие пятна вариабельных размеров на спине и конечностях (более 10), которые игнорировались при диспансерном наблюдении ребенка у участкового педиатра и дерматолога по месту жительства ребенка. Размеры пятен гиперпигментации участковым педиатром и другими лечащими врачами по месту дальнейшего наблюдения и лечения пациента не измерялись, их количество не уточнялось, что затрудняло оценку их роста в динамике по мере взросления пациента. Однако при тщательном сборе анамнеза на момент настоящей консультации, со слов отца пациента, отмечена тенденция к увеличению числа и размеров пятен гиперпигментации в течение последних 2–3 лет. Несмотря на типичную клиническую симптоматику дебюта заболевания с кожных проявлений в раннем детском возрасте, ребенок не был направлен участковым педиатром и дерматологом на консультацию к нейрогенетику, не проведена МРТ головного мозга для исключения бессимптомного (малосимптомного) поражения ЦНС на ранних стадиях развития патологического процесса.

Пробанд до 12-летнего возраста (до 2004 г.) считался здоровым ребенком, рос и развивался соответственно возрасту и полу. В 2004 г. у ребенка появились и стали постепенно прогрессировать расстройства равновесия, на фоне чего мальчик поскользнулся, упал и ударился затылочной областью об лед. В первые сутки после ЗЧМТ развилась общемозговая симптоматика в виде тошноты и головной боли, но за медицинской помощью родители не обращались, лечили ребенка у бабушки-знахарки — общемозговая симптоматика сохранялась, в связи с чем через неделю ребенок был госпитализирован в детское нейрохирургическое отделение ГБ №20 им. Берзона г. Красноярска, где впервые по данным нейровизуализации было диагностировано объемное образование червя мозжечка.

В связи со сложной локализацией объемного образования по желанию родителей ребенок был госпитализирован и прооперирован в Германии в Клиническом комплексе г. Нюрбернга: в июне 2004г. в условиях интубационного наркоза проведена резекция объемного образования червя мозжечка. Объемное образование удалено при использовании операционного микроскопа CUSA с сильным увеличением. Опухоль пересекала срединную линию справа на 1,5 см в области полушария, слева — на 2–2,5 см. Краниально опухоль достигала в области верхнего отдела червя мозжечка, поверхности мозга. Рострально опухоль достигла крыши четвертого желудочка с обеих сторон, от начальной части водопровода до половины крыши желудочка снизу, где она достигла основания четвертого желудочка. Интра­операционно проведен забор биопсийного материала для срочного гистологического исследования и для развернутой гистологии. Оперативное вмешательство выполнено без особенностей, послеоперационный период прошел без осложнений. По результатам срочного гистологического исследования сделано предположение о медуллобластоме IV степени. На основании чего в послеоперационном периоде, не дожидаясь результатов развернутого гистологического и иммуногистохимического исследований, ребенку начали проведение радиотерапии при использовании техники нейрооси (доза 9,6 Gy). Побочных явлений не отмечено, но во время проведения радиотерапии были получены результаты развернутого гистологического и иммуногистохимического исследования био­псийного материала опухоли и предлежащих тканей головного мозга из Университетской клиники г. Мюнстера — объемное образование описано как плотная нейроэктодермальная опухоль. Опухолевые клетки содержали преимущественно круглые, мономорфные ядра и прозрачную (чистую) цитоплазму. Повсюду визуализированы узкие периваскулярные ареалы, но без типичных периваскулярных псевдорозеток. Выявлены единичные митозы (менее 1 митоза на 10 клеток). Фокально отмечались псевдоцистические флокуляции (хлопья). В одном образце ткани распознано четкое астроцитарное дифференцирование с мультиполярными продолжениями и отдельными эозинофильными гранулированными или гомогенными телами; типичные волокна Розенталя не видны, как и бифазная структура. По краю — полный опухолевый некроз. Сквозные выраженные сосудистые пролифераты, частично с грамелуроидальными структурами и гирляндным нанизыванием. Выявлены ограниченные отложения гемосидерина как показатель кровотечения. Опухоль была ограничена реактивно измененной тканью мозжечка. По результатам иммуногистохимического анализа обнаружены прозрачные клеточные участки, являющиеся преимущественно, но не исключительно, GPAF-отрицательными, тогда как при рутинном окрашивании в отчетливо видимых астроцитарных ареалах были обнаружены значительные DPAF-положительные результаты. Клетки опухоли были слабопозитивны к нейроспецифической энолазе (NSE). Пролиферация KL67/M1B1 составила в среднем 3 %. На основании данных гистологического и иммуногистохимического анализа, локализации опухоли и возраста пациента экспертами Университетской клиники г. Мюнстера опухоль была оценена как пилоцетарная астроцитома (1-й степени). Необычным для этого диагноза было наличие доминирующих прозрачных компонентов (мукоидной дегенерации). Однако оснований для медуллобластомы не выявлено.

В связи с тем, что мнения экспертов при проведении срочного гистологического и развернутого гистологического и иммуногистохимического исследований разошлись, для обсуждения дальнейшей тактики лечения пациента был привлечен консультант (педиатр клиники г. Нюрбернга), после проведения консилиума было принято решение о приостановке радиотерапии, рекомендована консультация одного из ведущих специалистов-невропатологов Германии. Проведено повторное гистологическое исследование в Университетской клинике г. Бонна, по результатам которого иммунофенотип опухолевой ткани свидетельствовал против эпендимальной опухоли. Бифазное строение опухоли было наиболее типично для пилоцитарной астроцитомы с прорастанием в мозжечок. На основании локально повышенных показателей KL67-маркировки объемное образование было охарактеризовано как пилоцитарная астроцитома с повышенной активностью пролиферации (2-й степени). На основании вышеперечисленного дифференцированы пилоцитарная астроцитома и опухоль группы эпендимомы. Данных за десмопластическую медуллобластому не выявлено.

Так как по результатам контрольного гистологического и иммуногистохимического исследования разногласий у специалистов не возникло, был сформулирован заключительный клинический диагноз: пилоцетарная астроцитома 2-й степени. Дальнейший прогноз специалистами был расценен как благоприятный, так как опухоль задней черепной ямки (червя мозжечка) была удалена, а при астроцитоме 2-й степени нет необходимости в дальнейшем лечении и диспансерном наблюдении.

Таким образом, в 2004 г. клинический диагноз был сформулирован как изолированное поражение ЦНС, несмотря на наличие типичных кожных проявлений нейрофиброматоза 1-го типа — множественных крупных пятен гиперпигментации цвета кофе с молоком в сочетании с поражением ЦНС (нейроэпителиальной опухолью ствола головного мозга), не был проведен клинико-генеалогический анализ родословной пробанда, что повлекло за собой ошибочную тактику ведения больного, трактовку специалистами благоприятного прогноза и отказ от диспансерного наблюдения пациента у нейрогенетика, нейрохирурга, поскольку для данной патологии характерен высокий риск рецидивирования доброкачественных опухолей головного мозга (в данном клиническом случае — пилоцетарной астроцитомы червя мозжечка), включая образование новых опухолей центральной и периферической нервной системы, включая полушария большого мозга, зрительные нервы, спинной мозг, спинномозговые корешки и периферические нервы, а также доброкачественные опухоли другой локализации (нейрофибромы, шванномы и др.).

В связи с тем, что отцу пробанда было сообщено о «благоприятном прогнозе» заболевания, больной после возвращения в Россию в течение последующих 3 лет на диспансерном учете по месту жительства не состоял. Однако в 2005–2006 гг. заболевание неуклонно прогрессировало, о чем свидетельствовали (со слов отца пробанда) увеличение численности и размеров пятен гиперпигментации цвета кофе с молоком на коже больного и вновь появившаяся общемозговая и очаговая неврологическая симптоматика (рецидив астроцитомы). С 2005 г. пациенту проводились МРТ- и КТ-исследования головного мозга в динамике. МРТ головного мозга (0,5 Тс) от 21.11.2005г. (Красноярск): в области удаления опухоли ствола мозга обнаружен тканевой участок до 0,8см, не накапливающий контраст, рекомендована МРТ в динамике через 2 мес. МРТ головного мозга (0,5 Тс) от 27.03.2006 г. (Красноярск): отмечен продолженный рост опухоли в виде тканевого образования 1,5 см. МРТ головного мозга (0,5 Тс) с контрастированием через год, от 26.03.2007г. (Красноярск): выявлено более активное включение контрастного вещества (гадолиния) в области патологического образования мозжечка, при этом размеры образования были прежними — 1,5 см. В связи с этим проведена повторная МРТ с мощностью магнитного поля 1,5 Тс и с контрастированием гадолинием (омнискан в/в 10мл) от 13.09.2007 г. (Красноярск): в области постоперационного вмешательства определялась обширная зона послеоперационных кистозно-глиозно-атрофических изменений размером до 5,4 ´4,4´2,8 см, в области послеоперационных изменений в краниальных отделах червя мозжечка, больше слева, определялся неоднородный гиперинтенсивный сигнал по Т2 и изогипоинтенсивный по Т1, визуализировано объемное образование с нечеткими, неровными контурами размером 2,5´2,3´ 1,6 см с умеренно выраженной перифокальной реакцией, несколько компремирующее правую половину моста и правую ножку мозга. После внутривенного введения контраста определялся периферический тип усиления интенсивности сигнала в области ранее вышеописанного образования. Кроме того, впервые в медиальных отделах левой височной доли выявлено объемное образование неоднородно гиперинтенсивного сигнала по Т2 и неоднородного гипоинтенсивного по Т1, с нечеткими и неровными контурами, размером 2,4 ´ 2,3 ´ 1,5 см с незначительными явлениями перифокального отека. После в/в введения контраста в области вышеописанных изменений усиления интенсивности сигнала не отмечено. В целом отмечена отрицательная динамика по сравнению с предыдущими исследованиями. В связи с нарастающей общемозговой неврологической симптоматикой проведена КТ головного мозга от 26.09.2007 г. (Красноярск): на серии томограмм обнаружена «свежая кровь» в области намета мозжечка слева, в области цистерн мозжечка, в третьем желудочке и в передних рогах боковых желудочков; в области червя мозжечка слева обнаружена зона неоднородно повышенной плотности размером 1,2 ´ 1,5 см. Сделано заключение о продолженном росте опухоли мозжечка, осложненном субарахноидально-вентрикулярным кровоизлиянием. Порэнцефалия. Рубцово-атрофический процесс в области червя мозжечка. Дополнительно, по данным МРТ головного мозга (1,5Тс) с контрастированием гадолинием (омнискан в/в 10 мл) в сочетании с МРА церебральных сосудов от 25.10.2007 г. (Красноярск): отмечена отрицательная динамика в сравнении с предыдущим исследованием в виде рецидива объемного образования мозжечка с кровоизлиянием в опухоль, контуры опухоли четкие неровные, размер 2,9 ´ 3,0 ´ 2,3 см, с компрессией задних отделов пластинки четверохолмия и с умеренно выраженной перифокальной реакцией, с явлениями накопления контраста; в левой височной доле в субконвекситальных отделах выявлено объемное образование размером 2,4 ´ 2,3´1,5 см с четкими неровными контурами с явлениями незначительного перифокального отека, без явлений накопления контрастного вещества; выявлена умеренно выраженная внутренняя гидроцефалия. Вариант развития виллизиева круга в виде сужения просвета и снижения кровотока по левой задней соединительной артерии.

Ребенок проконсультирован детским хирургом ГБ № 20 им. Берзона (Красноярск). С учетом сложности локализации опухоли принято решение о направлении больного в НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко (Москва) для решения вопроса о хирургическом лечении или использовании методики «гамма-нож». В ноябре 2007 г. больному проведена ПЭТ головного мозга в Институте мозга РАН с введением радиофармпрепарата (РФП) 11С-метионина внутривенно, введенная доза составила 20,38 mCi 11С-метионина. Лучевая нагрузка на все тело при ПЭТ-исследовании составила 4,08 мЗв. На серии позитронно-эмиссионных томограмм 915 срезов в черве и оральном участке левого полушария мозжечка выявлен очаг слегка повышенного неоднородного накопления РФП (ИН = 1,24) размером 25 ´24´ ´34 мм. В центре описанного образования намечался гипометаболический участок неправильной формы. Локализация образования в целом совпадала с зоной контрастного усиления и кровоизлияния, обнаруженного на МРТ и КТ головного мозга. В левой височной доле очагов патологического накопления РФП не выявлено, поэтому сделано заключение о постлучевом кровоизлиянии в зону операции после комбинированного лечения пилоцитарной астроцитомы червя и полушария мозжечка. ПЭТ-признаков отсевов опухоли в височную долю не получено. Рекомендована ПЭТ через 6 месяцев.

КТ головного мозга проведена 12 ноября 2007 г. на базе нейрорентгенологического отделения НИИ им.акад. Н.Н. Бурденко (Москва): на серии контрольных компьютерных томограмм головного мозга в стандартном перфузионном режиме сканирования на фоне локального дефекта мозгового вещества в проекции верхнего червя мозжечка определялись небольшие остатки опухоли, расположенные по периферии указанного дефекта (лучше определяемые в передневерхних аспектах). Кроме того, имелся микропетрификат в остатках опухоли справа. Данных за выраженные изменения перфузии в остатках новообразования не выявлено. Обращало на себя внимание наличие дополнительных изменений в веществе мозга: в проекции моста, в подкорковых узлах с двух сторон, а также в проекции корковых отделов височной доли. Сделано заключение о состоянии после комбинированного лечения опухоли верхнего червя мозжечка с остатками опухоли без анапластической прогрессии, подозрение на нейрофиброматоз 1-го типа (болезнь Реклингхаузена) с наличием дизэмбриопластической нейроэпителиальной опухоли (или кортикальной дисплазии) в левой височной области. Рекомендована МРТ головного мозга с контрастированием гадолинием через 6 месяцев. 14 ноября 2007 г. ребенок вновь проконсультирован нейрохирургом Москвы. Клинический диагноз: продолженный рост пилоцитарной астроцитомы мозжечка, состояние после удаления опухоли (в июле 2004 г.) с применением компьютерной планирующей системы Leksell Gamma Plan Wizard 5.34, выполнено планирование сеанса радиохирургии. Проведен 1 сеанс. Общее количество точек цели составило 29. Объем мишени — 7,541 см3, размер мишени — 42´23 ´´ 26 мм. Предписанная доза— 18 Гр. Предписанная изодоза— 50%. Объем мишени, полученный предписанной дозой, — 6,819 см3. Минимальная доза — 11,52Гр. Максимальная доза — 36,00Гр. Общее время облучения составило 217 минут. Доза облучения в изоцентр составила 36 Гр. Объем черепа, облученный дозой более 10 Гр, — 39 см3. Интегральная доза на череп — 6 Дж. После окончания сеанса облучения рама снята, наложены асептические пластыри. Процедуру пациент перенес удовлетворительно. Введен внутривенно дексаметазон 16 мг. Рекомендовано: стероидная терапия по схеме, контрольная МРТ головного мозга с контрастированием с оптимальной толщиной МРТ-срезов 1 мм, максимальной — 5 мм через 6 мес., а также повторная консультация нейрохирурга через полгода.

Таким образом, пробанд неоднократно обследован и консультирован в нейрохирургических клиниках Москвы, однако клинический диагноз нейрофиброматоза 1-го типа (болезни Реклингхаузена), несмотря на наличие клинических и нейрорадиологических признаков, не был установлен. В дальнейшем (2007–2010гг.) ребенок состоял на диспансерном учете у нейрохирурга по месту жительства, однако на консультацию к нейрогенетику и неврологу не направлялся. Вновь проведена МРТ головного мозга (1,5 Тс) с контрастированием гадолинием (омнискан в/в 10 мл) 03.08.2008г.: выявлена незначительная положительная динамика (по сравнению с МРТ от 19.03.2008 г.) в виде уменьшения размеров объемного образования в области червя мозжечка по задней поверхности ствола мозга, в проекции пластинки четверохолмия. Структурная картина, с учетом изменений в базальных ядрах и стволе мозга (в проекции лентикулярных ядер и медиальных отделов зрительных бугров, в ножках мозжечка, в проекции зубчатых ядер мозжечка — в виде участков гиперинтенсивного сигнала по Т2 и в FLAIR-режиме и изогипоинтенсивного по Т1, размером 1,7 ´ 0,8 см без четких контуров (гамартомы?) могла соответствовать нейрофиброматозу 1-го типа. Размеры объемного образования в височной доле слева (нейроэпителиальные ядра?) — без отрицательной динамики по сравнению с предыдущими МРТ-исследованиями (рис. 1–3).

В августе 2008 г. больной повторно проконсультирован в нейрохирургическом центре Москвы. Несмотря на вышеизложенное, клинический диагноз остался прежним: пилоидная астроцитома мозжечка, состояние после удаления опухоли (2004 г.), состояние после стереотаксической радиохирургии на аппарате гамма-нож (14.11.2007 г.). Консультантом состояние больного расценено как удовлетворительное, признаки продолженного роста опухоли не вынесены в клинический диагноз. Рекомендована контрольная МРТ головного мозга с контрастированием через 1 год или раньше (при условии ухудшения состояния).

В мае 2009 г. повторно проведена МРТ головного мозга 1,5 Тс с контрастированием гадолинием (Красноярск): отчетливой отрицательной динамики в сравнении с предыдущей МРТ от 03.08.2008 г. не выявлено, объемное образование в области четверохолмной цистерны и левой гемисферы мозжечка не увеличилось в объеме, интенсивность его контрастирования несколько снизилась. Однако обращало на себя внимание объемное образование в височной доле левого полушария, которое структурно соответствовало дизэмбриопластической нейроэпителиальной опухоли, без тенденции к росту по сравнению с предыдущим исследованиями (размер 2,2 ´ 2,3 ´ 1,9 см), не исключались гамартомы в базальных структурах, ножках мозжечка и в проекции зубчатых ядер мозжечка. Сделано предположение о наличии у больного нейрофиброматоза 1-го типа. Нейрорадиологом МРТ-центра (Красноярск) впервые больному рекомендована консультация нейрогенетика (рис. 4–6). Но эта рекомендация была проигнорирована родителями ребенка — пробанд продолжал наблюдаться только у нейрохирурга по месту жительства. Рекомендовано радиолечение (гамма-нож).

В мае 2009 г. дано направление для освидетельствования на МСЭК по месту жительства в связи «с сохранением когнитивных и довольно выраженных координаторных нарушений». В мае того же года впервые в жизни во время ночного сна у ребенка развился вторично-генерализованный тонико-клонический припадок. Проведена рутинная ЭЭГ (15.11.2007 г.): выявлена полифокальная эпилептиформная активность с доминирующим фокусом в левой височной доле головного мозга с нарастанием ее мощности при двухминутной гипервентиляции с феноменом вторичной билатеральной синхронизации — трансформация фокальной эпилептиформной активности во вторично-генерализованную. В связи этим ребенок повторно проконсультирован нейрохирургом по месту жительства, но, несмотря на данные параклинических обследований и ярко выраженную клиническую неврологическую симптоматику, диагноз остался прежним, рекомендовано «диспансерное наблюдение у нейрохирурга, продление инвалидности и МРТ головного мозга через год». Консультация невролога-эпилептолога не рекомендована, противоэпилептические препараты не подобраны. В связи с рецидивом объемного образования и появлением новых очагов в головном мозге данная тактика ведения больного привела к медленному, но неуклонному прогрессированию симптоматической (онкогенной) фокальной эпилепсии с развитием в конце августа 2009 г. во время ночного сна повторного вторично-генерализованного гипермоторного припадка с фокальным компонентом в начале и в конце припадка в виде насильственного поворота головы и глаз влево, тонической установки верхних конечностей по типу позы «фехтовальщика». Однако ребенок и на этот раз не проконсультирован неврологом-эпилептологом, противоэпилептические препараты не назначены.

На фоне отсутствия противоэпилептической терапии симптоматической (онкогенной) фокальной эпилепсии в период с августа 2009 г. по январь 2010 г. участились простые фокальные адверсивные припадки в дневное время суток, в последующем участились вторично-генерализованные гипермоторные припадки (7 октября 2009 г., 8 января 2010 г., 19 января 2010 г., 20 января 2010 г.). Кроме того, после повторных курсов радиотерапии нарастали явления вторичного иммунодефицита с появлением гнойничковых высыпаний на коже и частыми «простудными» заболеваниями, однако на консультацию к иммунологу лечащим врачом нейрохирургом больной не направлялся.

Объективно (на момент настоящей консультации): при тщательном осмотре кожи ребенка на переднебоковой поверхности живота слева выявлено одиночное пятно цвета кофе с молоком с четкими неровными границами, листовидной формы, размером 18,0´7,5см, 17 пятен на коже спины, шеи, верхних и нижних конечностей размером от 0,5 ´ 0,8 см до 1,5 ´ 2,2 см. На спинке носа и на щеках отмечены мелкие ангиофибромы размером с просяное зерно (по типу «крыльев бабочки»). В неврологическом статусе: умеренные когнитивные нарушения динамического характера, умеренная статико-динамическая мозжечковая атаксия. Наследственный анамнез отягощен по материнской линии (рис. 7): у матери также имелись пятна цвета кофе с молоком на коже, однако уточнить их размеры и количество на момент настоящей консультации не представлялось возможным ввиду отсутствия матери пациента на приеме. Провести клинико-генеалогический анализ родословной по материнской линии на момент консультации также не представлялось возможным по тем же причинам. Пробанд — единственный ребенок в семье. Со слов отца больного, у матери пробанда привычное невынашивание беременности, женщина находилась на диспансерном наблюдении у акушера-гинеколога, проходила курсовое лечение, планировалось экстракорпоральное оплодотворение. Однако, несмотря на наличие кожных симптомов нейрофиброматоза 1-го типа (болезни Реклингхаузена), мать пробанда на предмет сочетанного поражения ЦНС ранее не обследовалась. На диспансерном учете у медицинского генетика в Красноярском консультативно-диагностическом центре медицинской генетики пробанд и его мать не состояли. Медико-генетическое консультирование семьи ранее не проводилось, несмотря на длительный анамнез заболевания у пробанда и его матери.

При отсутствии междисциплинарного подхода к ведению пробанда врачами различных специальностей (педиатрами, дерматологами, нейрохирургами, радиохирургами, нейрорадиологами, офтальмологами) клинический диагноз нейрофиброматоза 1-го типа (болезни Реклингхаузена) не был установлен в течение 18 лет. В 2009 г. нами впервые на основании жалоб, характерных клинических проявлений, данных параклинических исследований, отягощенного наследственного анамнеза впервые был сформулирован клинический диагноз: нейрокожный синдром (факоматоз), семейная форма, аутосомно-доминантный тип наследования: нейрофиброматоз 1-го типа (болезнь Реклингхаузена), впервые выявленный, с поражением центральной нервной системы (состояние после субтотальной резекции и радио­терапии пилоцитарной астроцитомы червя мозжечка в июле 2004г., послеоперационные кистозно-глиозно-атрофические изменения в области червя мозжечка, рецидив пилоцитарной астроцитомы с кровоизлиянием в ноябре 2007 г., с распространением в область четверохолмной цистерны и на пластинку четверохолмия, состояние после стереотаксической радиохирургии на аппарате гамма-нож в ноябре 2007г.; объемное образование левой височной доли; мелкие множественные гамартомы на уровне лентикулярных ядер и медиальных отделов зрительных бугров, в ножках мозжечка и в области зубчатых ядер мозжечка; умеренная мозжечковая статико-динамическая атаксия; умеренно выраженная преимущественно внутренняя асимметричная гидроцефалия; ликвородинамические кризы с умеренным краниалгическим синдромом; симптоматическая лобно-долевая эпилепсия с простыми и комплексными адверсивными и версивными фокальными припадками, одиночными вторично-генерализованными тонико-клоническими и гипермоторными припадками, дебют, некомпенсированная; умеренные когнитивные нарушения динамического характера); с поражением кожи (множественные пятна гиперпигментации на конечностях и туловище, мелкие ангиофибромы лица).

Сопутствующий диагноз: вторичный иммунодефицит после повторных сеансов радиотерапии. Рецидивирующий фурункулез, вне обострения. Хроническая дистальная вегетосенсорная полинейропатия нижних конечностей 1-й ст. тяжести, впервые выявленная.

Пробанду рекомендован видео-ЭЭГ-мониторинг, подбор антиэпилептических препаратов (АЭП) и диспансерное наблюдение у невролога-эпилептолога, нейрогенетика и иммунолога. Комплайентность пробанда и членов его семьи к сотрудничеству с врачом-эпилептологом была низкой — пациент в назначенное время на повторный прием не явился, АЭП не получал. Спустя месяц после даты назначенного диспансерного приема пациент вновь обратился на консультацию в Неврологический центр эпилептологии, нейрогенетики и исследования мозга в связи с прогрессированием основного заболевания. Участились и стали протекать более длительно фокальные и вторично-генерализованные припадки, имелась тенденция к их серийному течению. По неотложным показаниям проведен видео-ЭЭГ-мониторинг (1 час): зарегистрирован доминирующий интериктальный фокус эпилептиформной активности в лобно-центральной области головного мозга слева, чувствительный к афферентным раздражителям (ритмической и триггерной фотостимуляции) и к гипоксии (рис. 8). Вновь настоятельно рекомендован прием АЭП, а также дообследование пробанда и его родственников. Однако в последующем (около 5 мес.) пациент на повторные осмотры к эпилептологу и нейрогенетику не обращался, до настоящего времени родственники пробанда 1-й и 2-й линии родства не дообследованы, что свидетельствует о крайне низкой комплайентности семьи пробанда к сотрудничеству с врачом, несмотря на ярко выраженную и непрерывно прогрессирующую симптоматику болезни Реклингхаузена.

Заключение

Раннее выявление NF1 на уровне педиатрической службы позволяет определить междисциплинарную тактику диспансерного наблюдения больного (пробанда), асимптомных (малосимптомных) и симптомных членов родословной — носителей мутантного гена. Важным аспектом медицинской помощи является медико-генетическое консультирование членов семьи, что способствует снижению риска рождения больных с тяжелыми формами NF1. Авторы подчеркивают важность повышения уровня профессиональной подготовки и настороженности врачей первичного звена здравоохранения в отношении выявления наиболее распространенных форм факоматозов, а также преемственности между специалистами различного профиля с целью своевременного проведения комплекса дополнительных методов диагностики и уменьшения степени инвалидизации пациентов трудоспособного возраста. Важно помнить, что процесс развития клинической симптоматики NF1 является динамическим— медленно, но непрерывно прогредиентным [35–40].

Катенёв Валентин Львович аватар
Не на сайте
Был на сайте: 9 месяцев 4 недели назад
Зарегистрирован: 22.03.2008 - 22:15
Публикации: 54908

 

Клинический случай нейрофиброматоза второго типа с множественными опухолями головного и спинного мозга

Кушнир Г.М., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой нервных болезней с курсом неврологии ФПО, Самохвалова В.В., к.м.н., ассистент кафедры нервных болезней с курсом неврологии ФПО, Крымский государственный медицинский университет им. С.И. Георгиевского, г. Симферополь

 

Нейрофиброматоз (НФ) — наследственное заболевание, предрасполагающее к развитию опухолей у человека [4, 5].

В литературе НФ 2-го типа (НФ 2) впервые описан в 1822 г. шотландским хирургом Wishart. НФ 1-го типа (НФ 1) был изучен в 1882 г. учеником Вирхова von Recklinghausen.

В 1916 г. Cushing в своей научной работе объединил эти заболевания под общим названием «болезнь Реклингхаузена». Однако после молекулярно-генетических исследований (результаты опубликованы в 1985 и 1987 гг.) были выявлены принципиальные отличия в патогенезе НФ 1 и НФ 2 и доказано, что это совершенно разные заболевания, требующие дифференцированного клинического подхода [3, 4, 6, 14, 15].

В литературе описано всего восемь типов нейрофиброматоза, однако в последнее время большинство из них (кроме НФ 2) считаются абортивными формами НФ 1 и в качестве самостоятельных нозологических форм не выделяются. Исключениями могут быть сегментарный нейрофиброматоз (НФ 5), когда типичные проявления НФ 1 локализуются в одном или нескольких соседних дерматомах (встречается крайне редко, обычно не наследуется), и не входящий в число восьми спинальный нейрофиброматоз, при котором симметрично поражаются все спинальные корешки (описано только несколько наблюдений) [6].

НФ 1 и НФ 2 являются аутосомно-доминантными генетическими заболеваниями без какого-либо расового или полового преобладания. Их локусы находятся соответственно на хромосомах 17q11.2 и 22q12.2 [3, 6, 14, 16]. Расположенные здесь гены кодируют синтез супрессоров опухолевого роста (белков нейрофибромина и мерлина), которые обеспечивают динамический контроль клеточного роста [13]. Наибольшее значение этот белок имеет в регулировании пролиферации клеток нейроэктодермального происхождения [14, 16].

При генетическом дефекте в соответствующих хромосомах динамическое равновесие регуляции роста смещается в сторону пролиферации и возникает доброкачественный опухолевый рост [13].

Для указанных заболеваний типична высокая частота спонтанных мутаций, в результате чего 50 % клинических случаев являются спорадическими. Оба заболевания характеризуются 100 % пенетрантностью и широкой фенотипической вариабельностью.

НФ 1 довольно распространен, его частота составляет примерно 1 : 3000. Частота НФ 2 равняется 1 : 40 000. Для обоих состояний характерна генетическая мозаичность [1, 4, 9].

Особый интерес для неврологов представляет нейрофиброматоз 2-го типа, который ранее называли центральным нейрофиброматозом и который предрасполагает к появлению доброкачественных новообразований в центральной нервной системе [12].

НФ 2, так же как и НФ 1, является аутосомно-доминантным заболеванием, однако встречается в популяции значительно реже [1].

Для НФ 2 характерны новообразования центральной и периферической нервной системы (чаще — шванномы) при минимальных кожных и экстраневральных симптомах. НФ 2 диагностируется у пациента при наличии какого-либо из нижеперечисленных симптомов:

1. Двусторонние новообразования 8-го черепного нерва, выявленные при помощи КТ или МРТ.

2. Наличие родственников 1-го порядка с НФ 2 и односторонним новообразованием 8-го нерва или 2 из нижеперечисленных заболеваний:

— глиома;

— менингиома;

— шваннома;

— нейрофиброма;

— ювенильное заднее подкапсулярное затемнение хрусталика.

НФ 1 характеризуется преимущественно кожными проявлениями (гиперпигментированными макулами цвета кофе с молоком, кожными и подкожными нейрофибромами), опухолями невральных оболочек (нейрофибромы), глиомами зрительного тракта и другими нейроонкологическими заболеваниями, целым рядом костных аномалий, когнитивным дефицитом и повышенным риском опухолевого роста за пределами нервной ткани [9, 10].

Средний возраст появления симптоматики при НФ 2 составляет 20 лет, средний возраст на момент постановки диагноза — примерно 28 лет. НФ 1, как правило, начинается в раннем детстве с кожных симптомов, тогда как НФ 2 — в молодом возрасте, чаще всего с развития глухоты в результате вестибулярных шванном (ВШ) или других признаков, вторичных относительно менингиом или спинальных шванном. Оба заболевания диагностируются на основании клинических признаков (табл. 1, 2).

Учитывая наличие множества неспецифических симптомов у больных, в 1988 году для диагностики НФ 2 Национальным институтом здоровья США разработаны абсолютные диагностические критерии (NIH criteria) [1, 5], а позже к ним добавлены вероятные критерии [11] (табл. 1).

3 % пациентов со шванномами и 1 % пациентов с менингиомами страдают НФ 2. 20 % пациентов с множественными менингиомами имеют НФ 2 [8, 11].

Наиболее характерное проявление НФ 2 — наличие двусторонних вестибулярных шванном [1, 4]. Вторые по частоте опухоли — это шванномы других черепных, спинальных и периферических нервов [2, 8]. Значительно реже (менее 10 %) встречаются менингиомы (интракраниальные, включая менингиомы зрительных нервов, и спинальные), эпендимомы и глиомы [2, 7].

В принципе, шванномы могут образовываться в любом месте в организме, где имеются нервы со шванновскими клетками. Излюбленная локализация опухолей на VIII нерве при НФ 2 до настоящего времени остается необъяснимой [4, 15, 16].

Чаще всего пациенты обращаются к врачу в связи со снижением слуха или с появленим шума в ушах, которые в начале заболевания носят односторонний характер. Данные жалобы могут сопровождаться головокружением и атаксией. В 20–30 % случаев у этих пациентов помимо вестибулярных шванном выявляют менингиомы, спинальные или периферические опухоли [2, 7].

Нередко заболевание манифестирует нейропатией лицевого нерва (3–5 %), которая не поддается лечению. У некоторых пациентов возникает полимиелитоподобный синдром (около 3 %) [15]. 60–80 % пациентов с НФ 2 имеют зрительные нарушения — катаракты, ретинобластомы, гемартромы, менингиомы зрительных нервов и другие [2, 7].

Приводим описание сложного клинического случая.

Пациент А., 26 лет, инвалид ІІ группы, обратился с жалобами на нарастающую слабость и нарушение чувствительности в ногах, больше правой; изменение походки, шаткость при ходьбе, усиливающуюся в темноте; императивные позывы на мочеиспускание; снижение слуха с обеих сторон; приступы выраженной головной боли, сопровождающиеся рвотой, чаще в утренние часы.

Из анамнеза известно, что заболевание началось около 6 лет назад, когда появились умеренные боли в поясничной области. 2 года назад присоединились вышеперечисленные жалобы. В последнее время беспокоят императивные позывы на мочеиспускание. Семейный анамнез не отягощен.

Обследовался в Киевском НИИ нейрохирургии, нейрохирургическом отделении КРУ «КБ им. Н.А. Семашко»  г. Симферополя, в Турции. После проведения МРТ головного и спинного мозга был установлен диагноз: множественные объемные образования. Предлагалось оперативное лечение, от которого пациент отка- зался.

Объективно: общее состояние больного удовлетворительное. В соматическом статусе пациента патологии не выявлено.

Неврологический статус: сознание ясное, ориентирован, адекватен. Общемозговой и менингеальной симптоматики нет. Зрачки одинаковой величины, фотореакция и корнеальные рефлексы живые. Движения глазных яблок не ограничены. Речь и глотание не нарушены. Наблюдается снижение слуха с двух сторон, более выраженное слева. Лицо симметрично, язык по средней линии. Походка паретичная с элементом штампующей справа, выражена атаксия при ходьбе. Выявлен нижний спастический парапарез, более выраженный справа. Брюшные рефлексы отсутствуют. Выражена атаксия в позе Ромберга. Координаторные пробы выполняет с интенцией с двух сторон. Гипестезия по проводниковому типу с уровня D7 справа и с уровня L1 слева. Снижена глубокая чувствительность на нижних конечностях.

При осмотре больного обращает на себя внимание наличие множественных родинок на коже (рис. 1). Других кожных и подкожных образований не выявлено.

Дополнительные обследования: общие и биохимические анализы крови и мочи в пределах нормы.

Рентгенография органов грудной клетки и ЭКГ патологии не выявили.

На глазном дне: диски зрительных нервов бледно-розовые, границы стушеваны, с бледноватым оттенком, артерии сужены, извиты; вены темные, полнокровные, извиты. VOD = VOS = 1,0. Заключение: картина застойных дисков зрительных нервов обоих глаз.

Аудиометрия выявила поражение звуковоспринимающего аппарата с двух сторон. Заключение сурдолога: двусторонний базальный кохлеит.

На МРТ головного мозга: множественные объемные образования гетерогенной структуры, содержащие кистозный компонент при контрастировании: в базальных отделах правой лобной доли размерами 21 х 25 х 19 мм, в области верхней лобной извилины размерами 47х 34 мм, в левой гемисфере мозжечка размерами 23 х 14 мм; билатерально от сильвиевой борозды подоболочечно выявлено образование, распространяющееся в глубь мозга, и в заднем роге правого бокового желудочка; эндо- и супраселлярное образование 35 х 15 мм, выполняющее турецкое седло и распространяющееся за его пределы, в мостомозжечковых углах и пирамидках на протяжении слуховых каналов двусторонние образования с деструкцией кости (рис. 2).

На МРТ шейного, грудного и пояснично-крестцового отделов позвоночника: на уровне С4 позвонка сирингомиелитическая полость размерами 18 х 13 х 27 мм; объемное образование в позвоночном канале на протяжении области исследования (С7-S5), накапливающее контраст. Спинной мозг прослеживается в виде отдельных фрагментов и оттеснен кпереди с уровня С7 до L1 (рис. 3).

Учитывая молодой возраст пациента, клиническую манифестацию заболевания в 20-летнем возрасте, двустороннее снижение слуха, наличие множественных опухолей в головном (в том числе и слуховых нервов) и спинном мозге на МРТ, минимальные кожные изменения и отсутствие экстраневральной патологии, был установлен диагноз: нейрофиброматоз 2-го типа с множественными опухолями головного и спинного мозга. Нижний спастический парапарез, смешанная атаксия. Нарушение функции тазовых органов по центральному типу. Ликворно-гипертензионные кризы.

Обсуждение

Следует отметить, что НФ 2 встречается значительно реже, чем НФ 1. Подобный клинический случай в неврологической практике можно встретить нечасто.

Диагностика НФ 2 весьма затруднительна из-за практического отсутствия внешних изменений (пятна на коже, опухоли) и неспецифичности неврологической картины.

У нашего пациента имелись множественные новообразования центральной нервной системы. В связи с тем, что оперативное лечение и биопсия опухолей не проводились, можно лишь предполагать наличие двусторонних шванном слуховых нервов. Описанное на МРТ объемное образование в позвоночном канале, оттесняющее спинной мозг, можно трактовать как множественные шванномы спинномозговых корешков. Также у больного не было кожных изменений, что характерно для НФ 2, за исключением многочисленных мелких родинок.

Следует отметить отсутствие когнитивных нарушений, патологии скелета, поражения внутренних органов, что типично для НФ 2. В то же время отсутствовали офтальмологические расстройства (ювенильное подкапсулярное помутнение хрусталика, катаракта, рубцы роговицы, гамартомы сетчатки), характерные для НФ 2.

В заключение следует отметить, что НФ является комплексной генетической патологией с множественными признаками и значительной фенотипической вариабельностью. НФ 2 ограничен, как правило, нервной системой, тогда как НФ 1 является системным расстройством. Сложность диагностики и лечения данных заболеваний требует координированного междисциплинарного подхода.