Бехчета болезнь. +

Болезнь Бехчета обязана своим названием турецкому врачу, профессору Haluci Behcet, который в 1937 году описал триаду симптомов, представленную гипопионом, воспалением радужной оболочки глаза и орогенитальными афтами. Следует отметить, что шестью годами ранее это заболевание уже было описано греческим терапевтом Адамантиадом (Adamantiades). В связи с этим наряду с общепринятым названием этого васкулита существует альтернативное - болезнь Адамантиада-Бехчета. Однако самому первому упоминанию заболевания, по-видимому, уже около 2500 лет и принадлежит оно Гиппократу, который в 450-377 годах до нашей эры описал эндемичное для Малой Азии заболевание, проявляющееся афтозными язвами, генитальными высыпаниями и хронической офтальмией, приводящей к нарушению зрения. В дальнейшем упоминания об этой патологии в медицинской литературе отсутствовали вплоть до 1900-х годов, когда классическая триада вновь была описана в Европе. Первоначально симптомокомплекс рассматривался как проявление сифилиса и только в 1937 году Бехчет предположил считать это заболевание самостоятельным. С 1947 года болезнь Бехчета стала общепризнанной нозологической единицей.

Наибольшая заболеваемость болезнью Бехчета регистрируется на территориях, расположенных вдоль знаменитого древнего «Шелкового Пути», который простирался от восточной Азии до Средиземноморья (между 35 и 45 градусами северной широты) и служил торговым путём между странами этих регионов. В силу этой географической особенности распределения один из синонимов болезни Бехчета - болезнь «Шелкового Пути». В странах Южного полушария и в Европе (выше 45 градусов северной широты) заболеваемость болезнью Бехчета крайне низкая.

Наибольшая распространенность болезни Бехчета отмечается в Турции и составляет 80-370 случаев на 100 000 населения. Распространённость в Японии, Корее, Китае, Иране и Саудовской Аравии колеблется от 13,5 до 20 случаев на 100 000, в то время как в странах Запада (Англии и США) ниже 0,64 и 0,33 на 100 000 населения, соответственно. В Германии частота выявления болезни Бехчета среди эмигрантов турецкого происхождения составляет 21 на 100 000 населения, что уступает таковой в Турции, однако значительно превосходит распространённость болезни среди коренных жителей Германии. Частота развития заболевания среди родственников составляет 2-5%, исключая страны Среднего Востока, где она колеблется от 10 до 15%. В Японии и Корее болезнь Бехчета чаще поражает женщин, в то время как в странах Среднего Востока среди больных преобладают мужчины. Наиболее часто дебют заболевания отмечается в возрасте 30-40 лет. Таким образом, эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что на развитие болезни влияют как генетические, так и внешние факторы.

Этиология болезни Бехчета в настоящее время неизвестна. Предполагается роль различных этиологических факторов.

• Инфекционные факторы. Несмотря на то, что инфекционные агенты могут лежать в основе развития воспалительных изменений слизистых оболочек при болезни Бехчета, точные механизмы, опосредующие развитие васкулита вследствие их воздействия остаются неизвестными.
  • Бактериальная инфекция. Показано, что моноциты кожи и периферической крови пациентов с болезнью Бехчета, в отличие от здоровых людей, обладают повышенной реактивностью в отношении антигенов Streptococcus sanguis. Белки этих возбудителей имеют сходную аминокислотную последовательность с одним из классов клеточных мембранных белков, называемых белками теплового шока (HSP - Heat Shock Proteins). Белки теплового шока экспрессируются на поверхности клеток при различных видах шока, а также в ответ на воздействие микробных агентов. В некоторых исследованиях было показано, что Streptococcus sanguis, наряду с белками теплового шока (особенно с протеином массой 60/65 кДа) способны активировать Тγδ-лимфоциты у пациентов с болезнью Бехчета, чего не наблюдается в контрольной группе. Это наблюдение привело к выводу о том, что вследствие воздействий микробных факторов клетки слизистой оболочки ротовой полости экспрессируют на своих мембранах белки теплового шока, которые в свою очередь приводят к развитию Т-клеточной перекрестной реакции в отношении слизистой оболочки у восприимчивых людей (молекулярная мимикрия). Подтверждением этой модели является тот факт, что развитие оральных афт при болезни Бехчета предшествует генерализации на месяцы и годы и, нередко, является предвестником рецидивов болезни. Кроме этого, имеются сообщения об эффективности пенициллинопрофилактики в отношении частоты и продолжительности симптомов поражения кожи и слизистых оболочек.
  • Вирусная инфекция. Впервые вирусную природу болезни предположил Бехчет в 1937 году. В настоящее время показано, что в сыворотке больных определяется повышенный уровень антител к вирусу простого герпеса 1 типа (Herpes simplex virus - HSV), а в составе иммунных комплексов обнаруживается антиген вируса простого герпеса 1 типа. Позднее, в 1997 году в экспериментальной модели на животных было продемонстрировано, что у 30% мышей, которым был введен вирус простого герпеса 1 типа развиваются симптомы, характерные для болезни Бехчета, включающие образование язв на коже, языке, в желудочно-кишечном тракте и гениталиях, а также воспаление глаз и суставов. В тоже время, повышение уровня антител к вирусу простого герпеса 1 типа нередко выявляется и у здоровых людей, а результаты противовирусной терапии при болезни Бехчета скудны и противоречивы.
• Гормональные нарушения. Различия в течении болезни Бехчета у мужчин и женщин в настоящее время изучены недостаточно. Известно, что у мужчин болезнь Бехчета протекает тяжелее и характеризуется более высокой смертностью. Осложнения со стороны сердечно-сосудистой и центральной нервной систем, а также поражение лёгких характерны именно для пациентов мужского пола. Предполагается, что эстрогены способны подавлять провоспалительную функцию сосудистого эндотелия и нейтрофилов, чем может объясняться более мягкое клиническое течение болезни у женщин. Тем не менее, сывороточный уровень тестостерона и эстрадиола у мужчин, страдающих болезнью Бехчета, существенно не отличается от такового у здоровых лиц.
• Генетические факторы. Болезнь Бехчета не является моногенным заболеванием, в настоящее время не разработана модель наследования этого заболевания. В тоже время имеются явные иммуногенетические маркёры, подтверждающие роль наследственности в её развитии. Необычное географическое распространение болезни, а также чёткая связь с aллелем B51 главного комплекса гистосовместимости (HLA - Human Leukocyte Antigens) свидетельствуют о том, что существует ген, ответственный за развитие болезни или играющий косвенную роль в воспалительном процессе. Кроме того, известны семейные случаи заболевания. Наличие наследственных факторов риска подтверждается генетической антиципацией - возникновением болезни в последующем поколении в более раннем возрасте.
  • Впервые роль наследственных факторов была постулирована в 1982 году, когда была обнаружена ассоциация между развитием болезни и HLA B5. Локус HLA B5 включает семейства аллелей HLA B51 и HLA B52. В большинстве расовых групп наиболее важным фактором риска наследования болезни и особенно тяжести течения глазной симптоматики является HLA B51. В то же время HLA B52, отличающаяся от HLA B51 только двумя аминокислотными остатками, не связан с развитием болезни ни в одной популяции, что свидетельствует о том, что селективная аминокислотная последовательность, отличающая В51 от В52, может влиять на риск развития болезни. Географическая распространенность HLA B51 среди здоровых людей приблизительно соответствует общей распространенности заболевания. В странах южного полушария (Африке, южных островах Тихого океана) и в Европе выше 45 градусов северной широты распространённость HLA B51 среди здоровых людей крайне низка, что соответствует низкой распространённости болезни Бехчета в этих странах.
  • Также установлена связь болезни Бехчета с некоторыми другими генами главного комплекса гистосовместимости. За последние 20 лет было идентифицировано множество генов, расположенных между HLA B и кластером, кодирующим белки системы комплемента. Это зона, где находятся гены, кодирующие белки, ответственные за иммунный ответ (белки системы комплемента, фактор некроза опухоли, белки теплового шока, ген MIC). Впервые ассоциация между болезнью Бехчета и аллелями в промоторном участке гена факторы некроза опухоли была описана в Японии в 1992 году. Установлено, что в этом участке могут находиться два возможных аллеля: TNFB*1 и TNFB*2. TNFB*1 не является распространённым среди больных и мало влияет на прогноз утраты зрительной функции. TNFB*2 ассоциируется с повышенной продукцией лейкоцитарного фактора некроза опухоли и, вероятно, ведет к развитию более острого и продолжительного воспалительного процесса. Кроме того, аллель TNFB*2 и HLA B51 могут наследоваться сцеплено, увеличивая риск развития болезни и острого развития поражения органов.
  • Ген MIC. Ещё один ген, наследуемый сцеплено с HLA B51, был открыт в 1994 г. и получил название MIC (MHC class I chain related gene - ген, связанный с цепью главного комплекса гистосовместимости I типа). Группа MIC-генов расположена на участке между генами фактора некроза опухоли и HLA B. Известно, что они кодируют синтез полипептида, экспрессирующегося преимущественно клетками желудочно-кишечного эпителия, и имеющего сходную аминокислотную последовательность с молекулами I класса главного комплекса гистосовместимости. Это может иметь определенное значение при болезни Бехчета, учитывая тот факт, что поражения ротовой полости и пищевода - наиболее ранний симптом этого заболевания. Кроме того, показано, что молекулы MICA (белок, кодируемый генами группы MIC) распознаются Тγδ-клетками и натуральными киллерами, обладающими цитотоксической функцией, а их уровень повышается в периферической крови при болезни Бехчета. Исследования, проведенные в Японии и на Среднем Востоке показали, что сцепленное наследование MICA аллелей с HLA B51, а также экспрессия MICA молекул в желудочно-кишечном тракте с последующим их распознаванием Тγδ-клетками значительно увеличивает риск возникновения болезни Бехчета.
  • Новые открытия в генетике болезни Бехчета. В недавних исследованиях были выявлены участки генов, не относящиеся к главному комплексу гистосовместимости, но также увеличивающие риск развития заболевания, что подтверждает его мультигенную этиологию. В частности, была изуена роль фактора Лейдена. Известно, что при болезни Бехчета велик риск развития венозного тромбоза, причем у мужчин он в 6 раз выше по сравнению с женщинами. Рецидивирующая окклюзия сосудов сетчатки встречается более чем в 48% случаев и является главной причиной потери зрения. В 1994 году в городе Лейден в Голландии была выявлена точечная мутация в гене, кодирующем V фактор свертывания, расположенный в 1 хромосоме. Эта патология получила название лейденовской мутации и в настоящее время является наиболее частым нарушением в системе свертывания. В 1996 году было обращено внимание на значительную распространённость этой мутации у пациентов с болезнью Бехчета в Турции и южных арабских странах. Системный венозный тромбоз выявлялся у этих больных более чем в 40% случаев. Это открытие свидетельствует о том, что гены, расположенные вне участка, кодирующего белки главного комплекса гистосовместимости, могут независимо влиять на риск развития болезни, ставя вопрос о необходимости назначения антикоагулянтной терапии больным с агрессивными формами заболевания. В последнее время большое внимание привлекает также изучение молекул клеточной адгезии, в частности - адгезивных внутриклеточных молекул (ICAM - IntraCellular Adhesion Molecule)

Таким образом, несмотря на более чем 60-летнюю историю изучения инфекционных триггеров, участие которых в развитии болезни было постулировано еще в 1937 году Бехчетом, истинная роль бактерий и вирусов в генезе болезни остаётся неясной. HLA B51 по-прежнему является наиболее важным фактором риска. Наряду с этим, существенное значение придают фактора некроза опухоли и аллелям MIC главного комплекса гистосовместимости, при этом, однако, сцеплённое наследование с HLA B51 не позволяет рассматривать их в качестве независимых факторов риска. По-видимому, некоторые участки других хромосом также способны вносить вклад в развитие болезни, активируя каскад свёртывания или влияя на миграцию лейкоцитов в ткани и активацию нейтрофилов.

В основе болезни Бехчета лежит поражение сосудов (васкулит) в сочетании с гиперфункцей нейтрофилов и аутоиммунными реакциями. Результаты морфологического исследования подтверждают наличие васкулита во всех местах поражения характерных для болезни Бехчета: в оральных и генитальных язвах, коже, органе зрения и т.д. За счёт поражения vasa vasorum в процесс могут вовлекаться крупные сосуды. Поражение сосудов сопровождается типичной гиперкоагуляцией, которая, отчасти, объясняется активацией эндотелиальных клеток и тромбоцитов.

Клиническая картина

Поражение слизистой оболочки полости рта и губ. Образование язв в ротовой полости отмечается у всех пациентов и считается одним из самых ранних симптомов, часто опережающим развитие системных проявлений на месяцы и даже годы. Обычно заболевание начинается с появления на деснах, языке, а также на слизистой оболочке щек и губ афт с мутным содержимым, которые затем превращаются в язвочки диаметром 2-12 мм ярко-розового цвета округлой формы с эритематозным краем. Поверхность язв может быть покрыта желтоватыми псевдомембранами. Язвы склонны к слиянию, а поражённый участок может представлять собой сплошную язвенную поверхность. Эти проявления обычно проходят за 10 дней без рубцевания.

Поражение половых органов. На слизистой оболочке головки полового члена, влагалища, на мошонке появляются болезненные афты, трансформирующиеся в язвы, внешне напоминающие язвы в ротовой полости, но обычно более крупные и глубокие, имеющие неправильную форму. Генитальные язвы рецидивируют и оставляют рубцы.

Поражение глаз - первый симптом болезни примерно у 10% пациентов, но чаще развивается после язвенного стоматита. Больные с поражением глаз предъявляют разнообразные жалобы, среди которых наиболее частые - расплывчатость зрительных объектов, боль в глазах, светобоязнь, слезотечение, периорбитальная гиперемия (возможно вследствие эписклерита). Гипопион (видимое гнойное наложение в переднем отрезке глаза) - характерный признак болезни Бехчета, однако, также встречается и при артропатиях, ассоциированных с HLA B27. Обычно эпизоды переднего увеита спонтанно затихают, но повторные атаки постепенно приводят к необратимым структурным изменениям - деформации радужки, вторичной глаукоме и слепоте. Наибольшие проблемы обычно бывают связаны с поражением сетчатки вследствие веноокклюзивного процесса. Пациентов беспокоят боли в области глазных яблок и двустороннее снижение зрения. Неблагоприятными прогностическими факторами в отношении зрительной функции являются молодой возраст и мужской пол. Офтальмологическое обследование в острую фазу позволяет обнаружить поражение сетчатки геморрагического и/или экссудативного характера, клеточную инфильтрацию стекловидного тела. Для диагностики сосудистого поражения, даже во время ремиссии, может быть полезна флюоресцентная ангиография.

Поражение кожи при болезни Бехчета может быть представлено узловатой эритемой, папулами, фолликулитом. Возможна сыпь, напоминающая мультиформную эритему. Нередко наблюдаются подногтевые абсцессы и язвы. Узловатая эритема чаще встречается у женщин и, как правило, локализуется на передней поверхности ног, сопровождаясь выраженной болезненностью. Обычно она разрешается спонтанно, оставляя пигментацию на коже. Развитие псевдофолликулита и акнеформных узелков более характерно для мужчин. Их типичная локализация - кожа спины, лица, шеи, особенно вдоль линии роста волос. Имеются публикации, в которых показана корреляция между наличием папулопустулезного поражения кожи и присоединением суставного синдрома.

Важное значение в диагностике кожных поражений при болезни Бехчета имеет тест патергии: подкожная инъекция стерильной иглой - через 24-48 ч в месте введения иглы остаётся высыпание размером 3-10 мм.

Поражение суставов отмечается примерно у половины пациентов и характеризуется преимущественно моно- или олигоартритами крупных суставов; несколько реже у пациентов развивается полиартрит. При гистологическом исследовании обнаруживается инфильтрация синовиальной оболочки нейтрофилами и мононуклеарными клетками, а также тромбозы мелких сосудов. Деструкция суставных поверхностей не характерна.

Поражение органов желудочно-кишечного тракта манифестирует абдоминалгиями и диареей. Возможно развитие кишечного кровотечения и перфорации кишечника. Чаще всего поражается илеоцекальный отдел кишечника, реже вовлекаются пищевод, поперечная и восходящая ободочная кишки. Язвы ротовой полости, как правило, рассматриваются терапевтами отдельно от поражений желудочно-кишечного тракта. Сочетание поражение кишечника с такими системными проявлениями, как язвы ротовой полости, узловатая эритема, увеит, артрит нередко требует дифференциальной диагностики болезни Бехчета с хроническими воспалительными заболеваниями кишечника. Гистологически кишечные язвы при болезни Бехчета неотличимы от таковых при язвенном колите, однако обнаружение гранулём, характерных для болезни Крона, имеет важное дифференциально-диагностическое значение. Кроме этого, некоторую помощь в разграничении этих заболеваний могут оказать тест патергии, дающий положительный результат при болезни Бехчета, и HLA-типирование.

Представляют интерес работы, в которых показана возможность субклиническго поражения желудочно-кишечного тракта при болезни Бехчета. Так, исследование кишечной проницаемости для ЭДТА, меченого 51Cr, у лиц с болезнью Бехчета без клинических признаков поражения кишечника, показало статистически достоверное увеличение суточной экскреции маркёра по сравнению со здоровыми добровольцами. К сожалению, авторам не удалось выполнить биопсию слизистой оболочки кишечника и установить морфологический субстрат барьерной дисфункции, что связано с отсутствием у всех больных клинической картины поражения кишечника и, соответственно, показаний для подобного исследования. Повышение кишечной проницаемости было расценено как следствие субклинического воспалительного процесса в кишечнике.

Поражение нервной системы. Хроническое прогрессирующее поражение центральной нервной системы наблюдается примерно у 10-20% больных и чаще развивается у мужчин, заболевших в более раннем возрасте. На ранних стадиях болезни в острую фазу возможно развитие асептического менингита или менингоэнцефалита, проявляющихся головной болью, лихорадкой, ригидностью затылочных мышц. Прогноз этого осложнения благоприятный, поскольку лечение глюкокортикоидами приводит к быстрому положительному эффекту. Присоединение двигательных расстройств, преходящих нарушений со стороны черепно-мозговых нервов, признаков психической дисфункции более характерно для поздних стадий болезни. Описаны случаи развития гемипарезов и тетраплегии, повышения внутричерепного давления с отёком зрительного нерва. Перечисленные симптомы протекают волнообразно с периодами обострений и ремиссий и постепенно приводят к необратимой утрате функции. В терминальной стадии болезни у 30% пациентов развивается деменция. Для диагностики поражений нервной системы используются магнитно-резонансная и компьютерная томографии. Для определения множественных очаговых изменений в стволе мозга, базальных ганглиях и белом веществе головного мозга наилучшим диагностическим методом считается магнитно-резонансная томография, осуществляемая в Т2-взвешенном режиме сканирования. При исследовании спинномозговой жидкости определяются повышенный уровень белка, иммуноглобулинов класса G, а также лимфо- и лейкоцитоз. Антитела к миелину при болезни Бехчета не обнаруживаются.

Поражение лёгких. По данным разных исследований частота вовлечения лёгких при болезни Бехчета составляет от 1 до 7 %. Однако истинная распространённость лёгочных поражений при этом заболевании неизвестна, в связи с отсутствием проспективных исследований. В литературе описано более 200 случаев болезни с вовлечением лёгких. Возможными проявлениями поражения лёгких могут быть аневризмы лёгочных артерий, артериальные и венозные тромбозы, инфаркты лёгкого, рецидивирующие пневмонии, облитерирующие бронхиолиты, плевриты. По мнению некоторых авторов аневризмы лёгочных артерий развиваются чаще, чем тромбозы.

Поражение почек при болезни Бехчета встречается значительно реже, чем при других васкулитах и протекает менее тяжело. Иногда отмечаются протеинурия, гематурия, незначительная почечная недостаточность, редко прогрессирующая до диализного уровня. При более тяжёлом поражении возможно развитие фокального пролиферативного гломерулонефрита, диффузного пролиферативного гломерулонефрита и мембранозного гломерулонефрита. Описаны случаи амилоидоза и тромбоза почечных вен.

Поражение сердца развивается редко и может быть представлено перикардитом, миокардитов, коронариитом, нарушениями проводящей системы, эндокардитом, пролапсом митрального клапана и др.

Поражение сосудов. Васкулит с поражением сосудов мелкого калибра лежит в основе многих патологических процессов при болезни Бехчета и наблюдается в 7-38% случаев. Типичным симптомом являются тромбозы поверхностных и глубоких вен. Окклюзия крупных вен и артерий с развитием аневризм вызывает развитие кровотечений, инфарктов, органной недостаточности. Разрыв аневризм часто приводит к фатальным последствиям. Для диагностики сосудистых осложнений используются магнитно-резонансная томография, ангиография и вентиляционно-перфузионная сцинтиграфия.

Диагностика

Учитывая отсутствие в настоящее время каких-либо специфических лабораторных маркёров болезни Бехчета, диагноз основывается в первую очередь на клинической картине.

Анамнез и физикальное обследование

При сборе анамнеза и физикальном обследовании особое внимание следует уделить клиническим симптомам описанным выше в разделе «Клиническая картина».

Лабораторная диагностика

• В клиническом анализе крови наиболее часто отмечают увеличение СОЭ.
• Клинический анализ мочи обычно без особенностей (при развитии поражения почек возможны протеинурия и гематурия).
• Биохимический и иммунологический анализы могут быть не изменены, за исключением увеличения СРБ, фибриногена, отражающего активность воспалительного процесса.
• Экспериментальным методом диагностики служит определение содержания внутриклеточных молекул адгезии 1 (ICAM - IntraCellular Adhesion Molecule), уровень которых коррелирует с активностью болезни. Этот тест, однако, нуждается в дальнейшей оценке чувствительности и специфичности.
• В тяжёлых диагностических случаях может оказаться весьма информативным HLA-фенотипирование, а также исследование уровня сывороточного IgD, который, как было показано, повышен у большинства больных.

Инструментальная диагностика

• Ценным диагностическим критерием является тест патергии, свидетельствующий о кожной гиперчувствительности, однако необходимо помнить, что он бывает положительным при гангренозной пиодермии и синдроме Свита.
• Рентгенологические методы исследования не имеют самостоятельного значения в установлении диагноза. Однако обычное рентгенологическое исследование, компьютерная томография и магнитно-резонансная томография важны для оценки поражения лёгких, а также центральной нервной системы.
• Офтальмологическое обследование позволяет уточнить характер вовлечения органа зрения.

Диагностические критерии

В 1990 году были разработаны международные диагностические критерии болезни Бехчета.

• Рецидивирующие язвы полости рта - малые и/или большие афты, герпетиформные изъязвления, рецидивирующие не менее 3 раз в течение года, обнаруженные врачом или больным.
• Рецидивирующие язвы гениталий - афтозные или рубцующиеся изъязвления, обнаруженные врачом или больным.
• Поражение глаз - передний увеит, задний увеит, клетки в стекловидном теле при исследовании щелевой лампой, васкулит сетчатки, обнаруженные офтальмологом.
• Поражение кожи - узловатая эритема, псевдофолликулит, папулопустулезные высыпания, акнеподобные узелки, обнаруженные вачом у больных получающих глюкокортикоиды и находящихся в периоде постпубертатного развития.
• Положительный тест «патергии» - оценивается врачом через 24-48 ч.

В соответствии с этими критериями диагноз считается достоверным, если язвенный стоматит сочетается, по крайней мере, с двумя из нижеперечисленных признаков: рецидивирующие генитальные язвы, поражение глаз, поражение кожи или положительный тест «патергии».

Дифференциальная диагностика

Направление дифференциальной диагностики зависит от клинической картины, имеющейся у пациента.

• Афты в ротовой полости требуют исключения хронического афтозного стоматита, инфекции вирусом простого герпеса и заболеваний, ассоциированных с HLA B27 (например, анкилозирующего спондилоартрита), а также других системных заболеваний (например, системной красной волчанки).
• Кишечные проявления нужно дифференцировать с болезнью Крона и язвенным колитом.
• При наличии неврологической симптоматики следует исключить множественный рассеянный склероз.
• Также может потребоваться дифференциальная диагностика с саркоидозом, реактивными артритами, семейной средиземноморской лихорадкой (периодической болезнью), различными васкулитами, туберкулёзом, злокачественными новообразованиями.

Автор: Семеновых А.Г