Синдром Пфайфера: клинические проявления и этиология
 | Д.Е. Колтунов |
Синдром Пфайфера — наследственное заболевание, описанное Пфайфером в 1964 году [1]. Он обнаружил в трех семьях 8 случаев заболевания, основными клиническими проявлениями которого были краниосиностоз, широкие большие пальцы кистей и стоп, частичная синдактилия мягких тканей кистей рук. Martsolf в 1971 г. описал клинический случай заболевания мальчика, чья мать и брат по матери имели то же заболевание [2].
Другая родословная с аутосомно-доминантным типом наследования была описана Saldino в 1972 г. [3]. Исследования показали, что для данного синдрома может быть характерен аутосомнодоминантный тип наследования с полной пенетрантностью и вариабельной экспрессивностью. Cohen в 1993 г. описал 7 случаев наследственного синдрома Пфайфера (три в 3 поколениях и четыре в 2 поколениях) [4]. Кроме того, сообщалось еще, по крайней мере, о 12 спорадических случаях. Cohen предложил 3 клинических подтипа синдрома, которые не обладают самостоятельным статусом, но имеют важное диагностическое и прогностическое значение.
Так же, по мнению Shotelersuk [5], при медико-генетическом консультировании выделяются три клинических типа синдрома Пфайфера. I тип имеет аутосомно-доминантныи тип наследования, или мутации носят спорадический характер. Согласно дан¬ным литературы, II и III типы мутации имеют только спорадический характер.
I тип синдрома Пфайфера характеризуется классическим проявлением краниосиностоза, широкими большими пальцами, синдактилией и нормальным интеллектом. Эта форма совместима с жизнью. При II типе наблюдают череп в виде листка клевера, экзоорбитизм, широкие большие пальцы рук, анкилоз локтевого сустава, сниженный интеллект и серьезные нарушения центральной нервной системы (ЦНС). В результате обзора литературы по всем типам синдрома Пфайфера установлено, что большинство больных II типа умирают вскоре после рождения от дыхательной недостаточности, аномалий головного мозга, недоношенности или послеоперационных осложнений. При III типе наблюдается краниосиностоз, выраженный экзоорбитизм, без черепа в форме трилистника, локтевой анкилоз и различные серьезные нарушения ЦНС. Прогноз негативный, т.к. заболевание приводит к ранней смерти.
Частота встречаемости. В литературе описано не многим более 30 случаев этого синдрома [3, 6, 7].
Расовые и половые отличия. Расовые и половые отличия не выявлены.
Анамнез. Синдром диагностируется в раннем возрасте за счет обнаружения деформации костей черепа и характерных аномалий конечностей.
Клинические проявления синдрома Пфаифера Черепно-лицевая область. Акроцефалия — основной и постоянный признак синдрома, но краниостеноз при этом отмечается не всегда. Возможен синостоз коронарного, сагиттального и ламбдовидного швов. В отдельных случаях наблюдается асимметрия черепа. Черепно-лицевые дисморфии сходны с таковыми при синдроме Аперта: уплощенная спинка носа, гипоплазия верхнечелюстных костей, гипертелоризм, антимонголоидный разрез глазных щелей, высокое арковидное небо, сверхкомплектные зубы. Вместе с тем каждый из названных признаков встречается реже, чем при синдроме Аперта, и выраженность их меньше. Расщелины неба встречаются в 14% случаев. Экзофтальм и косоглазие выявляются примерно стой же частотой.
В части случаев при синдроме Пфаифера отмечают необычную патологию черепа — в форме трилистника или листа клевера. В основе этого дефекта лежит преждевременный синостоз коронарного и ламбдовидного швов и развивающаяся внутриутробно гидроцефалия, в результате чего лобно-теменной отдел мозга как бы отделяется от боковых височных долей. В случае сочетания синдрома Пфаифера с аномалией черепа в форме трилистника, у больных обнаруживаются пороки развития мозга (микрополигирия, аплазия мозолистого тела, недоразвитие островков Гейла), патология глаз (колобомы радужки, афакия), сердца (аплазия створок аортального клапана), а также атрезия хоан и пилоростеноз.
Soekarman описал классический синдром Пфаифера у матери и сына [8]. Сын имел форму черепа в виде трилистника. Развитие ребенка после хирургического лечения было нормальным, что доказывает: дети с формой черепа в виде трилистника могут иметь благоприятный прогноз.
Конечности и скелет. Широкие пальцы на нижних конечностях являются классическим клиническим признаком синдрома Пфаифера. Изменения нижних конечностей при этом синдроме могут обладать значительной вариабельностью. Anderson в 1999 г. клинически и рентгенологически обследовал 22 пациента с синдромом Пфаифера. Только у 4-х из них рентгенологическая картина была нормальной.
Поражение конечностей обычно сводится к резкому расширению первых пальцев кистей и стоп, частичной синдактилии кистей (73%) и стоп (82%). Синдактилия при синдроме Пфаифера никогда не бывает тотальной, как при синдроме Аперта. Реже в процесс могут вовлекаться IV пальцы или вся кисть. Достаточно часто в литературе встречается описание брахимезофалангии обеих кистей и стоп, реже — клинодактилии. Anderson также описал изменения коленных суставов при синдромальных краниосиностозах [9]. Синдромы Аперта, Крузона, Пфаифера, Сетре-Хотцена включают в себя аномалии коленного сустава, но частота и тяжесть их проявлений различна. Для выявления суставной патологии пациентам выполнялось рентгенологическое исследование.
Более выраженные изменения суставов были отмечены при синдромах Пфаифера и Аперта. При синдроме Сетре-Хотцена коленные суставы были нормальными. При синдроме Крузона наблюдались незначительные изменения. Наиболее тяжелыми аномалии суставов были у детей с пансиностозами, что в ряде случаев требовало хирургического вмешательства. У остальных — рентгенологические изменения отмечались не только в фалангах пальцев, но и в костях предплюсны и плюсны.
Центральная нервная система. Для синдрома Пфаифера характерен нормальный интеллект, но дальнейшее его развитие во многом определяется адекватным по срокам оперативным вмешательством. В редких случаях у больных обнаруживается гидроцефалия и мальформация Арнольда Киари, микрополигирия, аплазия мозолистого тела, недоразвитие островков Гейла. Robin в 1998 г. описал 7 детей с синдромом Пфаифера III типа [10]. Хотя у них у всех имелись серьезные проявления синдрома, развитие было по существу нормальное только в 3 случаях, отсрочено — в 2-х, а задержка развития отмечалась в 1 случае. Cohen и Вагопе в 1994 г. свели в таблицу данные о всех типах синдрома Пфаифера [11]. Ранняя деменция была характерна для II и III типов, которые до настоящего времени описаны только как спорадические случаи.
Внутренние органы и системы. Нарушения со стороны внутренних органов и систем организма представлены патологией костей таза, coxa valga, пилоростенозом, пупочной грыжей, патологией лорорганов, тугоухостью, частичной атрофией зрительных нервов. Stone в 1990 г. [12] описал ребенка с синдромом Пфаифера, у которого в трахее произошла замена хрящевых колец на хрящевую пластину, продолжавшуюся на полную длину и за пределами черепа. Это привело к стенозу трахеи. Vallino-Napoli (1996) изучал аудиологические и отологические особенности у 9 пациентов с синдромом Пфаифера в течение периода от 2 до 12 лет [13].
Снижение слуха было обнаружено у 8 из 9 пациентов. Степень снижения слуха была различна. 7 пациентов имели кондуктивную тугоухость и 1 — потерю слуха смешанного генеза. Сенсоневральное снижение слуха не было обнаружено ни у одного пациента. Четверо больных имели в анамнезе воспаление среднего уха. Первичные результаты компьютерной томографии (КТ) показали стеноз и/или атрезию наружного слухового канала, гипоплазию средней впадины уха. Слуховые косточки были гипоплазированы в нескольких случаях. Только в одном случае анатомия внутреннего уха была нормальна.
Этиология. Генетические особенности, сопровождающие синдром Пфаифера, изучены в ряде специальных работ. Впервые причина этого синдрома была обнаружена Muenke в 1994 г. [14]. Он представил доказательства, что мутации гена FGFR1 могут быть причиной семейных случаев синдрома. Он может быть вызван мутацией и в гене FGFR2. Первый семейный случай синдрома, описанный Пфайфером в 1964 г., имел такую мутацию [15]. Все другие случаи были вызваны либо мутацией гена FGFR1, либо гена FGFR2. Muenke идентифицировал мутацию в гене FGFR1 у всех 5 членов семьи с синдромом Пфаифера. Lajeunie, Rutland и соавт. в 1995 г. нашли мутации в гене
FGFR2 у нескольких пациентов с синдромом Пфаифера [16, 17].
Lajeunie описал мутации FGFR2 в 1 спорадическом и в 1 семейном случае синдрома Пфаифера. Rutland опубликовал сообщение о мутациях в FGFR2 в 7 спорадических случаях синдрома Пфаифера. 6 из 7 пациентов с данным синдромом имели 2 миссенс-мутации, которые ранее были обнаружены при синдроме Крузона. Неожиданным было обнаружение идентичных мутаций в различных семейных случаях «истинных» синдромов Пфаифера и Крузона с различным фенотипом. Bellus в 1996 г. [18] описал pro250arg мутацию во внеклеточной области гена FGFR3 в 10 неродственных семьях с синдромальными формами краниосиностозов. Мутация C749G произошла в участке FGFR3, аналогичном тако¬вому в FGFR1 и FGFR2, которые приводят к синдромам Пфаифера и Аперта, соответственно. Tartaglia в 1997 г. [19] сообщил о мутации de novo G -> С в экзоне Ilia FGFR2, приводящей к миссенс-мутации trp290cys у больного с хорошо выраженным фенотипом синдрома Пфаифера. Пациент имел форму черепа в виде трилистника, а также другие типичные аномалии глазниц, ног и рук, наблюдаемые при этом синдроме. Подобная миссенс-мутация в кодоне 290 гена FGFR2 была описана ранее при синдроме Крузона. Schaefer в 1998 г. [20] так же нашел мутацию trp290cys при синдроме Пфаифера II типа. Пациент имел череп в виде листка клевера, экзоорбитизм, сращение костей запястья, широкие большие пальцы рук и большие пальцы ног. Однако было много признаков, схожих с синдромом Antley-Bixler. Замена trp290arg была найдена Meyers в 1996 г. [21] при классических случаях синдрома Крузона, хотя ранее эта мутация была описана при легкой форме синдрома Крузона 22].
Shotelersuk в 2002 г. [7] описал 15-летнего тайского мальчика с неуказанным синдромом с краниосиностозом, характеризующегося мультишовным краниосиностозом, постоянным передним родничком, склерозом роговицы, стенозом хоан, атрезией слухового хода, широкими большими пальцами ног, выраженным сколиозом, acanthosis nigricans, гидроцефалией и умственной отсталостью. Рентген показал костный анкилоз тел позвонков в Т9-Т12, также как анкилоз костей кисти и фаланг пальцев рук и ног. Пациент оказался носителем мутации G870T, приводящей к замене W290C во внеклеточной области FGFR2. Как оказалось позже, у пациента был синдром Пфайфера.
Все известные случаи рождения пациентов с синдромом II типа были спорадическими, получившимися в результате новых мутаций в гене FGFR2 или в каком-то другом, не идентифицированном гене. Plomp в 1998 г. [23] описал 5 пациентов (3 мальчика и 2 девочки) с синдромом II типа. Большинство пациентов с этой формой умерло вскоре после рождения. Причины смерти включали дыхательную недостаточность, патологию головного мозга, ранние и поздние осложнения. У двух пациентов обнаружили мутацию cys342arg.
Rossi в 2003 г. [24] описал 4 семьи с общей мутацией гена FGFR1 P252R, однако не у всех носителей мутации череп был изменен. На ногах имелся широкий и сглаженный hallux, который обычно в середине отклоняется; кроме того, определялась синдактилия вторых и третьих пальцев ног. Авторы предположили, что эта характерная деформация ног, даже в случае отсутствия краниосиностоза, может быть основанием для поиска мутации P252R в FGFR1. При изучении спорадических случаев синдромов Крузона и Пфайфера, Glaser и соавт. в 2000 г. [25] исследовали 4 внутригенных полиморфизма при скрининге 41 семьи. В 22 случаях (по 11 для каждого синдрома) полиморфизмы были информативны. Авторы нашли 11 различных мутаций в этой выборке. С помощью молекулярных методов было показано, что все мутации были отцовского происхождения. Больший возраст был отмечен у отцов пациентов с синдромом Крузона и Пфайфера по сравнению с отцами детей контрольной группы (34.50+/-7.65 лет против 30.45+/-1.28 год; р < 0.01). Telbi в 2002 г. выявил фенотипы тяжелой и легкой форм синдрома Пфайфера при мутациях акцепторного сайта сплайсинга экзона FGFR2. Выявлены 2 различные мутации З'акцепторного сайта сплайсинга экзона ШС этого гена.
У первого больного с тяжелой формой (экзоорбитизм, анкилоз, аномалии развития внутренних органов) найдена сложная мутация сделецией 10 п.н. и инсерцией 3 п.н.— C9523dell0insACC. У второго больного с легкой формой синдрома Пфайфера (брахицефалия, гипертелоризм, синостоз) обнаружена точечная мутация 962IG > А. Разный фенотипический эффект данных мутаций скорее всего обусловлен тем, что вторая мутация не ведет к полному нарушению нормального сплайсинга премРНК FGFR 2.
В качестве примера, иллюстрирующего клинические проявления синдрома Пфайфера, рассмотрим выписку из истории болезни, фотографии и рентгенограммы пациентки В. в возрасте 8 лет, находившейся на лечении в Научно-практическом центре медицинской помощи детям с пороками развития черепно-лицевой области и врожденными заболеваниями нервной системы. Пациентка 1994 года рождения поступила 21.11.02 с диагнозом: синдром Пфайфера.
Из анамнеза: черепно-лицевой дизостоз, синдактилия 2-3 пальцев кистей. В 1994 г. выполнена краниопластика по поводу синостоза коронарных швов. В 1996 г. — операция по разделению пальцев. В 1996 г. — повторная операция по поводу рецидива краниосиностоза. В 2000 г. — операция по устранению орбитального гипертелоризма. Поступила для этапного хирургического лечения. При молекулярной диагностике определена мутация Т1024С в 9 экзоне гена FGFR2. При внешнем осмотре у пациентки отмечались: акроцефалическая форма черепа, лоб высокий, плоский. Свод черепа высокий, передне-задний размер его укорочен. Экзофтальм, движение глазных яблок в полном объеме, расходящееся косоглазие, антимонголоидный разрез глазных щелей, уплощенная спинка нос, ретрузия средней зоны лица, узкое высокое арковидное небо. В области волосистой части головы в проекции венечного шва послеоперационный рубец (рис. 1).
Рис. 1. Фото больной В. в возрасте 6 лет с синдромом Пфаифера
Большие пальцы рук короткие, широкие. Между пальцами рук имеются рубцы, оставшиеся после устранения синдактилии (рис. 2, 3).
Рис. 2 - 3 Фото кистей больной В. с синдромом Пфаифера
.jpg)
Большие пальцы ног укорочены, широкие, медиально отклонены (рис. 4, 5).
Рис. 4-5 Фото стоп больной В. с синдромом Пфаифера
При рентгенологическом обследовании костей черепа в области коронарного шва обнаружен послеоперационный дефект: неравномерное истончение костей свода черепа и пальцевые вдавления на их внутренней стороне. Череп акроцефалической формы, передняя черепная ямка узкая и короткая, уменьшенное основание черепа, малые крылья основной кости практически отсутствуют, скуловые кости мелкие, скуловые дуги укорочены. Мелкие глазницы, верхняя челюсть короткая и широкая. Видна скрытая расщелина неба справа. Нижнечелюстной прогнатизм, девиация носовой перегородки (рис. 6-8).
Рис. 6. 3D рентгенограмма черепа больной В. с синдромом Пфайфера
