ГМ. Голопрозэнцефалия. +

Голопрозэнцефалия относится к порокам развития головного мозга, обусловленным неполным разделением эмбрионального переднего мозга. Частота голопрозэнцефалии среди новорожденных варьирует от 0,06 до 0,2 на 1000. При самопроизвольных абортах ее частота составляет 4 случая на 1000. Среди пороков развития ЦНС голопрозэнцефалия встречается в 1-4% наблюдений и в 5% -среди плодов на аутопсии.

Голопрозэнцефалия может быть результатом заболевания с аутосомно-рецессивным, аутосомно-доминантным и Х-сцепленным типом наследования. У разных исследователей частота хромосомной этиологии голопрозэнцефалии варьирует от 33 до 55%. Наиболее часто ХА представлены трисомией 13 и 18, del (13q), del (18p), dup (Зр), del (7q36). Описан случай пренатальной диагностики в 12 нед беременности алобарной голопрозэнцефалии, сочетавшейся с синдромом Клайнфелтера. В литературе имеется несколько сообщений об ассоциации голопрозэнцефалии с частичной моносомией 2q37. Однако хромосомный сегмент 2q37.1>2q37.3 может содержать другой локус, играющий важную роль в развитии мозга, который при повреждении может приводить к аномалиям мозга без спектра пороков голопрозэнцефалической группы. В наших исследованиях последних лет голопрозэнцефалия была диагностирована у двух плодов. При прена-тальном кариотипировании у одного была выявлена трисомия 13, у другого - несбалансированная транслокация.

Одной из причин, приводящих к развитию голопрозэнцефалии не хромосомной этиологии, являются генетические мутации. На сегодня выявлены четыре гена, мутации которых связаны с голопрозэнцефалией: SIX3 2р21, TGIF 18p11.3, ZIC2 13q32, SHH 7q36. В литературе также имеются сообщения о неблагоприятной роли таких факторов как сахарный диабет и прием беременной салицилатов. Сочетание голопрозэнцефалии плода с классической формой фенилкетонурии у матери описали К. Keller и соавт. G. Ronen и W. Andrews описали исходы трех беременностей, протекавших на фоне материнского алкоголизма. Новорожденные были с нормальным кариотипом и без фациальных проявлений фетального алкогольного синдрома. В 2000 г. в Калифорнии было проведено популяционное исследование, направленное на выяснение факторов риска по голопрозэнцефалии среди больных с нормальным кариотипом. По телефону был проведен опрос 58 матерей со случаями рождения детей с голопрозэнцефалией и 107 матерей, имевших нормальных детей (контрольная группа). В результате этого опроса был выявлен повышенный риск для плодов женского пола; для плодов, матери которых не были рождены в США или Мексике, и плодов, у матерей которых отмечалось раннее менархе, употребление алкоголя, курение, а также при инсулин-зависимом диабете и приеме салицилатов в периконцепционном периоде.

В 60% голопрозэнцефалия бывает изолированной, в 22,4% случаев сочетается с другими множественными пороками развития и в 17,6% наблюдений регистрируется синдромальная форма.

Катенёв Валентин Львович аватар
Не на сайте
Был на сайте: 3 месяцев 3 недели назад
Зарегистрирован: 22.03.2008 - 22:15
Публикации: 54934

 

Пренатальная ультразвуковая диагностика голопрозэнцефалии осуществляется на основании обнаружения характерных изменений головного мозга в зависимости от формы порока и обычно не вызывает затруднений. Использование трансвагинальной эхографии способствовало накоплению опыта ультразвуковой визуализации структур мозга плода на ранних этапах развития, что дало возможность диагностики голопрозэнцефалии уже в конце I триместра беременности.

Выделяют три основные формы голопрозэнцефалии: алобарную, семилобарную и лобарную.
Алобарная форма является самой тяжелой и развивается в результате отсутствия или неполного разделения конечного мозга на ранних этапах эмбриогенеза. Кроме отсутствия межполушарной щели, при алобарной форме голопрозэнцефалии отмечается отсутствие мозолистого тела, серпа мозга, базальных ганглиев. В 2/3 случаев отмечаются признаки микроцефалии в сочетании с резким ухудшением звукопроводимости костей свода черепа в горизонтальной плоскости. При алобарной голопрозэнцефалии отмечается частое сочетание с пороками развития лица.

Т. Lai и соавт. описали 17 случаев пренатальнои диагностики алобарной голопрозэнцефалии в 16-30 нед беременности с использованием двух- и трехмерной эхографии. В их исследовании частота алобарной голопрозэнцефалии составила 1:415, чувствительность пренатальнои эхографии - 100%. В 7 (64%) случаях алобарная голопрозэнцефалия сочеталась с аномалиями лица, наиболее частыми из которых были расщелина губы и гипотелоризм (72,7%). Результаты этого исследования позволили авторам сделать вывод о том, что самыми характерными пренатальными признаками алобарной голопрозэнцефалии являются неразделенные зрительные бугры, визуализация единственного желудочка и отсутствие изображения полости прозрачной перегородки. Кроме того, они отметили, что наиболее частыми сочетанными пороками при алобарной голопрозэнцефалии являются расщелина губы и гипотелоризм, а не циклопия или цебоцефалия, как описывалось ранее. В этом исследовании трехмерная эхография не повысила точность пренатальной диагностики алобарной голопрозэнцефалии, установленной при двухмерной эхографии, но позволила более полно оценить тяжесть и степень поражения структур головного мозга.

Семилобарная форма голопрозэнцефалии - результат частичного недоразделения мозга на левую и правую полусферы. Существуют определенные критерии для дифференциальной диагностики этой формы с алобарной и лобарной формами порока. При семилобарной голопрозэнцефалии два полушария мозга частично разделены в задней части, имеется один общий желудочек с рудиментарными задними рогами. Алобарная и семилобарная формы часто сочетаются с микроцефалией и реже с макроцефалией. В случаях алобарной и семилобарной голопрозэнцефалии всегда отсутствует мозолистое тело. Поданным Z. Рарр и соавт., при использовании перечисленных критериев чувствительность пренатальнои эхографии при семилобарной голопрозэнцефалии составляет 100%.

При лобарной форме голопрозэнцефалии поражения мозговых структур менее выражены, поэтому диагностика этой формы порока вызывает определенные трудности. Так, в работе S. Carroll и соавт. было показано, что при лобарной голопрозэнцефалии возможны как ложноотрицательные, так и ложнеположительные диагнозы. По нашему мнению, повышение точности пренатальной диагностики лобарной голопрозэнцефалии при скрининговом ультразвуковом исследовании во II триместре беременности в первую очередь зависит оттщательной оценки полости прозрачной перегородки у каждого плода. Эта форма голопрозэнцефалии не всегда предполагает отсутствие мозолистого тела и базальных ганглиев, но во всех случаях - отсутствие изображения полости прозрачной перегородки. В таблице представлены эхографические критерии голопрозэнцефалии в зависимости от формы порока.

В 1992 г. G. Pilu и соавт. опубликовали статью с описанием 12 случаев диагностики лобарной голопрозэнцефалии в 21-35 нед беременности. Кариотип у всех плодов был нормальным, генеалогический анамнез не был отягощен. Во всех случаях было отмечено отсутствие полости прозрачной перегородки и слияние передних рогов боковых желудочков. Единственной сочетанной аномалией развития в 3 случаях оказался порок Денди -Уокера. У всех плодов была диагностирована вентрикуломегалия. Мозолистое тело присутствовало во всех наблюдениях. В 5 случаях беременность была прервана, в одном наблюдении произошел самопроизвольный выкидыш и только у 6 пациенток беременность завершилась срочными родами. У 4 новорожденных проведено вентрикулоперитонеальное шунтирование. Наблюдение после родов проводилось за 5 детьми в течение 3 лет. Во всех случаях зарегистрирована тяжелая задержка психомоторного развития.

Через два года G. Pilu и соавт. опубликовали еще один случай пренатальной диагностики лобарной голопрозэнцефалии в 30 нед беременности. При ультразвуковом исследовании не визуализировалась полость прозрачной перегородки, боковые желудочки мозга и III желудочек были увеличены и сообщались между собой. Кроме того, в средней коронарной плоскости сканирования мозга плода была отмеченаэхогенная структура размером З мм в области III желудочка. Других аномалий не выявлено. В 39 нед беременности произведено кесарево сечение. Извлечен живой плод мужского пола с макроцефалией. Нейросонография у новорожденного подтвердила пренатальный диагноз, а также наличие эхогенной линейной структуры, проходящей вдоль сагиттальной оси III желудочка. Магнитно-резонансная томография позволила выявить ту же линейную структуру между передней и задней спайками и расценить ее как рудиментарно сращенные своды.

После описанного случая ретроспективно этими авторами были проанализированы предыдущие наблюдения лобарной голопрозэнцефалии, выявленные пренатально. На большинстве антенатальных и постнатальных снимков и у всех абортированных плодов была обнаружена такая же линейная структура. Это дало основание G. Pilu и соавт. утверждать, что ультразвуковая визуализация сращенных сводов в полости III желудочка возможна и что эта находка может способствовать повышению точности пренатальной диагностики лобарной голопрозэнцефалии.

P. Zaarour и соавт. предложили другой критерий для дифференциальной диагностики форм голопрозэнцефалии. При лобарной голопрозэнцефалии передняя мозговая артерия проходит под передними рогами боковых желудочков мозга, поэтому при ЦДК возможно выявить их слияние. Эта же картина первоначально была зарегистрирована при ангиографии у детей словарной голопрозэнцефалией.

Прогноз при голопрозэнцефалии зависит в первую очередь от ее формы, а также от наличия сочетанных аномалий. Учитывая высокую вероятность сочетания голопрозэнцефалии и ХА, необходимо проведение пренатапьного кариотипирования. При выявлении структурной перестройки следует кариотипировать родителей с целью определения носительства сбалансированной транслокации, степени риска повторения этой патологии и выбора тактики планирования и ведения следующей беременности. Следует помнить, что хромосомные аберрации, генные мутации и экзогенные факторы риска приводят к идентичным формам голопрозэнцефалии.

Учитывая возможность аутосомно-рецессивного, аутосомно-доминантного и Х-сцепленного типа наследования голопрозэнцефалии, а также сочетания голопрозэнцефалии с инсулинзависимым сахарным диабетом, при выявлении голопрозэнцефалии следует рекомендовать пациенткам консультации генетика и эндокринолога. В тех случаях, когда причину порока установить не удается, риск повторения голопрозэнцефалии составляет 6%. 

Катенёв Валентин Львович аватар
Не на сайте
Был на сайте: 3 месяцев 3 недели назад
Зарегистрирован: 22.03.2008 - 22:15
Публикации: 54934

M. Michael Cohen, Jr. and Kohei Shiota

 

В статье дан краткий обзор патогенетических механизмов формирования голопрозэнцефалии у животных и человека под воздействием тератогенных факторов. Основное внимание уделено влиянию на плод материнского диабета, этилового спирта, ретиноевой кислоты, генных мутаций и тератогенов, изменяющих hedgehog сигнальную последовательность и блокирующих биосинтез холестерина. Рассмотрено значение в формировании голопрозэнцефалии нарушений транспорта холестерина, транспортеров стерола, ответа тканей-мишеней и стеролчувствительного домена некоторых белков.

Краткий обзор

Голопрозэнцефалия - это дефект эволюционного поля, который проявляется нарушением формирования мозга эмбриона по срединной линии, т.е. нарушением формирования двух полушарий. Алобарная голопрозэнцефалия развивается вследствие нарушения деления переднего мозга в сагиттальной, вертикальной и горизонтальной плоскостях. Вариабельность анатомических изменений при голопрозэнцефалии привела к возникновению наряду с классическим определением данной патологии других, которые используются в зависимости от контекста [Cohen, 2001].

Голопрозэнцефалия человека характеризуется гетерогенностью причин и вариабельностью фенотипических проявлений, что изложено во многих трудах [DeMyer et al., 1963, 1964; DeMyer, 1977; Matsunaga and Shiota, 1977; Cohen, 1989a,b; Siebert et al., 1990; Cohen and Sulik, 1992; Croen et al., 1996; Rasmussen et al., 1996; Ming and Muenke, 1998; Roessler and Muenke, 1998; Barr and Cohen, 2000; Muenke and Beachy, 2001]. Известные генетические причины составляют 15-20% всех случаев голопрозэнцефалии. Обнаружено моногенное наследование по аутосомно-доминантному типу с широкой пенетрантностью и неполной экспрессивностью [Benke and Cohen, 1983; Cohen, 1989a], аутосомно-рецессивному [Cohen and Gorlin, 1969; Cohen et al., 1971] и Х-сцепленному [Morse et al., 1987; Hockeyet al., 1988]. Голопрозэнцефалия у человека ассоциируется с мутациями в нескольких генах: Sonic Hedgehog (SHH) [Roessler et al., 1996, 1997; Nanni et al., 1999], TGIF [Gripp et al., 1998], ZIC2 [Brown et al., 1998; Brown et al., 2001], SIX3 [Wallis et al., 1999], Patcher (PTCH) [Ming and Muenke, 1998], CRIPTO [Muenke et al., 2001], DHCR7 [Kelley et al., 1996]. Мутации SHH обнаружены в 17% семейных случаев и в 3,7% всех случаев голопрозэнцефалии.

В XIX веке опубликованы многие работы по тератологии голопрозэнцефалии. Так, Goeffrey Saint-Hilaire [1832] классифицировал циклопию с этмоцефалией и цебоцефалией, введя последние два термина. Dareste [1891] впервые описал экспериментально полученную циклопию при использовании тератогенов. Taruff [1881-1894] и Hannover [1884] описали тысячи случаев циклопии у человека и различных животных. Значительный вклад внесли и многие другие.

Таблицы

В статье приведены четыре таблицы. В таблице I суммированы тератогены, использованные для получения голопрозэнцефалии у различных животных в эксперименте. В таблице II приведены известные тератогены, вызывающие голопрозэнцефалию у человека. В таблице III представлены анекдотические сообщения о влиянии тератогенных факторов на развитие голопрозэнцефалии у человека. Влияние тератогенных факторов, приведенных в таблице, не подтверждено путем исследования. В таблице IV даны мутации генов и тератогены, нарушающие сигнальную последовательность hedgehog и блокирующие биосинтез холестерина.

Материнский диабет

Многие исследователи сообщают о повышенном риске возникновения голопрозэнцефали у детей, рожденных женщинами, страдающими сахарным диабетом [Barr et al., 1983; Cohen, 1989c], в том числе и гестационным [Martinez-Frias et al.,1998]. Подсчеты показывают, что голопрозэнцефалия встречается у таких детей с частотой1-2% [Barr et al.,1983].

Тератогенез диабетической эмбриопатии мультифакториален [Reece et al., 1996; Sadler et al., 1988, 1989,1993,1995]. В своей совокупности патогенетические факторы приводят к нарушению гликолиза и перехода глюкозы в пируват [Kousseff, 1999]. Определенная роль в патогенезе принадлежит гипергликемии, гипогликемии, гипоксии, материнской ангиопатии, кетонам, аминокислотным нарушениям, гликозилированию белков, гормональному дисбалансу и ингибиторам соматомединов [Horton and Sadler, 1983; Sadler et al., 1989; Schaefer et al., 1997; Kousseff, 1999].

Патогенез тератогенного воздействия гипергликемии можно представить в виде нескольких механизмов [Kousseff, 1999]. Одним из них является снижение утилизации арахидоновой кислоты и ингибирование каскада превращений арахидоновой кислоты [Goldman et al., 1985], приводящее к дефициту мио-инозитола [Baker et al., 1986]. Второй механизм предполагает активизирование гексозомонофосфатного шунта со снижением захвата аскорбиновой кислоты [Ely, 1981] и/или повышением неферментативного гликозилирования эмбриональных белков, ведущее к изменению их функции [Kennedy and Baynes, 1984]. Третий механизм заключается в вторичном повышением продукции коллагена по отношению к метаболизму окислительных субстратов с генерацией свободных радикалов кислорода и/или снижением активности каталазы и супероксиддисмутазы [Kitzmiller et al. 1991; Eriksson and Borg, 1993; Cederberg and Eriksson, 1997]. Наконец гипергликемия может приводить к критическому изменению уровня следовых металлов [Goldman et al., 1985].

Этиловый спирт

Голопрозэнцефалия новорожденного наблюдается в некоторых случаях употребления матерью алкоголя на ранних сроках беременности. Так, Pfeiffer et al. [1979] описали случай ФАС (Фетального Алкогольного Синдрома) с отсутствием обонятельных луковиц, агенезией мозолистого тела и гидроцефалией. Ronen и Andews [1991] обнаружили, что трое из семи матерей, родивших детей с голопрозэнцефалией, систематически употребляли алкоголь на ранних сроках беременности. Bonnemann и Meinecke [1990] описали рождение ребенка с циклопией и агнатией при выраженном алкоголизме матери. Coulter et al. [1993] описали ФАС со срединной дисгенезией мозга и гипоталамически-питуитарной дисфункцией.

В экспериментах на животных голопрозэнцефалия, индуцированная алкоголем, получена у мыши [Sulik и Johnston, 1982; Webster, 1983], макак [Siebert et al., 1991] и рыб [Blader и Strahle, 1998]. Голопрозэнцефалия у мышей развивается при введении самкам этанола на 7- 8 день гестации [Webster,1983].Этот период соответствует третьей и началу четвертой недели эмбрионального развития у человека. Sulik и Jonston [1982] показали, что начальным шагом формирования голопрозэнцефалии может быть аномальное развитие мезодермы в период гаструляции. Многие исследователи, изучая воздействие этанола на отдельные структуры развивающегося мозга эмбрионов мыши, описали его тератогенные механизмы [Ozer et al.,2000; Sari et al.,2001; Heaton et al.,2000; Manegona et al.,2001; Olney et al., 2001]. Так, Grummer et al. [1993] показали, что этанол изменяет уровень белка ретиноидного рецептора в клетках мозга. Shean и Duester [1993] выдвинул гипотезу, что причиной ФАС является ингибирование синтеза ретиноевой кислоты алкогольдегидрогеназой. Позже несколько групп исследователей экспериментально подтвердили эту гипотезу [Deltour et al.,1996; Haselbeck и Duester,1998; Martinez et al.,2001].

Zachman и Grummer [1998] обобщили описанные взаимодействия этанола и ретинола, лежащие в основе развития ФАС. Одним из взаимодействий является синтез ретиноевой кислоты из ретинола, катализируемый алкогольдегидрогеназой. Этот синтез может быть полностью ингибирован этанолом, результатом чего явится дефицит ретиноевой кислоты. Согласно другой модели, изменения, индуцированные этанолом, влияют на уровень ретинола, ретинолового эфира, ретиноевой кислоты, уровень экспрессии рецептора ретиноевой кислоты и его функции в развивающихся органах плода. Наконец ретиноевая кислота и этанол блокируют друг друга в изолированных клетках нейробластомы.

Ретиноевая кислота

Ретиноевая кислота и гипервитаминоз А у животных являются тератогенами. У человека наблюдается эмбриопатия, обусловленная ретиноевой кислотой. При ней описаны аномалии ЦНС в виде микроцефалии, микродисгенезии, гетеротопии, гидроцефалии, кист задней ямки, мальформации Арнольда-Киари, лисэнцефалии и голопрозэнцефалии [Lammer et al., 1985; Rosa et al., 1986,1994; Coberly et al.,1996,]. Sulik et al. [1995], а также Kelter [1992] удалось индуцировать голопрозэнцефалические краниофациальные мальформации у мышей путем введения малых доз ретиноевой кислоты беременным самкам на 7 день гестации. Giroud et al. [1963] сообщили о рождении мышей с циклопией в результате введения самке витамина А (100 ЕД) на 8-10 день гестации. Helms et al. [1997] на эмбрионах цыплят продемонстрировали, что ретиноевая кислота ингибирует экспрессию генов Shh и Ptch в краниофациальных отделах мозга. Эти сведения представляют особый интерес, так как голопрозэнцефалия человека также ассоциируется с мутациями в генах SHH [Roessler et al.,1996,1997; Nanni et al.,1999] и PTCH [Ming Muenke,1998].

Генные мутации и тератогены, изменяющие сигнальную hedgehog последовательность и биосинтез холестерина

Ген SHH кодирует белок с двумя доменами, которые при его расщеплении образуют самостоятельные субъединицы. N-терминальный домен (SHH-N) является активной сигнальной порцией белка и после его расщепления направляется на поверхность клетки. С-терминальный домен (SHH-C) является каталитическая порцией белка [Porter et al., 1996; Cohen, 1999]. Известны две формы SHH-N. Одна форма СООН концом ковалентно связывается с холестерином. Вторая форма СООН концом взаимодействует с холестерином, а NH2 концом с пальмитоиловой группой. SHH является лигандом для PTCH - трансмембранного протеина [Cohen, 1999]. Целенаправленное разрушение гена Shh у мыши приводит к циклопии с отсутствием клеток вентрального отдела нервной трубки. У человека мутации SHH в гетерозиготном состоянии проявляются вариабельным голопрозэнцефалическим фенотипом [Roessler et al., 1996, 1997; Nanni et al., 1999]. Мутации PTCH у человека приводят к изменению фенотипа также находясь в гетерозиготном состоянии. При этом большинство мутаций являются причиной синдрома базальноклеточного невуса или изолированной базальноклеточной карциномы[Cohen, 1999]. Несколько мутаций ассоциированы с голопрозэнцефалией; они лежат в двух больших экстрацеллюлярных петлях белка - местах связывания SHH [Ming and Muenke, 1998].

Причиной аутосомно-наследуемого синдрома Смита-Лемли-Опитца являются мутации гена DHCR7 [Wassif et al., 1998; Waterham et al., 1998; Yu et al., 2000; Witsch-Baumgartner et al., 2000], картированного на 11q12-q13 [Moebius et al., 1998]. В результате этих мутаций происходит кумуляция 7-дигидрохолестерола и снижение сывороточного и тканевого холестерина. Около 4% случаев синдрома Смита-Лемли-Опитца ассоциируются с голопрозэнцефалией [Kelley et al., 1996].

Развитие голопрозэнцефалии у крыс с накоплением 7-дигидрохолестерина и снижением сывороточного холестерина получено при воздействии двух тератогенов - AY9944 и BM15.766, которые блокируют стеролредуктазу [Barbu et al., 1984; Kolf-Clauw et al., 1996, 1997; Gofflot et al., 1999]. Специфический блок биосинтеза холестерина обнаруживаемый при синдроме Смита-Лемли-Опитца идентичен продуцируемому тератогенами с развитием голопрозэнцефалии у экспериментальных животных.

Трипаранол ингибирует стеролредуктазу, что проявляется накоплением десмостерола и снижением сывороточного холестерина. Использование трипаранола у крыс продуцирует широкий спектр врожденных дефектов, включая голопрозэнцефалию [Roux, 1964]. Причиной аутосомно-рецессивного десмостеролиза у человека также является блокирование стеролредуктазы. Фенотип десмостеролиза вариабелен и представлен тремя группами признаков:

1) макроцефалия, лицевые аномалии, двойственность наружных гениталий, ризомелия и генерализованный остеопороз;

2) микроцефалия, лицевые аномалии, аномалии конечностей и глубокое отставание в развитии;

3) укороченные недоразвитые конечности, микроцефалия, лицевые аномалии и синдактилия [FitzPatrick et al., 1998; Andersson et al., 2000; Waterham et al., 2001; Gruskin et al., 2001].

Известно, что другие блоки биосинтеза холестерина не являются причиной голопрозэнцефалии [Kelley, 2000].

Дефицит холестерина во время эмбрионального развития может также привести к нарушению функции аполипопротеинов, ферментов или рецепторов на поверхности клетки, вовлеченных в транспорт холестерина через фетоплацентарный барьер. Одним из рецепторов для апо-В-содержащих липопротеинов является мегалин, он экспрессируется в желточном мешке и эмбриональной нейродерме [Farese and Herz, 1998]. Голопрозэнцефалия с дефицитом мегалина наблюдается у мышиных эмбрионов, указывая тем самым на расстройство Shh сигнальной последовательности [Willnow et al., 1996].

Голопрозэнцефалия у новорожденных ягнят прослеживалась при употреблении в пищу растения Veratrum californicum самками [Binns et al., 1963]. Причиной голопрозэнцефалии явились стероидные алколоиды растения - циклопамин и джервин, схожие с холестерином [Keeler and Binns, 1968]. Beachy et al [1997] протестировали клетки обработанные джервином и обнаружил снижение уровня холестерина и повышение его предшественника - зимостерола.

Транспортировка холестерина, транспортеры стеролов, распознаваемые ткани-мишени и стерол-чувствительная область.

Холестерин и стеролы клеточных мембран синтезируются в эндоплазматическом ретикуломе. Стеролы, в том числе и холестерин, транспортируются к месту назначения через транспортную сеть комплекса Гольджи [Heino et al., 2000; Simons and Ikonen, 2000].

Холестерин имеет двойственную функцию: 1) ограничивает протяженность hedgehog сигнала [Porter et al., 1996; Beachy et al., 1997; Kelley, 1998; Pepinsky et al., 1998], и 2) облегчает трансдукцию hedgehog сигнала в пределах клеток-мишеней [Beachy et al., 1997; Cooper et al., 1998; Farese and Herz, 1998].

Голопрозэнцефалия может быть вызвана факторами, нарушающими биосинтез холестерина, такими как мутации в DHCR7, тератогены AY9944, BM15.766 и трипаранол. Теоретически расстройство гомеостаза холестерина может стать результатом дефекта hedgehog-зависимого процесса созревания холестерина или нарушения способности тканей-мишеней распознавать или трансдуцировать hedgehog сигнал [Beachy et al., 1997; Cooper et al., 1998].

Cooper et al. [1998] обнаружили, что при добавлении к клеткам со стабильно интегрированной конструкцией для экспрессии Shh, AY9944, трипаранола, циклопамина или джервина, процессинг Shh-N был аналогичен модифицированному холестеролом. Холестериновые транспортеры были эффективно восстановлены 7-дигидрохолестеролом в клетках, обработанных AY9944, и десмостеролом в клетках, обработанных трипаранолом. Возможно, что другие 27-углеродные предшественники холестерина могут также выступать как стериновые транспортеры в реакции процессинга Shh. Однако ни циклопамин, ни джервин не могут восстанавливать транспортеры стерола [Соoper et al., 1998].

Для изучения возможности того, что AY9944, трипаранол, циклопамин, и джервин оказывают свое влияния на ткани-мишени, Cooper et al. [1998] использовали ткань-мишень, которая не содержит Shh, но способна распознавать его. Они обнаружили, что эти тератогены ингибируют ответ тканей мишеней на Shh-N. Таким образом, при воздействии таких тератогенов, как AY9944 и трипаранол, процессинг Shh еще возможен. Он происходит благодаря использованию предшественников холестерина, таких как стероловые транспортеры Shh-N , но даже если Shh-N активен, ткани мишени не распознают Shh-N сигнал.

Incardona et al. [1998], изучавшие влияние AY9944 и циклопамина, также обнаружили, что оба тератогена блокируют ответ тканей мишеней на Shh-N.

Дефект транспортировки стерола в тканях мишенях может интерферировать с Shh сигналом. Клеточный белок-мишень Patched (Ptch), который связывает Shh, имеет последовательность аналогичную стеролчувствительному домену, обнаруженному в белке болезни Нимана-Пика С1, в HMG-оА редуктазе, SREBP и белке SCAP - последние два вовлечены в поддержание гомеостаза холестерина. Благодаря своим стеролчувствительным доменам они распознают различные уровни внутриклеточного холестерина [Beachy et al., 1997]. NPC1 играет критическую роль в регуляции внутриклеточного транспорта холестерина [Carstea et al., 1997].

Ptch может иметь две функции. Во-первых, его нормальной функцией является репрессия транскрипции hedgehog сигнальной последовательности путем ингибирования одного из сигналов в отсутствии Shh. Наличие Shh снимает это ингбирование [Cohen, 1999]. Во-вторых, возможно, что Shh сигнал может регулироваться стеролчувствительным доменом Ptch. Тератогены могут ингибировать Shh, действуя через Ptch стеролчувствительный домен путем влияния на: 1) стабильность Ptch белка, 2) Ptch-зависимую активацию сигнала, или Ptch-зависимое влияние на транспорт холестерина [Cooper et al., 1998].

Референт – Осипова Г.Р.

Катенёв Валентин Львович аватар
Не на сайте
Был на сайте: 3 месяцев 3 недели назад
Зарегистрирован: 22.03.2008 - 22:15
Публикации: 54934

 

Т.н. архинэнцефалия. Отсутствие разделения телэнцефалического пузыря на два мозговых полушария. Степень отсутствия разделения варьирует от тяжелой алобарной (один желудочек, отсутствие межполушарной щели) до полулобарной и лобарной (не столь тяжелые формы аномалий). Обонятельные луковицы обычно маленькие; поясная извилина обычно остается соединенной. Часто имеется срединная церебро-фациальная дисплазия, степень которой соответствует степени нарушения разделения на полушария (см. табл. 1). Причиной этих аномалий часто является трисомия, однако, также часто встречаются и нормальные кариотипы. Выживание старше младенческого возраста наблюдается редко. Большинство выживших имеют тяжелую задержку умственного развития; только небольшая часть пациентов может участвовать в общественной жизни. Риск голопрозэнцефалии повышается в некоторых семьях при повторных беременностях.

Табл. 1. 5 типов лица при тяжелой голопрозэнцефалии

Типы лица

Черты лица

Состояния черепа и мозга

Циклопия

Один глаз или частично разделенный глаз в одной орбите; arhinia with proboscis

Микроцефалия; алобарная голопрозэнцефалия

Этмоцефалия

Резко выраженный орбитальный гипотелоризм; отдельные орбиты; arhinia with proboscis

Микроцефалия; алобарная голопрозэнцефалия

Цебоцефалия

Орбитальный гипотелоризм; proboscis-подобный нос; нет срединного расщепления губы

Микроцефалия; обычно имеется алобарная голопрозэнцефалия

Со срединным расщеплением губы

Орбитальный гипотелоризм; плоский нос

Микроцефалия; иногда тригоноцефалия; обычно имеется алобарная голопрозэнцефалия

Со срединным филтрум-премаксилярным зачатком

Орбитальный гипотелоризм; двустороннее боковое расщепление губы с медиальным отростком, представляющим собой филтрум-максиллярный зачаток; плоский нос

Микроцефалия; иногда тригоноцефалия; семилобарная или лобарная голопрозэнцефалия

М. Гринберг    

Катенёв Валентин Львович аватар
Не на сайте
Был на сайте: 3 месяцев 3 недели назад
Зарегистрирован: 22.03.2008 - 22:15
Публикации: 54934

Голопрозэнцефалия

Приложения: 
slide-1-728.jpgslide-30-728.jpg
Катенёв Валентин Львович аватар
Не на сайте
Был на сайте: 3 месяцев 3 недели назад
Зарегистрирован: 22.03.2008 - 22:15
Публикации: 54934

 

Гэри М. Иоффе, MD, Луис А. Искьердо, MD, Херардо О. Del Valle, MD, Джеймс Смит, MD, George J. Gilson,MD, С. Chaterjee, MD, и Луис Б. Curet, MD

Приложения: 
otoceph1.11..jpgotoceph2.11..jpgotoceph3.11..jpgotoceph4.11..jpgotoceph5.11..jpgotoceph6.11..jpgotoceph7.11..jpg
Катенёв Валентин Львович аватар
Не на сайте
Был на сайте: 3 месяцев 3 недели назад
Зарегистрирован: 22.03.2008 - 22:15
Публикации: 54934

Лобарная голопрозэнцефалия. Голопрозэнцефалия представляет собой сложную аномалию конечного мозга, которая, как считается, происходит из-за нарушения процессов дивертикуляции прозэнцефалона эмбриона. Она включает в себя ряд состояний, которые характеризуются, в основном, нарушением разделения полушарий мозга по средней линии и аномалиями среднего мозга.

Приложения: 
1.open-uri20120221-1537-1m0uhzplobarnaya_goloprozencefaliya.jpeg
Катенёв Валентин Львович аватар
Не на сайте
Был на сайте: 3 месяцев 3 недели назад
Зарегистрирован: 22.03.2008 - 22:15
Публикации: 54934