ГМ. Кортикальные дисплазии и эпилепсия. Миграционные нарушения. +

О.В. Кистень1, В.В. Евстигнеев1, Н.Н. Мисюк2, А.И. Антоненко3

1-Белорусская медицинская академия последипломного образования

2-РНПЦ психического здоровья

3-5-я городская клиническая больница г. Минска

В статье представлен обзор современных представлений о кортикальных дисплазиях, их классификации, а также данные собственных наблюдений.

Окончательная организация корковой мантии является результатом серий частично пересекающихся во времени процессов, которые составляют три основные стадии: пролиферация недифференцированных клеток в нейроэпителии; миграция нейробластов; клеточная дифференциация [43].  Нарушение этих процессов в результате генетических дефектов и/или воздействия вредных факторов обычно приводит к мальформациям развития коры. Кортикальные дисплазии (КД) составляют группу разнообразных аномалий развития церебральной коры, которые ассоциированы с наличием неврологического дефицита и часто дебютируют эпилептическим припадком [4, 5, 7, 25, 27].

Клиническая манифестация КД варьирует в зависимости от типа, локализации и степени выраженности мальформаций. Ранняя клиническая манифестация КД обычно сопровождается когнитивными нарушениями [19]. Эпилептический синдром при КД обычно дебютирует в течение первого года жизни, хотя имеются данные и о позднем дебюте [8, 10, 42, 45].

Впервые КД описана Тэйлором (Taylor М.) в 1971 г., обнаружившим у оперированных по поводу фармакорезистентной эпилепсии больных специфическую дезорганизацию неокортекса, гистологически характеризующуюся уменьшением слоев коры мозга с наличием гигантских и дисморфических нейронов, «баллонных клеток», гетеротопией нейронов в подкорковом белом веществе. Taylor выделил описанную КД в отдельную форму – фокальную кортикальную дисплазию Тэйлора (ФКДТ), признанную в настоящее время наиболее выраженной степенью КД [44]. В настоящее время термин «кортикальная дисплазия» применяется к различным мальформациям кортикального развития, таким как агирия, пахигирия, полимикрогирия, гетеротопия и гемимегалоцефалия. Существует гистонейропатологическая классификация КД (табл. 1) [17, 43].

Таблица 1. Гистонейропатологическая классификация кортикальных дисплазий

Название КД

Характеристики

1.        Архитектуральная

·      гетеротопия нейронов в белом веществе мозга,

·      нарушение кортикальной ламинации

2.        Цитоархитектуральная

·      гетеротопия нейронов в белом веществе мозга,

·      нарушение кортикальной ламинации,

·      гигантские нейроны

3.        ТФКД

·      гетеротопия нейронов в белом веществе мозга,

·      нарушение кортикальной ламинации,

·      гигантские и дисморфические нейроны,

·      с/без «балонными клетками»

Архитектуральная КД (АКД) характеризуется более фокальным объемом поражения с уменьшением объема белого вещества мозга, что на МРТ проявляется усилением сигнала в Т2-W режиме с легкой нечеткостью визуализации вышележащей коры. Чаще всего данный подтип КД встречается в височных долях. Согласно некоторым исследованиям АКД в 50% случаев сочетается с гиппокампальным склерозом. Пациенты с АКД имеют более низкую частоту эпиприпадков, чем другие подтипы КД. Больные с ТФКД имеют лучший исход после хирургического лечения: 75% без припадков (для сравнения с цитоархитектуральной КД -  50%, с АКД – 43%) [17, 43].  

Частота обнаружения КД резко возросла благодаря активному развитию и внедрению в клиническую практику современных методов нейровизуализации. Данные МРТ, указывающие на явную аномалию головного мозга, не всегда связаны с клиническими проявлениями патологических симптомов [10, 36]. Степень неврологических расстройств зависит от распространенности (площадь, объем) нарушений архитектоники головного мозга, известных в морфологии как мальпозиция и мальориентация. К сожалению, эти изменения плохо визуализируются с помощью МРТ [6, 9, 14, 15, 34]. Выяснилось, что часть «криптогенных» эпилепсий является следствием КД, диагностика которых не всегда доступна из-за отсутствия возможности обследовать пациента с помощью высокопольных МРТ. Более того, у пациентов с КД обнаружено нарушение регуляции протеинов, участвующих в транспорте антиэпилептических препаратов, что является одной из причин фармакорезистентности эпилепсии у данной категории больных [18].  

Основная масса врожденных пороков развития нервной системы формируется в эмбриональные периоды развития органов и структур нервной системы (в критические периоды эмбрионального развития по П.Г. Светлову), при которых менее чем в одном проценте случаев наблюдается моногенное наследование [1, 4, 5, 38, 39]. По современным данным на процессы формирования нервной системы могут повлиять следующие факторы: экзо- и эндогенные токсины, инфекционные возбудители (цитомегаловирус, герпес, токсоплазма и др.),  генетические причины (чаще всего это спонтанные мутации, приводящие к нарушениям структуры протеинов). Объем новых мутаций увеличивается под влиянием возросшего количества мутагенных факторов внешней среды [1-5].

Лучше всего изучены механизмы формирования лиссэнцефалии и перивентрикулярной нодулярной гетеротопии. Известно, что лиссэнцефалия, перивентрикулярная нодулярная гетеротопия и субкортикальная линейная гетеротопия являются результатом изменений в одном гене, кодирующем белки, участвующие в регуляции структуры цитоскелета клеток нервной системы (белок реелин-гликопротеид, RELN-ген, хромосома 7q22) [3, 4, 32].

К наиболее часто встречаемым аномалиям развития головного мозга относятся кортикальные дисплазии, которые включают в себя: лиссэнцефалию (агирия), пахигирию, микрополигирию, шизэнцефалию и трансмантийную дисплазию. Они могут носить очаговый и генерализованный характер.

Трансмантийная дисплазия, фокальная трансмантийная дисплазия (focal transmantle dysplasia) – это участок нарушения архитектоники мозга, который образовался вследствие аномального развития стволовой клетки, может располагаться на участке от стенок желудочков мозга до кортекса. Клинически трансмантийная дисплазия проявляется грубым очаговым неврологическим дефектом и эпилепсией [4, 7].

Лиссэнцефалия (агирия) и пахигирия – недоразвитие мозговых извилин с гладкой поверхностью мозговых гемисфер, которое может быть тотальныи или очаговым. Причинами лиссэнцефалии могут быть мутации в 5 различных генах: RELN, DCX (вовлечение коры преимущественно передних отделов мозга), LIS1, 14-3-3ε, ARX (вовлечение коры преимущественно задних отделов мозга) [32, 48]. Протеин LIS1 взаимодействует с тубулином, приводя к угнетению динамики микротубул. Белок, кодируемый RELN, в свою очередь взаимодействует с рецепторами интегрина и липопротеина, которые посредством регуляции протеинкиназ влияют на формирование цитоскелета. Для лиссэнцефалии характерна умственная отсталость, раннее начало эпилепсии, проявляющееся инфантильными спазмам, одинаково часто встречаясь как у девочек, так и у мальчиков. Тотальная агирия сопровождается ленточной гетеротопией, известной как синдром «двойной коры». Описаны два морфологических типа лиссэнцефалии. Для 1-го (тип Bilschowski) характерна 4-х-слойная кора, причем четвертый слой сформирован из гетеротопических нейронов. Этот тип часто ассоциируется с другими аномалиями – гетеротопиями, макро- и микрогириями, шизэнцефалией и др. Клинически у больных отмечается гипотония, умственная отсталость, эпилептические пароксизмы по типу инфантильных спазмов, миоклоний, синдрома Леннокса – Гасто. Данный тип имеет генетическую и хромосомную детерминированность. Он является основным морфологическим признаком синдромов Варбурга и Секкеля (карликовость с птицеголовостью), синдромов Miller – Dilker и Norman – Roberts (эпилепсия, умственная отсталость, лицевой дисморфизм и другие стигмы), связанные с делецией 17-й хромосомы [4, 5].

При 2-м типе (тип Walker's) обнаруживается лиссэнцефалия с полным отсутствием кортикального слоя в сочетании с гипоплазией мозжечка, моста и другими мальформациями мозга, аномалией глаз.

Микрогирия (микрополигирия) – множество мелких, коротких, неглубоких извилин, при этом встречается фокальная микрогирия различной площади [4, 26].

Микрогирия (полимикрогирия) – вариант корковой дисплазии, представляющий собой участок множества мелких, неглубоких извилин с нарушением строения серого вещества. Полимикрогирия, которая располагается с обеих сторон сильвиевой борозды, имеет специфические клинические проявления и получила название «врожденный двусторонний перисильвиев синдром» [4, 26]. В публикациях последних лет имеются сведения о возможных причинах полимикрогирии – делеция 22q11.2, мутации SRPX2, локализованные в регионе Xq28, а также в генах PAX6, TBR2.KIAA1279, RAB3GAP1 и COL18A1 [26].

Шизэнцефалия – тотальная патология с формированием глиальных миграционных траекторий, простирающаяся от желудочков до коры головного мозга. Чаще всего при данной аномалии обнаруживают мутацию Emx2, однако не во всех случаях. Механизм влияния данной мутации на нейрональную миграцию не выяснен [37]. Данный порок развития хорошо визуализируется на томограммах головного мозга в виде различной степени выраженности щелей. Клинические проявления шизэнцефалии ассоциируются со многими неврологическими симптомами и синдромами в виде гемиплегии (при унилатеральном расположении), тетрапареза (при билатеральном расположении), судорожного синдрома, задержки психомоторного развития [4, 25, 48].

Гетеротопия – скопление нейронов, остановившихся в различных аномальных местах на пути следования к коре головного мозга. Изолированный участок узловатой массы называется «гетеротопион».

В настоящее время описаны следующие варианты гетеротопии:

– субэпендимальная нодулярная (узелковая) гетеротопия, связанная с мутацией filamin1, который участвует в формировании филоподий, необходимых для нейрональной миграции [20];

– ленточная (слоистая, ламинарная) гетеротопия;

– изолированная (одиночная) гетеротопия;

– синдром «двойной коры».

Субэпендимальная узелковая (нодулярная) гетеротопия связана с мутацией гена FLN1 (Хq28). При этой патологии мальчики погибают, а девочки рождаются с нодулярной гетеротопией. Субэпендимальная гетеротопия может быть одиночной и множественной. Локализуется чаще в области вентрикулярного треугольника и височных и затылочных рогах желудочков головного мозга. Следует обратить внимание на тот факт, что нередко визуализируемые очаги субэпендимальной гетеротопии расценивают как очаговые ишемические поражения мозга или как кальцинаты, что затрудняет диагностику заболевания. Для больных с изолированной субэпендимальной гетеротопией характерно позднее начало эпилепсии. Наиболее часто у больных встречаются одиночные гетеротопионы, причем, в отличие от гамартом, они не накапливают контраст [11, 35].

Для ленточной (слоистой, ламинарной) гетеротопии характерно скопление гетеротопионов параллельно предполагаемой коре головного мозга. Данный вариант гетеротопии получил название синдрома «двойной коры». Его можно обнаружить при X-сцепленной лиссэнцефалии, развивающейся в результате мутации гена DCX (XLIS) Xq22.3-q23. Мутации гена DCX связаны с продукцией аномального белка даблкортина, что приводит к образованию характерных субкортикальных полос гетеротопических нейрональных элементов [4, 25, 32]. Для выяснения роли мутаций в патогенезе КД инициирован международный проект HapMap [48].

Более подробно следует уделить внимание фокальной корковой дисплазии (ФКД). ФКД это есть не что иное, как фокальная (очаговая) микрополигирия. При ФКД часто встречается поломка в гене TSC1, которая считается причиной туберозного склероза. Белок, кодируемый TSC1, известен в качестве части mTOR, участвующего в клеточном росте, апоптозе и регуляции клеточного цикла, механизм его участия в нарушении клеточной миграции до сих пор не выяснен [11, 13, 21, 46, 48]. Исследователи  предполагают, что патогенез ФКД связан с отсутствием или нарушением поздних фаз кортикогенеза. При этом сроки нарушения кортикогенеза коррелируют со степенью тяжести дисгенезий. Нарушения, возникающие в поздней части второго или в начале третьего триместра беременности ведут к развитию крайне тяжелых форм, таких как гемимегалэнцефалия, в то время как нарушения дифференциации и миграции нейронов в периоде, близком к родам, ведут к формированию кортикальных дисплазий. В отличие от других форм нарушения нейроонтогенеза ФКД всегда имеет фокальный характер с преимущественной локализацией в лобных и височных отделах мозга [7, 10, 22, 36].

Основные нозологические критерии судорожных пароксизмов при ФКД [4]:

– эпиприпадки кратковременны (не более 1 мин);

– сложные парциальные припадки с минимальными явлениями постприступной спутанности;

– вторичная генерализация припадков происходит быстрее, чем при височной эпилепсии;

– демонстративные и необычные двигательные феномены;

– высокая частота автоматизмов в начальной фазе припадков;

– частые внезапные падения.

Между приступами на ЭЭГ иногда отмечаются необычные и чрезвычайно активные фокальные эпилептические разряды в виде повторяющихся спайков [24, 47].

Фокальные корковые дисплазии (ФКД), являющиеся структурными аномалиями коры головного мозга, выявляются у 12 - 50 % пациентов с фармакорезистентными симптоматическими эпилепсиями. Согласно данным программы хирургического лечения детской эпилепсии (центр UCLA, США), при гистологических исследованиях, полученным в результате более 500 операций по поводу фармакорезистентной эпилепсии, показали, что ФКД были причиной эпилепсии более чем у 80% детей до 3 лет [4, 5].

 В настоящее время используется распространенная классификация ФКД, предложенная Palmini A. в 2004 году [41].  Эта классификация выделяет 2 типа ФКД на основании наличия или отсутствия дисморфичных нейронов или баллонных клеток. При первом типе ФКД нет ни баллонных клеток, ни дисморфичных нейронов. При типе IA выявляются изолированные  цитоархитектурные аномалии, обычно ламинарные или столбчатые. При типе IB также обнаруживают цитоархитектонические аномалии с наличием небольшого количества гигантских клеток или незрелых нейронов. Необходимо отметить, что при ФКД первого типа отсутствуют аномальные клетки.

В тканях ФКД типа IIA выявляются дисморфичные нейроны, но отсутствуют баллонные клетки, а при ФКД типа II B обнаруживаются и дисморфия нейронов и баллонные клетки.

Существует некоторая корреляция между нейропатологическими типами ФКД, их клинической картиной и радиологическими находками. ФКД первого типа обычно клинически себя не проявляют и могут быть выявлены у 1,7 % практически здоровых людей. При магнитной резонансной томографии ФКД первого типа могут проявляться в виде локального утолщения коры, снижения дифференцировки серого и белого вещества, гиперинтенсивного сигнала от серого и субкортикального белого вещества на T2-взвешенных изображениях, гипоинтенсивного сигнала от субкортикального белого вещества на T1-взвешенных изображениях. ФКД второго типа чаще проявляются симптоматической эпилепсией. МРТ – признаки ФКД второго типа могут быть представлены в виде локальных зон утолщения коры, нечеткости перехода коры в белое вещество мозга, повышении сигнала на T2-взвешенных изображениях, или расширения коры с сигналом повышенной интенсивности от поверхности желудочков мозга. Помимо этого может наблюдаться патологический паттерн извилин [6, 9, 10, 14, 48].

Принципиальное значение имеет правильное проведение МРТ исследования. Разработан протокол МРТ исследования для пациентов с эпилепсией, который позволяет диагностировать любые морфологические изменения коры головного мозга, которые могут послужить причиной заболевания [6, 9].

Помимо гистологической, существует и классификация нейровизуализационных признаков нарушений нейрональной миграции.

I.    Аномальная глионейрональная пролиферация:

1.    Генерализованная: редуцированная пролиферация (микролиссэнцефалия);

2.    Фокальные или мультифокальные:

- пролиферация аномальных типов клеток

 - туберозный склероз

- фокальная кортикальная дисплазия, II тип Тэйлора

 - гемимегалэнцефалия

- фокальная «трансмантийная» дисплазия

- гамартомы

II. Аномалии нейрональной миграции

1.    Генерализованные:

- лиссэнцефалия I типа (агирия-пахигирия)

- лиссэнцефалия II типа («cobblestone»)

-субэпендимальная гетеротопия (перивентрикулярная билатеральная)

- ленточная гетеротопия (двойная кора)

2.  Фокальные или мультифокальные:

- агирия-пахигирия (частичная лиссэнцефалия)

- гетеротопия (субэпендимальная субкортикальная)

- единичные эктопические нейроны в белом веществе (микродисгенезис)

III. Аномалии кортикальной организации

1.    Генерализованная: полимикрогирия

2.    Фокальные или мультифокальные:

– полимикрогирия/шизэнцефалия (перисильвиевая, моно- и билатеральная; парието-окципитиальная парасаггитальная, моно- и билатеральная)

- фокальная кортикальная дисплазия без баллонных клеток

- микродисгенезис.

В большинстве современных литературных источников, посвященных проблеме лечения эпилепсии, имеются данные, свидетельствующие о наличии визуализируемой или микроскопически подтверждаемой КД у 30-50% пациентов с этим заболеванием [48]. Основной позицией ведущих специалистов является назначение стандартной терапии АЭП или хирургическое лечение КД [12]. Перед оперативным вмешательством больные, у которых на МРТ патологии не выявлено проходят дополнительное ЭЭГ-обследование с использованием хронических субдуральных электродов. У большинства пациентов данной группы обычно обнаруживается региональная иктальная патология [15, 30]. Наибольшего контроля за припадками удается достичь при полной или максимальной резекции участка КД [28]. Помимо протяженности участка поражения, независимым предиктором плохого прогноза после операции является наличие участков КД за пределами лобной или височной доли [31, 33]. Более того, хирургическое лечение более эффективно при II типе ТКФД (контроль за припадками у 75% пациентов), чем при IА (62%) и IВ (50%) типе [23]. Авторы вышеперечисленных работ придерживаются мнения, что неудаленные элементы КД влияют на работу здоровой ткани мозга, поэтому необходима максимальная резекция патологического очага. Согласно различным данным, около 60% пациентов с КД после оперативного лечения имеют хороший исход без припадков или значительное уменьшение их количества [16, 40]. Однако, ретроспективные исследования свидетельствуют, что спустя 10 лет после операции без приступов оказываются около 32% больных [29]. Это подтверждает необходимость высокого качества преоперационного исследования для максимального удаления участка КД.

Под нашим наблюдением находятся пять пациентов с различными типами кортикальной дисплазии, верифицированной на МРТ. Приводим данные собственных наблюдений различных кортикальных дисплазий.

1.    Пациент Р., 36 лет, обратился после впервые случившегося генерализованного судорожного эпиприпадка 27.05.2010 г. Со слов больного первый бессудорожный приступ с потерей сознания на 2-3 мин. произошел 5 лет назад на следующий день после злоупотребления спиртным. Обращался за медицинской помощью, было выполнено обследование (ЭЭГ, МРТ), лечение назначено не было. Затем пациент безрезультатно принимал финлепсин в течение 2-х лет. После того, как появились ночные генерализованные тонико-клонические припадки, вновь проведено тщательное обследование  - высококачественная МРТ и компьютерная ЭЭГ.

В неврологическом статусе выявлены следующие патологические признаки: асимметрия глазных щелей (SD).

На ЭЭГ - умеренные диффузные нарушения корковой ритмики с преобладанием на ЭЭГ невысокой, нерегулярной активности бета- и альфа-диапазонов при стертых зональных различиях. Бета-активность патологически фокусируется в области центральных и теменных отведений.

На этом фоне в правой лобно-височной области периодически регистрируются спайки и выбросы острых альфа-волн.

Заключение: ЭЭГ-признаки очага эпилептической активности в правой лобно-височной области (рис. 1).

 31-1.jpg

Рис. 1. ЭЭГ и карты индексов по диапазонам больного Р. до терапии

После назначения терапии припадки не повторялись, а данные ЭЭГ значительно улучшились. По сравнению с данными предыдущего исследования количество пароксизмальных элементов уменьшилось. Отмечается редукция патологического фокусирования бета-ритма (значения бета-индекса в теменных и затылочных отделах малоразличимы) (рис. 2).

 

 31-2.jpg

Рис. 2. ЭЭГ и карты индексов по диапазонам больного Р. после терапии.

МРТ головного мозга. Патологических объемных образований в полости черепа, очагов патологической интенсивности сигнала в полушариях головного мозга, в варолиевом мосту, продолговатом мозге и мозжечке не выявлено. Релаксационные характеристики вещества мозга соответствуют нормальным величинам. Базальные цистерны, кортикальные борозды умеренно дилятированы. Боковые желудочки незначительно расширены, асимметричны (D>S). ШБЖ справа -  14,5 мм, слева – 12 мм. ШЧЖ – 18 мм, ШТЖ – 9 мм. Срединные структуры не смещены. Обращает на себя внимание увеличение размеров правой височной доли с наличием щели, разделяющей долю на неравные части. Щель окружена серым веществом неравномерной толщины, содержит спинномозговую жидкость и связывает расширенный нижний рог правого бокового желудочка, сильвиеву щель и нижне-латеральные отделы субарахноидального пространства, образуя добавочную долю. Краниоспинальный переход без видимой патологи. Мосто-мозжечковые углы свободны, внутренние слуховые – не дилятированы. Периневральные пространства зрительных нервов расширены, что может свидетельствовать о повышении внутричерепного давления.   

Заключение:  МР-признаки комбинированного типа аномалии развития головного мозга (правой височной доли) – шизэнцефалия, гетеротопия серого вещества (рис. 3).

 31-3.jpg

Рис. 3. МРТ головного мозга больного Р.

2.    Пациент Б., 22 года. Считает себя больным с 2006 г., когда развился первый генерализованный припадок. Лечение не было назначено. В 2007 г. в течение одного месяца развились три приступа. Затем, в 2009 г. случился очередной приступ со слуховой аурой и тоническими судорогами. Вновь обратился за медицинской помощью, было произведено ЭЭГ-картирование и МРТ головного мозга. В неврологическом статусе признаков очагового поражения не выявлено.

На ЭЭГ – умеренные диффузные нарушения коркового ритма с преобладанием на ЭЭГ нерегулярного альфа-ритма средней частоты и амплитуды при усилении медленной активности в лобных отделах. Индексы тета1- и тета2-активности превышают 30%  (предельно допустимое значение – 28%). Частотно-пространственная структура альфа-ритма патологически извращена в виде смещения альфа-ритма низкой частоты в область теменных отведений. На этом фоне вспышки острых альфа-волн регистрируются преимущественно в левом полушарии с акцентом на лобно-височную область, реже – в правом полушарии, а также – билатерально-синхронно (рис. 4).

 31-4.jpg

Рис. 4. ЭЭГ и карты индексов по диапазонам больного Б. до лечения

После назначения терапии (топамакс по схеме, депакин 300 мг на ночь) состояние компенсировалось – припадков не наблюдалось. На ЭЭГ -  умеренные диффузные нарушения коркового ритма с преобладанием на ЭЭГ нерегулярного альфа-ритма средней частоты и амплитуды при усилении в лобно-центральных отделах невысокой медленной активности тета-диапазона. По сравнению с данными предыдущего обследования альфа-ритм более регулярен. Индекс тета2-активности снизился с 33% до 31% (предельно допустимое значение – 28%). После гипервентиляции редкие выбросы невысоких острых альфа-волн регистрируются в правом полушарии. Пароксизмальной активности не выявлено. Положительная динамика (рис. 5).  

 31-5.jpg

 Рис. 5. ЭЭГ и карты индексов по диапазонам больного Б. после лечения

 31-6.jpg

Рис. 6. МРТ больного Б.

При проведении МРТ головного мозга были выявлены следующие данные: патологических объемных образований в полости черепа не выявлено. Релаксационные показатели вещества мозга соответствуют нормальным величинам. Срединные структуры мозга не смещены. Кортикальные борозды умеренно расширены. Боковые желудочки несколько расширены, симметричны. Четвертый желудочек значительно расширен, занимает срединное положение. Краниоспинальный переход – без особенностей. Отмечается дисгенезия обоих полушарий и червя мозжечка, значительное расширение субарахноидального пространства над полушариями мозжечка, объединено с большой цистерной в единое образование размером 45×22 мм. Гипофиз обычных размеров и формы.

Заключение: МРТ-картина синдрома Денди-Уокера (рис. 6).

Таким образом, возникновение тех или иных видов пароксизмальных состояний, а тем более эпилептического круга, не реагирующих на назначение антиконвульсантов, требует своевременной диагностики и проведения современной МРТ для решения вопроса этиотропной терапии либо проведения хирургического вмешательства. 

Катенёв Валентин Львович аватар
Не на сайте
Был на сайте: 11 месяцев 4 недели назад
Зарегистрирован: 22.03.2008 - 22:15
Публикации: 54908

A.J. Barkovich, S.H. Chuang, D. Norman, Department of Radiology, Letterman Army Medical Center, Presidio of San Francisco, CA 94129-6700, USA

 

Аномалии миграции — это врожденные мальформации, обусловленные поражением мигрирующих нейробластов на 3–5-м месяцах гестации. К этой группе относят агирию, пахигирию, полимикрогирию, унилатеральную мегалоэнцефалию, шизэнцефалию и гетеротопии серого вещества. У пациентов с этими нарушениями клинически отмечаются задержка развития и судорожные приступы, а также в наиболее тяжелых случаях у новорожденных наблюдается нарушение двигательных функций. Для того чтобы установить, насколько такое исследование, как МРТ, информативно для постановки диагноза данным пациентам, мы выполнили МРТ 13 больным, у которых отмечался весь спектр аномалий миграции. Для выявления данной патологии МРТ является более информативным методом, чем КТ, так как позволяет четче увидеть контраст между серым и белым веществом.

Мы выявили, что МРТ особенно чувствительна при визуализации такого патологического изменения, как шизэнцефалия, потому что этот метод дает возможность выявить наличие расщепления серого вещества, что является ключевым отличительным признаком данной аномалии от порэнцефалии. Кроме того, МРТ информативна для диагностики полимикрогирии, при которой на КТ из-за расположенной над тканью мозга кости черепа детали строения коры видны не четко. При этом полезно будет получение изображений в нескольких проекциях, потому что в случае, если расщепление узкое и срез томограммы находится параллельно ему, это расщепление можно не увидеть.

МРТ следует рассматривать как первостепенный метод визуализации при обследовании новорожденных с судорожными приступами или задержкой развития.

Катенёв Валентин Львович аватар
Не на сайте
Был на сайте: 11 месяцев 4 недели назад
Зарегистрирован: 22.03.2008 - 22:15
Публикации: 54908

Аномалии головного мозга (миграционные нарушения) у детей: клинико-радиологические проявления

Е.П. Шестова, С.К. Евтушенко, Е.М. Соловьева, А.В. Душацкая

Международный неврологический журнал
4(4) 2005 / Оригинальные исследования /Original researches/

Активное внедрение в практику детского невролога современных нейровизуализирующих методов обследования (КТ, МРТ головного мозга) позволило значительно расширить знания в области аномалий нейроонтогенетического процесса, определить их роль при оценке неврологического статуса ребенка и прогноза заболевания. Использование КТ и МРТ перевело прижизненное изучение структуры мозга на более высокую ступень, переключив познание с формального уровня «гипоксическая энцефалопатия» на уровень болезней, вызванных генетическим нарушением транскрипционных факторов [2].

Стало очевидным, что аномалии развития головного мозга являются наиболее частой причиной детской неврологической инвалидности. «Поломки» нейроонтогенетического процесса в большинстве своем представляют мультифакториальную патологию эмбрионального периода. Их моногенное наследование наблюдается нечасто, не более чем в 1% случаев. Большая часть врожденных пороков нервной системы формируется под воздействием повреждающих агентов в критические периоды эмбрионального развития органов и систем (по П.Г. Светлову), причем характер, вид порока зависит не от природы повреждающего агента (мутантный ген, химические мутагены, ионизирующая радиация, вирусы), а от возраста эмбриона. В связи с этим окончательно выяснить причину остановки развития органа или системы часто не представляется возможным.

Согласно современным представлениям о нарушении эмбриогенеза, на процессы формирования нервной системы могут повлиять следующие факторы:

— экзогенные токсины;

— генетические причины (преобладают спорадические случаи над наследуемыми);

— эндогенные токсины (метаболические нарушения у матери, в т.ч. повышение температуры материнского организма);

— инфекционные возбудители (цитомегаловирус, токсоплазма, листерии и др.).

Среди перечисленных причин, способствующих возникновению пороков развития, наиболее влиятельным является экзогенный фактор. В настоящее время бесспорным является факт глобального загрязнения среды обитания человека токсическими химическими веществами, что привело к значительному накоплению их в биосфере и дальнейшему поступлению в организм с продуктами питания, водой и воздухом. Количественный объем вновь возникающих мутаций может увеличиваться под влиянием мутагенных факторов среды, особенно таких, как ионизирующая радиация, активные химические соединения, некоторые биологические факторы. Это создает реальные предпосылки и условия для возникновения экологических поражений населения, проявляющихся прежде всего в эмбриотоксическом эффекте. Ускорение научно-технического прогресса принципиально изменило среду обитания человека. Во-первых, в ней появилось много факторов, с которыми человек ранее не сталкивался (например, 60 тыс. новых химических веществ). Во-вторых, среда изменяется в очень быстром темпе. Генотип популяций не успевает адекватно реагировать на изменение среды. Это приводит к тому, что в измененных экологических условиях возникают наследственные болезни нового класса — экогенетические болезни. Суть их сводится к тому, что определенная доля популяции имеет аллель, который проявляет патологическое действие при воздействии конкретного фактора среды. Новый класс экогенетических болезней до сих пор во многом еще не расшифрован, хотя он имеет огромное значение с точки зрения медицины труда, гигиены питания, окружающей среды [2]. Таким образом, увеличение числа пороков головного мозга вследствие спонтанных мутаций за счет пагубного влияния экологии все больше завоевывает место во взглядах на этиологию аномалий головного мозга.

Ведущая роль в диагностике многих пороков развития головного мозга принадлежит МРТ. С помощью этого обследования появилась возможность прижизненно выявить у больного ребенка такие аномалии мозга, которые ранее не определялись и соответственно не рассматривались в качестве причины неврологических расстройств у детей.

Особую ценность этот метод исследования приобретает в ранние сроки постнатального развития, так как в период новорожденности нарушенное состояние ребенка с пороком головного мозга необоснованно трактуется как внутриутробный менингоэнцефалит, гипоксическое или родовое повреждение нервной системы.

С помощью радиологических методов исследования четче визуализируются аномалии развития головного мозга, связанные с нарушением формы и строения (архитектоники) серого вещества. В меньшей степени это касается нарушения строения белого вещества. Поэтому большую часть пороков связывают с аномалией коры головного мозга и называют обобщенно корковыми дисплазиями.

Пороки головного мозга могут развиться на всех этапах эмбрионального и частично в фетальном периоде. Если «поломка» происходит во время формирования прозэнцефалона (2-3-й месяц внутриутробного развития), то возникают грубые, нередко «видимые глазом» пороки, о которых можно судить по наличию у больного сопутствующего лицевого дизостоза. К ним, например, относится голопрозэнцефалия, формирующаяся в строго фиксированные для ее развития сроки — 22-24-й дни внутриутробного развития. Такие аномалии головного мозга можно диагностировать и без дополнительных методов обследования, так как они сопряжены с грубой специфической неврологической симптоматикой, лицевым дизостозом, костными нарушениями.

Наибольший интерес для клинициста представляют пороки развития головного мозга, формирующиеся вследствие аномальных процессов развития мозга с 6-й по 20-ю неделю внутриутробного развития, происходящих в следующие периоды [8]:

— 3-4-й месяц гестации — процесс пролиферации (начало с 7-й недели);

— 3-5-й месяц гестации — центробежная миграция (начало с 8-й недели);

— 5-й месяц гестации — нейронная организация (ламинация, гиритация и сулькация).

Аномалии развития, формирующиеся в эти периоды, получили названия дисмиграционных нарушений головного мозга, или аномалий (болезней) нейронной миграции, трансмантийных дисплазий, нарушений архитектоники головного мозга и т.д. Часто эти названия и понятия смешиваются друг с другом, и порой их трудно разделить между собой, так как для каждого нарушения отсутствует специфическая симптоматика.

Исследователями обнаружена «мутация гена, нарушающая миграцию и расслоение нейронов при закладке структур мозга (RELN-ген, хромосома 7q22). Идентифицирован продукт этого гена — белок реелин-гликопротеид, служащий «проводником» для нейронов» [3].

Дисмиграционные нарушения проявляются симптомами средней и тяжелой степени органического поражения нервной системы. Их симптоматика во многом зависит от локализации нарушений структуры мозга и от их распространенности. Тем не менее, картинки на МРТ с явной аномалией головного мозга не всегда связаны с клиническими проявлениями патологических симптомов, что в настоящее время малообъяснимо. Вероятно, такие случаи являются исключением из правил, которые своим существованием и подтверждают эти правила. На степень неврологических расстройств может повлиять распространенность (площадь, объем) нарушений архитектоники головного мозга, известных в морфологии как мальпозиция и мальориентация. К сожалению, эти изменения плохо визуализируются на МРТ.

В целом симптоматика аномалий головного мозга четко выражена, но малоспецифична. Как правило, более грубые расстройства проявляются уже в период новорожденности нарушением адаптации, судорожным синдромом. По мере роста ребенка все более четко формируется задержка психомоторного развития, очаговый неврологический дефицит разной степени выраженности, часто — синдромокомплекс церебрального паралича. Эпилептические приступы у ребенка появляются в разные возрастные периоды, но чаще это происходит в первое десятилетие, нередко они резистентны к терапии [5]. Часто многие синдромы сочетаются друг с другом, но могут быть и изолированным проявлением порока развития головного мозга.

На возраст появления эпилептических приступов вследствие аномалий развития головного мозга может повлиять так называемый критический период развития ребенка. Не все тут ясно и понятно, но то, что эпиприступы появляются в различные возрастные периоды с наглядной визуализацией очага на МРТ, очевидно.

Почему эпиприступы, обусловленные пороками развития головного мозга, появляются в различные возрастные периоды? Ответ на этот вопрос частично может дать следующее утверждение Ю.Е. Вельтищева: «Изменения в генетической программе регуляции нормального роста и развития ребенка проявляются дискретностью, т.е. условной обособленностью отдельных периодов онтогенеза. …В постнатальном развитии критические периоды, или фазы, разделяют отдельные переломные этапы онтогенеза — они представляют собой своеобразные «верстовые столбы» в общей программе развития человека» [4]. Выделение постнатальных критических периодов, или фаз, развития было предложено Ю.Е. Вельтищевым и соавт. еще в 1983 г. При этом авторы основывались на объективных и хорошо известных проявлениях репрессии генов и генного переключения. К таким критическим периодам ребенка относятся:

— неонатальный;

— период 3-6 мес.;

— второй год жизни;

— возраст 6 лет;

— пубертатный период.

Понятие кортикальной дисплазии объединяет следующие варианты нарушения нейронной организации: лиссэнцефалия (агирия), пахигирия, микрополигирия, шизэнцефалия и трансмантийная дисплазия. Все они могут носить очаговый и генерализованный характер.

Одним из проявлений аномальной нейрональной и глиальной организации является трансмантийная дисплазия. По определению A.J. Barcovich, фокальная трансмантийная дисплазия (focal transmantle dysplasia) — это участок нарушения архитектоники, который образовался вследствие аномального развития стволовой клетки и расположен от стенки желудочка мозга до кортекса [5]. В литературе встречается такое понятие, как генерализованная фокальная трансмантийная дисплазия — большая область мозга с широкими нерегулярными извилинами и бороздами, с областями гиперинтенсивности и изоинтенсивности серого вещества к белому. Белое вещество, возможно, также аномально. Клинически трансмантийная дисплазия проявляется грубым очаговым неврологическим дефектом и эпилепсией.

Лиссэнцефалия (агирия) и пахигирия — недоразвитие мозговых извилин с гладкой поверхностью мозговых гемисфер, может быть тотальной и очаговой. В целом для лиссэнцефалии характерна умственная отсталость, раннее начало эпилепсии по типу инфантильных спазмов. Встречается как у девочек, так и у мальчиков. Часто регистрируется специфический паттерн ЭЭГ— генерализованная бета-активность высокой амплитуды. Тотальная агирия сопровождается ленточной гетеротопией, известной как синдром «двойной коры».

Описаны два морфологических типа лиссэнцефалии [7].

1-й — тип Bilschowski, для которого характерна 4-слойная кора. Четвертый слой сформирован из гетеротопических нейронов. Этот тип часто ассоциируется с другими аномалиями — гетеротопиями, макро- и микрогириями, шизэнцефалией и др. Клинически у больных отмечается гипотония, умственная отсталость, эпилептические пароксизмы по типу инфантильных спазмов, миоклоний, синдрома Леннокса — Гасто. Данный тип имеет генетическую и хромосомную детерминированность. Он является основным морфологическим признаком синдромов Варбурга и Секкеля (карликовость с птицеголовостью), синдромов Miller — Dilker и Norman — Roberts (эпилепсия, умственная отсталость, лицевой дисморфизм и другие стигмы), связанные с делецией 17-й хромосомы.

2-й тип — Walker's лиссэнцефалия с полным отсутствием кортикального слоя. Сочетается с гипоплазией мозжечка, моста, аномалией глаз и другими мальформациями мозга. Может встречаться при синдроме Dendy, синдроме Walker — Warburg.

Микрогирия (микрополигирия) — множество мелких, коротких, неглубоких извилин [7]. Чаще встречается фокальная микрогирия различной площади. Она может являться структурной основой многих генетических и хромосомных синдромов (Денди — Уокера, Арнольда —Чиари, Цельвегера, неонатальной адренолейкодистрофии и др.). Микрогирия является морфологическим дефектом при синдроме Foix — Chavany — Marie (умственная отсталость и псевдобульбарный паралич).

Микрогирия (полимикрогирия) — еще один вариант корковой дисплазии, обозначающий участок множества мелких, неглубоких извилин с нарушением строения серого вещества. Полимикрогирия, которая располагается с обеих сторон сильвиевой борозды, имеет специфические клинические проявления и получила название «врожденный двусторонний перисильвиев синдром» [7]. Клиническими симптомами ее являются: врожденная центральная диплегия лицевой, глоточной и жевательной мускулатуры, 100%-ное нарушение движения языка в сочетании с умственной отсталостью и эпилепсией. Судороги дебютируют, как правило, на первом году жизни. По своему характеру они могут быть как фокальными, так и генерализованными, иногда по типу инфантильных спазмов, резистентны к противосудорожной терапии.

В литературе можно встретить еще один термин — «фокальная корковая дисплазия» (ФКД), претендующий на самостоятельность. Но, по мнению многих исследователей [1, 5], это есть не что иное, как фокальная микрополигирия. ФКД — частичное нарушение нейроонтогенетических процессов нейронной миграции, результатом чего является образование патологических корковых участков (гигантские нейроны и причудливой формы астроциты, явления мальпозиции и мальориентации). Область преимущественной локализации ФКД — лобные и височные отделы мозга.

Основные нозологические критерии пароксизмов:

— эпиприпадки кратковременны (не более 1 мин);

— сложные парциальные припадки с минимальными явлениями постприступной спутанности;

— вторичная генерализация припадков происходит быстрее, чем при височной эпилепсии;

— часто демонстративные и необычные двигательные феномены;

— высокая частота автоматизмов в начальной фазе припадков;

— частые внезапные падения.

Для фокальной корковой дисплазии характерны выраженные, демонстративные и порой необычные двигательные феномены (жестовые автоматизмы (de novo), педалирование по типу топтания на месте), сопровождающие припадки. Во время приступа выражена моторная манифестация, включающая атипичные позные установки по типу билатеральных либо унилатеральных тонических поз и/или атонические эпизоды. Между приступами на ЭЭГ иногда отмечаются необычные и черезвычайно активные фокальные эпилептические разряды в виде повторяющихся спайков.

Своеобразной аномалией нейронной миграции является шизэнцефалия — тотальная патология с формированием глиальных миграционных траекторий, простирающаяся от желудочков до коры головного мозга. Данный порок развития хорошо визуализируется на томограммах головного мозга в виде различной степени выраженности щелей. В классическом варианте эти щели в коре головного мозга заканчиваются «открытыми губами» (рис. 3б). Стенки щелей выстланы патологически утолщенной корой. При данном пороке ликвородинамика не нарушена, она полностью компенсирована. Возле щелей, как правило, находятся очаги гетеротопии и/или полимикрогирии [7]. Клинические проявления шизэнцефалии ассоциируются со многими неврологическими симптомами и синдромами в виде:

— гемиплегии (при унилатеральном расположении);

— тетрапареза (при билатеральном расположении);

— судорожного синдрома;

— грубой задержки психомоторного развития.

Наиболее частым вариантом миграционных нарушений является гетеротопия — скопление нейронов, остановившихся в различных аномальных местах на пути следования к коре головного мозга. Такая остановка происходит не позже 5-го месяца внутриутробного развития. Изолированный участок узловатой массы называется «гетеротопион». В настоящее время описаны следующие варианты гетеротопии:

— субэпендимальная нодулярная (узелковая) гетеротопия;

— ленточная (слоистая, ламинарная) гетеротопия;

— изолированная (одиночная) гетеротопия;

— синдром «двойной коры».

Субэпендимальная узелковая (нодулярная) гетеротопия связана с мутацией гена FLN1 (Хq28). При этом мальчики погибают, а девочки рождаются с нодулярной гетеротопией. Субэпендимальная гетеротопия может быть одиночной и множественной. Локализуется чаще в области вентрикулярного треугольника и височных и затылочных рогах желудочков головного мозга. Нередко визуализируемые очаги субэпендимальной гетеротопии расценивают как очаговые ишемические поражения мозга или как кальцинаты, что затрудняет диагностику заболевания. У больных с изолированной субэпендимальной гетеротопией судороги обычно появляются во втором десятилетии. При локализации гетеротопиона в субкортикальной области кора головного мозга часто аномальная, с тонкими и мелкими извилинами. У таких больных отмечается различная степень задержки психомоторного развития, зависящаяся от размера и местоположения гетеротопиона. Пароксизмы развиваются почти у всех больных.

Наиболее часто у больных встречаются одиночные гетеротопионы. В отличие от гамартомы, при туберозном склерозе они не накапливают контрастное вещество.

Для ленточной (слоистой, ламинарной) гетеротопии характерно скопление гетеротопионов параллельно предполагаемой коре головного мозга. Данный вариант гетеротопии получил название синдрома «двойной коры». Его можно обнаружить при X-сцепленной лиссэнцефалии, развивающейся в результате мутации гена DCX (XLIS) Xq22.3-q23). При этом девочки рождаются с синдромом «двойной коры».

Представляем клинико-радиологический анализ 22 детей в возрасте от 2 месяцев до 1 года, находившихся в неврологическом отделении областной детской клинической больницы г. Донецка с 2003 по 2005 год.

Для анализа были отобраны больные со среднетяжелыми и тяжелыми расстройствами нервной системы, которым было проведено МРТ головного мозга в режимах Т1 и Т2.

У всех больных отмечали задержку психомоторного развития средней и тяжелой степени, отсутствие редукции тонических рефлексов, задержку формирования рефлексов выпрямления различной степени выраженности, полиморфные эпилептические приступы. Судороги были представлены синдромами Ohtahara и West, генерализованными тоническими пароксизмами, очаговыми и генерализованными миоклониями. В неонатальном периоде у 86% больных был диагностирован синдром угнетения, у 32% — синдром возбуждения, у 14% — судорожный синдром. У 65% детей эти состояния новорожденных были расценены только как гипоксическое поражение головного мозга, а у 12% — только как проявление внутриутробной инфекции. Ни у одного ребенка в период новорожденности не было проведено радиологическое исследование и не был диагностирован порок головного мозга.

Наиболее частым признаком грубых расстройств нервной системы были фокальные трансмантийные пороки развития. На МРТ и КТ у этих детей находили прямые и косвенные признаки нарушения миграции нейронов, различное их сочетание. К косвенным признакам пороков головного мозга относили увеличение в размерах межполушарной борозды, субарахноидальных пространств, вентрикуломегалию без клинических проявлений гидроцефалии (рис. 1, 2). Косвенные признаки сопровождали практически все грубые дисмиграционные нарушения. Выраженное расширение межполушарной борозды и субарахноидальных пространств (как показатель недоразвития мозга) чаще обнаруживали в передних отделах полушарий.

 

Среди прямых признаков аномалий мозга у больных с тяжелыми расстройствами нервной системы наиболее часто встречались расщелины мозга, расцененные нами как вариант шизэнцефалии (рис. 3а, 3б). Они были различных размеров, с одной или с обеих сторон.

Еще одним частым прямым признаком аномалий головного мозга были различные нарушения рисунка извилин (сулькации). Их отмечали в виде участков пахигирии (реже диффузной), когда были определены явные признаки упрощенного рисунка мозговых извилин (рис. 4). Реже встречали фокальную микрополигирию.

Еще одним частым проявлением фокальной трансмантийной дисплазии у данной категории больных были различные по форме и площади аномалии МР-сигнала, отмечавшиеся вдоль всей мантии головного мозга (рис. 5). Эти изменения трудно трактовать как какой-то определенный порок развития. Возможно, это один из вариантов нарушения архитектоники.

Наряду с пахигирией, вентрикуломегалией, расширением межполушарной борозды у части больных отмечали гетеротопии. Чаще встречали субэпендимальную гетеротопию (узловое скопление нейронов вокруг боковых желудочков), нередко неправильно трактовавшуюся как последствие ишемического поражения головного мозга или как кальцинаты вследствие перенесенной внутриутробной инфекции. У таких больных на разных этапах развития появлялся судорожный синдром. Гетеротопию в виде единичных узелков между корой и желудочками мозга (подкорковая гетеротопия) встречали редко и всегда в сочетании с другими трансмантийными расстройствами. Изолированную гетеротопию без других аномалий мозга у обследованных детей не встречали.

Надо отметить, что у всех больных выявляли различное сочетание различных вариантов дисмиграционных аномалий, что, вероятно, и определяло тяжесть неврологической симптоматики. Опыт показывает, что единичные пороки развития проявляются не такой выраженной неврологической симптоматикой, которая иногда и вовсе отсутствует. При этом единичные аномалии развития, например гетеротопии, определяются как находка. Но угроза появления пароксизмов у ребенка на следующем этапе развития остается.

Полагаем, что в диагностике аномалий головного мозга практическому врачу помогут следующие стандарты.

1. Отсутствие критического периода, в том числе тяжелой гипоксии в неонатальном периоде, при наличии патологии неврологического статуса дает возможность предполагать аномалию развития головного мозга, особенно у доношенного новорожденного.

2. Особое внимание к увеличению размеров желудочков мозга: у недоношенного ребенка изолированная вентрикуломегалия чаще всего является следствием гипоксического поражения нервной системы. У доношенного новорожденного вентрикуломегалия нередко является радиологическим проявлением аномалии мозга.

3. Для дифференциальной диагностики с внутриутробным энцефалитом помогут специфические иммунологические исследования ликвора.

4. При наличии судорожного синдрома в неонатальном периоде ребенок должен пройти радиологическое обследование на наличие аномалий головного мозга.

5. Гипотония в период новорожденности является частым симптомом грубых пороков развития головного мозга.

6. Задержка темпов психомоторного развития и нарушение развития постуральных рефлексов часто также являются синдромами аномалий головного мозга.

Выявление пороков развития головного мозга в как можно более ранние сроки жизни не может быть переоценено. Без своевременной диагностики таких аномалий развития пациент будет обречен получать терапию по поводу гипоксического поражения мозга или внутриутробной инфекции до тех пор, пока диагноз порока мозга не станет очевидным в более старшем возрасте ребенка.