Методы почечно-заместительной терапии были впервые предложены в 60-е годы ХХ века и с тех пор успешно применяются для коррекции терминальной стадии хронической болезни почек (ХБП). С течением времени технологии заместительной почечной терапии непрерывно совершенствуются, становясь все более качественными и доступными.
Почечная остеодистрофия (ПОД) представляет собой целый спектр костных нарушений, которые развиваются у больных с ХБП и остаются одним из основных долговременных осложнений заместительной почечной терапии. Хотя спектр ПОД достаточно широк, наиболее часто в ее основе лежит вторичный гиперпаратиреоз (ВГПТ).
1. Патогенез ПОД
При снижении функции почек нарушается слаженная регуляция фосфорно-кальциевого обмена, развивается вторичный гиперпаратиреоз. Ключевыми патогенетическими факторами формирования ВГПТ и ПОД как основного его проявления, являются:
- нарушение синтеза и действия кальцитриола (КЛ);
- задержка фосфата;
- снижение (или угроза снижения) концентрации кальция во внеклеточной жидкости;
- патологический ответ паращитовидных желез на концентрацию кальция во внеклеточной жидкости;
- нарушение действия паратгормона (ПТГ) [23]
Уменьшение почечного синтеза КЛ происходит уже на начальной стадии почечной недостаточности. Причины этого - снижение активности 1a-гидроксилазы проксимальных канальцев почек, а также гиперфосфатемия. Снижение уровня КЛ приводит к повышению концентрации ПТГ, это происходит уже при клиренсе креатинина 60 мл/мин. Уменьшается число рецепторов к КЛ в паращитовидных железах. В результате ослабевает супрессивный эффект КЛ на синтез и секрецию ПТГ и возникает резистентность скелета к его кальциемическому действию, что усиливает гиперсекрецию ПТГ. Дефицит КЛ уменьшает всасывание кальция (Са) в кишечнике, ведет к гипокальциемиии, которая дополнительно стимулирует выработку ПТГ. Повышенная продукция ПТГ в ответ на системную гипокальциемию опосредуется рецепторами Са. При развитии ВГПТ экспрессия рецепторов Са снижается, также происходит снижение экспрессии рецепторов витамина Д, что дополнительно снижает возможность Са и КЛ регулировать секрецию ПТГ [1, 19, 26].
У большинства пациентов с терминальной стадией ХБП развивается гиперфосфатемия, поскольку поступление фосфатов с пищей превышает возможности их элиминации во время диализа, традиционно проводимого 3 раза в неделю. Неадекватно леченная гиперфосфатемия играет важнейшую роль в прогрессировании ХБП, развитии ВГПТ и ПОД:
- непосредственно стимулирует синтез ПТГ паращитовидными железами;
- приводит к реципрокному снижению ионов кальция в крови, что усиливает имеющуюся гипокальциемию;
- ингибирует синтез кальцитриола;
- вызывает развитие резистентности рецепторов кальцитриола к его действию;
- приводит к снижению числа рецепторов Са, посредством которых Са может стимулировать синтез кальцитриола в почках;
- ингибирует 1a-гидроксилазу, осуществляющую синтез активной формы витамина Д [3, 16].
Кроме того, гиперфосфатемия является независимым фактором, увеличивающим смертность диализных пациентов. Механизм увеличения смертности точно не установлен, вероятно, это происходит в результате усиления кардиоваскулярной кальцификации [16, 18].
Поскольку ПТГ воздействует на клеточную сигнальную систему, присутствующую практически во всех клетках и тканях организма, то, помимо известных нарушений кальциево-фосфорного метаболизма, через Са-зависимые механизмы этот гормон оказывает влияние на функции многих органов и систем, вызывая при уремии плейотропную органную дисфункцию. ВГПТ способствует, помимо развития ПОД, формированию уремической кардиомиопатии, кальцификации миокарда, клапанов сердца и проводящей системы, внескелетной кальцификации, артериальной гипертензии, атеросклероза, васкулопатии, энцефалопатии, влияет практически на все клетки гемопоэза, нарушение секреции инсулина. Все эти нарушения практически не реагируют на диализную терапию, но неразрывно связаны, по крайней мере частично, с гиперсекрецией ПТГ [1].
При длительно существующем вторичном гиперпаратиреозе развивается гиперплазия паращитовидных желез с формированием автономно функционирующих аденом паращитовидных желез - это состояние называется третичным гиперпаратиреозом.
2. Формы ПОД
Золотым стандартом диагностики ПОД на сегодняшний день является гистоморфометрия биоптата гребня подвздошной кости. Результаты биопсии кости легли в основу всех классификаций ПОД, оценки степени ее тяжести, а также присутствия и количества депозитов алюминия и стронция в кости [8, 27, 30]. Стандартизованная номенклатура оценки результатов костной биопсии была предложена American Society for Bone and Mineral Research [17]. Для оценки варианта ПОД по данным костной биопсии в настоящее время используется классификация TMV: T - turnover (обмен), M - mineralization (минерализация), V - volume (объем), представленная в таблице 1 [15].
Обмен кости отражает уровень скелетного ремоделирования, который в норме является парным процессом образования и резорбции кости. На костный обмен влияют уровни гормонов, цитокинов, механические стимулы, факторы роста, которые воздействуют на остеобласты и остеокласты. Минерализация показывает, насколько хорошо происходит кальцификация коллагена в кости во время фазы костеобразования. Причинами нарушения минерализации кости может быть неадекватное потребление витамина Д, дефицит минералов, ацидоз, алюминиевая интоксикация. Объем кости указывает на количество кости в единице объема ткани. Объем кости детерминирован такими факторами, как возраст, пол, раса, генетические факторы, питание, эндокринные расстройства, механические стимулы, интоксикации, неврологическая функция, кровоснабжение, факторы роста и цитокины [15].
Различают 5 наиболее распространенных форм ПОД: фиброзный остеит и смешанная остеодистрофия, которые относятся к ПОД с высоким метаболизмом кости; умеренный ВГПТ, который относится к ПОД с нормальным обменом кости; и адинамическая костная болезнь и остеомаляция, относящиеся к ПОД с низким метаболизмом кости [8, 26, 27, 30]. Описание вышеперечисленных форм ПОД по классификации TMV представлено в таблице 2 [15].
Фиброзный остеит - это классическое проявление ВГПТ, который развивается у около 40% пациентов с уремией [20]. Характерно длительное бессимптомное течение, высокий уровень ПТГ (более 500 пг/мл), высокая ЩФ, высокий фосфор крови, при развитии третичного ГПТ - гиперкальциемия.
При смешанной форме ПОД имеются признаки ВГПТ и нарушения процессов минерализации кости. При остеомаляции также нарушена минерализация кости, однако в данном случае уровень костного метаболизма снижен. Распространенность остеомаляции и смешанной формы ПОД в последнее время снижается, оба диагноза выставляются в менее чем 10% случаев всех биопсий кости [8]. Остеомаляция может быть связана с повышенным содержанием алюминия в крови и, соответственно, в костной ткани, а также с дефицитом витамина Д или гипофосфатемией. Профилактика алюминиевой остеомаляции должна проводиться путем поддержания концентрации алюминия в диализате < 10 мкг/л и воздержания от назначения алюминийсодержащих лекарственных средств [2].
В последнее время растет распространенность адинамической костной болезни, варьируя в пределах 15-60% всех случаев ПОД. Такая вариабильность частоты по данным разных авторов обусловлена различными критериями включения пациентов, различиями в назначении алюминий- и кальций-содержащих фосфат-биндеров, а также метаболитов витамина Д [8]. Прерасполагают к развитию ПОД с низким обменом кости наличие сахарного диабета, пожилой возраст, высокий уровень Са крови как следствие употребления высоких доз Са-содержащих фосфат-биндеров или неадекватного лечения кальцитриолом, гипофосфатемия, перитонеальный диализ [5].
3. Клиника ПОД
Клиническая картина ПОД имеет некоторые различия в зависимости от ее формы, описываемые далее проявления в наибольшей мере характерны для фиброзного остеита.
Характерно развитие кожного зуда, который может носить как постоянный, так и периодический характер. Больные жалуются на боли в костях, суставах. Кальций может откладываться в хряще, тогда эластические свойства сустава нарушаются. Могут быть отложения в связки и сухожилия. Характерна «утиная походка» в связи с перечисленными изменениями в костях. Кальций может откладываться подкожно, образуя кальцинаты мягких тканей. Кальцификация сосудов, в том числе подкожных, приводит к развитию очагов некроза кожи (кальцифилаксия).
В связи с нарушением процессов нервно-мышечной передачи развивается мышечная слабость, которая прогрессирует, захватывая верхние конечности. Характерны изменения со стороны центральной нервной системы: заторможенность, сонливость, снижение памяти. Поражение желудочно-кишечного тракта включает развитие упорной язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, не поддающейся лечению обычными препаратами, хронический панкреатит.
К осложнениям ВГПТ относят переломы костей, разрывы сухожилий, панкреонекроз, очаговые изменения миокарда (клиника инфаркта), аритмии, а также острый гиперкальциемический криз. Это ургентная ситуация, развивающаяся при уровне кальция более 3,5 нмоль/л. Больные жалуются на резкую слабость, уменьшение аппетита, спутанность сознания, симптомы острого живота, полиурия, рвота, жажда (как результат дегидратации). На ЭКГ: удлинение интервала РО, аритмии, блокады.
Клиническими особенностями ПОД с низким обменом кости являются ранняя тяжелая анемия, часто - резистентная к препаратам эритропоэтина, а также более высокий риск возникновения экстракостных кальцификатов в результате персистирующей гиперкальциемии как следствия сниженной способности костной ткани аккумулировать Са [5].
4. Диагностика
Биопсия кости. Инвазивность и относительная сложность выполнения биопсии кости обуславливают необходимость определения других информативных критериев диагностики вариантов ПОД. Хотя на сегодняшний день считается, что неинвазивные костные маркеры не могут предоставить достаточную информацию об обменных процессах кости, выполнение биопсии кости не рекомендуется в качестве рутинной процедуры в ходе оценки ПОД. Показаниями для выполнения биопсии кости являются:
- противоречивость результатов оценки биохимических параметров, что не позволяет их интерпретировать;
- перед паратиреоидэктомией при наличии значимой алюминиевой нагрузки, особенно у пациентов с диабетом;
- перед паратиреоидэктомией в случае, если изменения биохимических маркеров не соответствуют выраженности и длительности вторичного или третичного ГПТ [8, 15].
- у пациентов с симптомами ПОД и промежуточными значениями сывороточного иПТГ (100-450 пг/мл) [8].
Moe S. et al. также предлагают рассмотреть вопрос о выполнении биопсии кости перед назначением лечения бисфосфонатами [15].
Оценка ПОД у пациентов с ХБП на начальном этапе должна включать определение уровней ПТГ, Са (ионизированного или общего, корректированного по альбумину), Р, ЩФ (общей или костной), бикарбонатов и определение степени кальцификации мягких тканей [15].
Паратиреоидный гормон - это одноцепочечный белок, состоящий из 84 аминокислот. В крови ПТГ быстро подвергается протеолизу на высокоактивный амино-концевой пептид и неактивный карбокси-концевой пептид. Последний длительное время циркулирует в крови и в норме 60% его выводится почками. При почечной недостаточности в сыворотке накапливаются карбокси-концевые фрагменты ПТГ, и определяемый уровень ПТГ оказывается искусственно завышенным. Наиболее достоверным является определение интактного ПТГ (1-84 ПТГ) по двум фрагментам молекулы [1].
Согласно рекомендациям National Kidney Foundation, скрининг ПТГ необходим лицам со скоростью клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин. Уровень ПТГ в норме у здоровых людей - 15-65 нг/л. Эмпирически доказано, что для поддержания процесса ремоделирования кости на нормальном уровне у пациентов с ХБП, находящихся на программном гемодиализе, содержание ПТГ в крови должно быть в 2-4 раза выше. Однако оптимальный интервал ПТГ до сих пор является предметом споров ученых разных стран. Так, по данным Волгиной Г.В. [1], целевой уровень ПТГ 120-200 нг/л. По данным Шестаковой М.В. и соавт [3] целевой уровень составляет 130-260 нг/л. В феврале 2003 г. рабочей группой экспертов под руководством профессора Shaul Massry (Лос-Анджелес, США) были разработаны Клинические рекомендации по ведению больных с ХБП с нарушением костного метаболизма (K/DOQI - Kidney Disease Outcomes Quality Initiative). В данных рекомендациях предложен целевой уровень ПТГ у пациентов с терминальной стадией ХБП 150-300 нг/л [2]. По данным японских авторов целевой уровень ПТГ несколько ниже: 100-150 нг/л.
Уровень ПТГ выше 200-300 нг/мл соответствует вторичному гиперпаратиреозу или почечной остеодистрофии с высоким уровнем костного метаболизма (морфологически - фиброзный остеит); уровень ПТГ ниже 100-150 нг/мл соответствует ПОД с низким уровнем обмена кости (морфологически - адинамическая костная болезнь).
Широко обсуждается, что если уровень ПТГ ниже 100 нг/л в большинстве случаев соответствует адинамической костной болезни, а уровень ПТГ более 400 нг/л - фиброзному остеиту, то в диапазоне 100-400 нг/мл диагностическая значимость ПТГ для определения состояния кости является очень низкой. В данной ситуации с практически одинаковой вероятностью могут встречаться низкий, нормальный и высокий уровень обмена кости [8]. Так, диагностическая ценность повышенного уровня ПТГ снижается при перегрузке алюминием (> 50 мг/л), т.к. в этом случае повышение ПТГ является компенсаторным. У пациентов с перегрузкой алюминием развивается адинамическая костная болезнь с исходом в остеомаляцию в результате ингибирования алюминием костного метаболизма, симптомы которого наиболее ярко выражены у больных с уровнем ПТГ менее 150 нг/л [1]. Также на состояние обмена кости в данной ситуации влияет возраст, наличие менопаузы, тип диализа, перекрестная реакция фрагментов ПТГ, наличие резистентности скелета к ПТГ. Большинство авторов рекомендует выполнение биопсии кости при уровне ПТГ 100-400 нг/л [8].
Кальций, фосфор и Са-Р-продукт. Нормальное содержание общего Са в крови 2,2 - 2,7 нмоль/л, ионизированного кальция 0,9 - 1,1 нмоль/л, то есть примерно 40-45% от общего. Оценка ионизированного кальция предпочтительнее, если исследуется уровень общего кальция, необходима коррекция его результата в случае низкого сывороточного альбумина [15]. Уровень фосфора в большинстве случаев повышен, особенно при отсутствии адекватной гипофосфатемической терапии.
Согласно рекомендациям National Kidney Foundation K/DOQI у диализных пациентов уровень Са должен быть в пределах 2,10-2,37 ммоль/л (8,4 - 9,5 мг/дл), уровень Р - поддерживаться в пределах 1,13-1,78 ммоль/л (3,5-5,5 мг/дл). В то же время по данным американских исследований у диализных пациентов в США средний уровень Р составляет 6,2 мг/дл, у 60% - превышает рекомендуемый верхний предел 5,5 мг/дл [18].
Са-Р-продукт - это произведение общего кальция на фосфор крови, при адекватном контроле содержания Са и Р в крови этот показатель не превышает 55 мг2/дл2 или 4,44 нмоль2/л2.
Са, Р и Са-Р-продукт - плохие маркеры тяжести ПОД, однако их оценка и мониторинг в процессе лечения и профилактики ПОД чрезвычайно важны.
Щелочная фосфатаза (ЩФ). У пациентов с ХБП и ПОД уровень ЩФ всегда повышен. При оценке уровня общей ЩФ необходимо учитывать патологию других органов (печень, кишечник), которые также являются местом ее образования. Значительно более специфичным маркером костеобразования является костный изоэнзим ЩФ (кЩФ), вырабатываемый только в костной ткани. Известно, что уровень кЩФ более 20 нг/мл имеет 100% специфичность и 100% чувствительность для диагностики ПОД с высоким обменом кости. В случае сочетания кЩФ > 20 нг/мл и иПТГ > 200 нг/л положительная предсказательная ценность диагноза ПОД с высоким метаболизмом кости возрастает с 84% до 94%. Также показано, что низкая кЩФ (<27Ед/л) в сочетании с низким уровнем ПТГ (<150нг/л) являются хорошими маркерами адинамической костной болезни с чувствительностью 78,1% и 80,6% и специфичностью 86,4% и 76,2%, соответственно [8]. Однако Moe S et al. утверждают, что высокая стоимость определения кЩФ не оправдывает те сравнительно небольшие преимущества, которые предоставляет использование кЩФ по сравнению с общей ЩФ [15].
IX.Этиология и патогенез. Под этим названием объединяют четыре типа поражений костной ткани при ХПН:остеомаляция, фиброзно-кистозный остит, остеопороз и остеосклероз. Возможны любые комбинации этих поражений.
А.Остеомаляция нередко оказывается первым проявлением почечной остеодистрофии и может не отличаться от остеомаляции, вызванной другими причинами. Она обусловлена снижением синтеза 1,25(OH)2D3 в почечных канальцах и накоплением алюминия в костной ткани. Риск остеомаляции повышен у больных, получающих недостаточное количество витамина D с пищей. Признак дефицита витамина D у таких больных - низкий уровень 25(OH)D3 в сыворотке.
Б.При нарастании почечной недостаточности на первый план выступает фиброзно-кистозный остит, вызванный избыточной секрецией ПТГ (вторичным гиперпаратиреозом).Секреция ПТГ усиливается вследствие гипокальциемии, обусловленной задержкой фосфата и нарушением синтеза 1,25(OH)2D3 в почках. При достаточном поступлении витамина D с пищей генерализованный фиброзно-кистозный остит с множественными очагами обызвествления мягких тканей становится преобладающей патологией. В США он выявляется у 40% больных с почечной остеодистрофией.
В.Остеопороз при ХПН обычно сочетается с другими типами поражений костей. Он обусловлен хронической гипокальциемией, повышением уровня ПТГ (вторичным гиперпаратиреозом), канальцевым ацидозом и потерей белка.
Г.Остеосклероз возникает обычно на поздних стадиях ХПН. В отличие от остеопороза и остеомаляции, при остеосклерозе масса костной ткани и ее плотность увеличиваются.Возникают очаги усиленного образования органического матрикса, который впоследствии минерализуется. Остеосклероз хорошо заметен на рентгенограммах грудных и поясничных позвонков в виде чередующихся светлых и темных полос. Такая картина обусловлена тем, что компактное вещество в области верхних и нижних границ позвонков очень плотное, а губчатое вещество менее плотное (поскольку вокруг балок образуются толстые прослойки органического матрикса). Остеосклероз чаще всего встречается у больных с повышенным произведением концентраций кальция и фосфата.
Г.Многие случаи изолированной остеомаляции и некоторые случаи сочетания остеомаляции с фиброзно-кистозным оститом обусловлены интоксикацией алюминием. Алюминий может поступать в организм с водой и в составе невсасывающихся антацидов. Из-за нарушения функции почек алюминий накапливается в костной ткани. При интоксикации алюминием назначение препаратов кальция и витамина D может привести к тяжелой гиперкальциемии и гиперкальциемическому кризу. Чтобы предупредить интоксикацию алюминием, ограничивают или отменяют антациды, содержащие алюминий, и контролируют концентрацию алюминия в воде.
Н.В. Карлович, К.С. Комиссаров, В.Н. Громыко, Т.В. Мохорт, В.С. Пилотович
Методы почечно-заместительной терапии были впервые предложены в 60-е годы ХХ века и с тех пор успешно применяются для коррекции терминальной стадии хронической болезни почек (ХБП). С течением времени технологии заместительной почечной терапии непрерывно совершенствуются, становясь все более качественными и доступными.
Почечная остеодистрофия (ПОД) представляет собой целый спектр костных нарушений, которые развиваются у больных с ХБП и остаются одним из основных долговременных осложнений заместительной почечной терапии. Хотя спектр ПОД достаточно широк, наиболее часто в ее основе лежит вторичный гиперпаратиреоз (ВГПТ).
1. Патогенез ПОД
При снижении функции почек нарушается слаженная регуляция фосфорно-кальциевого обмена, развивается вторичный гиперпаратиреоз. Ключевыми патогенетическими факторами формирования ВГПТ и ПОД как основного его проявления, являются:
- нарушение синтеза и действия кальцитриола (КЛ);
- задержка фосфата;
- снижение (или угроза снижения) концентрации кальция во внеклеточной жидкости;
- патологический ответ паращитовидных желез на концентрацию кальция во внеклеточной жидкости;
- нарушение действия паратгормона (ПТГ) [23]
Уменьшение почечного синтеза КЛ происходит уже на начальной стадии почечной недостаточности. Причины этого - снижение активности 1a-гидроксилазы проксимальных канальцев почек, а также гиперфосфатемия. Снижение уровня КЛ приводит к повышению концентрации ПТГ, это происходит уже при клиренсе креатинина 60 мл/мин. Уменьшается число рецепторов к КЛ в паращитовидных железах. В результате ослабевает супрессивный эффект КЛ на синтез и секрецию ПТГ и возникает резистентность скелета к его кальциемическому действию, что усиливает гиперсекрецию ПТГ. Дефицит КЛ уменьшает всасывание кальция (Са) в кишечнике, ведет к гипокальциемиии, которая дополнительно стимулирует выработку ПТГ. Повышенная продукция ПТГ в ответ на системную гипокальциемию опосредуется рецепторами Са. При развитии ВГПТ экспрессия рецепторов Са снижается, также происходит снижение экспрессии рецепторов витамина Д, что дополнительно снижает возможность Са и КЛ регулировать секрецию ПТГ [1, 19, 26].
У большинства пациентов с терминальной стадией ХБП развивается гиперфосфатемия, поскольку поступление фосфатов с пищей превышает возможности их элиминации во время диализа, традиционно проводимого 3 раза в неделю. Неадекватно леченная гиперфосфатемия играет важнейшую роль в прогрессировании ХБП, развитии ВГПТ и ПОД:
- непосредственно стимулирует синтез ПТГ паращитовидными железами;
- приводит к реципрокному снижению ионов кальция в крови, что усиливает имеющуюся гипокальциемию;
- ингибирует синтез кальцитриола;
- вызывает развитие резистентности рецепторов кальцитриола к его действию;
- приводит к снижению числа рецепторов Са, посредством которых Са может стимулировать синтез кальцитриола в почках;
- ингибирует 1a-гидроксилазу, осуществляющую синтез активной формы витамина Д [3, 16].
Кроме того, гиперфосфатемия является независимым фактором, увеличивающим смертность диализных пациентов. Механизм увеличения смертности точно не установлен, вероятно, это происходит в результате усиления кардиоваскулярной кальцификации [16, 18].
Поскольку ПТГ воздействует на клеточную сигнальную систему, присутствующую практически во всех клетках и тканях организма, то, помимо известных нарушений кальциево-фосфорного метаболизма, через Са-зависимые механизмы этот гормон оказывает влияние на функции многих органов и систем, вызывая при уремии плейотропную органную дисфункцию. ВГПТ способствует, помимо развития ПОД, формированию уремической кардиомиопатии, кальцификации миокарда, клапанов сердца и проводящей системы, внескелетной кальцификации, артериальной гипертензии, атеросклероза, васкулопатии, энцефалопатии, влияет практически на все клетки гемопоэза, нарушение секреции инсулина. Все эти нарушения практически не реагируют на диализную терапию, но неразрывно связаны, по крайней мере частично, с гиперсекрецией ПТГ [1].
При длительно существующем вторичном гиперпаратиреозе развивается гиперплазия паращитовидных желез с формированием автономно функционирующих аденом паращитовидных желез - это состояние называется третичным гиперпаратиреозом.
2. Формы ПОД
Золотым стандартом диагностики ПОД на сегодняшний день является гистоморфометрия биоптата гребня подвздошной кости. Результаты биопсии кости легли в основу всех классификаций ПОД, оценки степени ее тяжести, а также присутствия и количества депозитов алюминия и стронция в кости [8, 27, 30]. Стандартизованная номенклатура оценки результатов костной биопсии была предложена American Society for Bone and Mineral Research [17]. Для оценки варианта ПОД по данным костной биопсии в настоящее время используется классификация TMV: T - turnover (обмен), M - mineralization (минерализация), V - volume (объем), представленная в таблице 1 [15].
Обмен кости отражает уровень скелетного ремоделирования, который в норме является парным процессом образования и резорбции кости. На костный обмен влияют уровни гормонов, цитокинов, механические стимулы, факторы роста, которые воздействуют на остеобласты и остеокласты. Минерализация показывает, насколько хорошо происходит кальцификация коллагена в кости во время фазы костеобразования. Причинами нарушения минерализации кости может быть неадекватное потребление витамина Д, дефицит минералов, ацидоз, алюминиевая интоксикация. Объем кости указывает на количество кости в единице объема ткани. Объем кости детерминирован такими факторами, как возраст, пол, раса, генетические факторы, питание, эндокринные расстройства, механические стимулы, интоксикации, неврологическая функция, кровоснабжение, факторы роста и цитокины [15].
Различают 5 наиболее распространенных форм ПОД: фиброзный остеит и смешанная остеодистрофия, которые относятся к ПОД с высоким метаболизмом кости; умеренный ВГПТ, который относится к ПОД с нормальным обменом кости; и адинамическая костная болезнь и остеомаляция, относящиеся к ПОД с низким метаболизмом кости [8, 26, 27, 30]. Описание вышеперечисленных форм ПОД по классификации TMV представлено в таблице 2 [15].
Фиброзный остеит - это классическое проявление ВГПТ, который развивается у около 40% пациентов с уремией [20]. Характерно длительное бессимптомное течение, высокий уровень ПТГ (более 500 пг/мл), высокая ЩФ, высокий фосфор крови, при развитии третичного ГПТ - гиперкальциемия.
При смешанной форме ПОД имеются признаки ВГПТ и нарушения процессов минерализации кости. При остеомаляции также нарушена минерализация кости, однако в данном случае уровень костного метаболизма снижен. Распространенность остеомаляции и смешанной формы ПОД в последнее время снижается, оба диагноза выставляются в менее чем 10% случаев всех биопсий кости [8]. Остеомаляция может быть связана с повышенным содержанием алюминия в крови и, соответственно, в костной ткани, а также с дефицитом витамина Д или гипофосфатемией. Профилактика алюминиевой остеомаляции должна проводиться путем поддержания концентрации алюминия в диализате < 10 мкг/л и воздержания от назначения алюминийсодержащих лекарственных средств [2].
В последнее время растет распространенность адинамической костной болезни, варьируя в пределах 15-60% всех случаев ПОД. Такая вариабильность частоты по данным разных авторов обусловлена различными критериями включения пациентов, различиями в назначении алюминий- и кальций-содержащих фосфат-биндеров, а также метаболитов витамина Д [8]. Прерасполагают к развитию ПОД с низким обменом кости наличие сахарного диабета, пожилой возраст, высокий уровень Са крови как следствие употребления высоких доз Са-содержащих фосфат-биндеров или неадекватного лечения кальцитриолом, гипофосфатемия, перитонеальный диализ [5].
3. Клиника ПОД
Клиническая картина ПОД имеет некоторые различия в зависимости от ее формы, описываемые далее проявления в наибольшей мере характерны для фиброзного остеита.
Характерно развитие кожного зуда, который может носить как постоянный, так и периодический характер. Больные жалуются на боли в костях, суставах. Кальций может откладываться в хряще, тогда эластические свойства сустава нарушаются. Могут быть отложения в связки и сухожилия. Характерна «утиная походка» в связи с перечисленными изменениями в костях. Кальций может откладываться подкожно, образуя кальцинаты мягких тканей. Кальцификация сосудов, в том числе подкожных, приводит к развитию очагов некроза кожи (кальцифилаксия).
В связи с нарушением процессов нервно-мышечной передачи развивается мышечная слабость, которая прогрессирует, захватывая верхние конечности. Характерны изменения со стороны центральной нервной системы: заторможенность, сонливость, снижение памяти. Поражение желудочно-кишечного тракта включает развитие упорной язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, не поддающейся лечению обычными препаратами, хронический панкреатит.
К осложнениям ВГПТ относят переломы костей, разрывы сухожилий, панкреонекроз, очаговые изменения миокарда (клиника инфаркта), аритмии, а также острый гиперкальциемический криз. Это ургентная ситуация, развивающаяся при уровне кальция более 3,5 нмоль/л. Больные жалуются на резкую слабость, уменьшение аппетита, спутанность сознания, симптомы острого живота, полиурия, рвота, жажда (как результат дегидратации). На ЭКГ: удлинение интервала РО, аритмии, блокады.
Клиническими особенностями ПОД с низким обменом кости являются ранняя тяжелая анемия, часто - резистентная к препаратам эритропоэтина, а также более высокий риск возникновения экстракостных кальцификатов в результате персистирующей гиперкальциемии как следствия сниженной способности костной ткани аккумулировать Са [5].
4. Диагностика
Биопсия кости. Инвазивность и относительная сложность выполнения биопсии кости обуславливают необходимость определения других информативных критериев диагностики вариантов ПОД. Хотя на сегодняшний день считается, что неинвазивные костные маркеры не могут предоставить достаточную информацию об обменных процессах кости, выполнение биопсии кости не рекомендуется в качестве рутинной процедуры в ходе оценки ПОД. Показаниями для выполнения биопсии кости являются:
- противоречивость результатов оценки биохимических параметров, что не позволяет их интерпретировать;
- необъяснимые переломы или боли в костях;
- выраженная прогрессирующая сосудистая кальцификация;
- необъяснимая гиперкальциемия;
- подозрение значительной алюминиевой нагрузки;
- перед паратиреоидэктомией при наличии значимой алюминиевой нагрузки, особенно у пациентов с диабетом;
- перед паратиреоидэктомией в случае, если изменения биохимических маркеров не соответствуют выраженности и длительности вторичного или третичного ГПТ [8, 15].
- у пациентов с симптомами ПОД и промежуточными значениями сывороточного иПТГ (100-450 пг/мл) [8].
Moe S. et al. также предлагают рассмотреть вопрос о выполнении биопсии кости перед назначением лечения бисфосфонатами [15].
Оценка ПОД у пациентов с ХБП на начальном этапе должна включать определение уровней ПТГ, Са (ионизированного или общего, корректированного по альбумину), Р, ЩФ (общей или костной), бикарбонатов и определение степени кальцификации мягких тканей [15].
Паратиреоидный гормон - это одноцепочечный белок, состоящий из 84 аминокислот. В крови ПТГ быстро подвергается протеолизу на высокоактивный амино-концевой пептид и неактивный карбокси-концевой пептид. Последний длительное время циркулирует в крови и в норме 60% его выводится почками. При почечной недостаточности в сыворотке накапливаются карбокси-концевые фрагменты ПТГ, и определяемый уровень ПТГ оказывается искусственно завышенным. Наиболее достоверным является определение интактного ПТГ (1-84 ПТГ) по двум фрагментам молекулы [1].
Согласно рекомендациям National Kidney Foundation, скрининг ПТГ необходим лицам со скоростью клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин. Уровень ПТГ в норме у здоровых людей - 15-65 нг/л. Эмпирически доказано, что для поддержания процесса ремоделирования кости на нормальном уровне у пациентов с ХБП, находящихся на программном гемодиализе, содержание ПТГ в крови должно быть в 2-4 раза выше. Однако оптимальный интервал ПТГ до сих пор является предметом споров ученых разных стран. Так, по данным Волгиной Г.В. [1], целевой уровень ПТГ 120-200 нг/л. По данным Шестаковой М.В. и соавт [3] целевой уровень составляет 130-260 нг/л. В феврале 2003 г. рабочей группой экспертов под руководством профессора Shaul Massry (Лос-Анджелес, США) были разработаны Клинические рекомендации по ведению больных с ХБП с нарушением костного метаболизма (K/DOQI - Kidney Disease Outcomes Quality Initiative). В данных рекомендациях предложен целевой уровень ПТГ у пациентов с терминальной стадией ХБП 150-300 нг/л [2]. По данным японских авторов целевой уровень ПТГ несколько ниже: 100-150 нг/л.
Уровень ПТГ выше 200-300 нг/мл соответствует вторичному гиперпаратиреозу или почечной остеодистрофии с высоким уровнем костного метаболизма (морфологически - фиброзный остеит); уровень ПТГ ниже 100-150 нг/мл соответствует ПОД с низким уровнем обмена кости (морфологически - адинамическая костная болезнь).
Широко обсуждается, что если уровень ПТГ ниже 100 нг/л в большинстве случаев соответствует адинамической костной болезни, а уровень ПТГ более 400 нг/л - фиброзному остеиту, то в диапазоне 100-400 нг/мл диагностическая значимость ПТГ для определения состояния кости является очень низкой. В данной ситуации с практически одинаковой вероятностью могут встречаться низкий, нормальный и высокий уровень обмена кости [8]. Так, диагностическая ценность повышенного уровня ПТГ снижается при перегрузке алюминием (> 50 мг/л), т.к. в этом случае повышение ПТГ является компенсаторным. У пациентов с перегрузкой алюминием развивается адинамическая костная болезнь с исходом в остеомаляцию в результате ингибирования алюминием костного метаболизма, симптомы которого наиболее ярко выражены у больных с уровнем ПТГ менее 150 нг/л [1]. Также на состояние обмена кости в данной ситуации влияет возраст, наличие менопаузы, тип диализа, перекрестная реакция фрагментов ПТГ, наличие резистентности скелета к ПТГ. Большинство авторов рекомендует выполнение биопсии кости при уровне ПТГ 100-400 нг/л [8].
Кальций, фосфор и Са-Р-продукт. Нормальное содержание общего Са в крови 2,2 - 2,7 нмоль/л, ионизированного кальция 0,9 - 1,1 нмоль/л, то есть примерно 40-45% от общего. Оценка ионизированного кальция предпочтительнее, если исследуется уровень общего кальция, необходима коррекция его результата в случае низкого сывороточного альбумина [15]. Уровень фосфора в большинстве случаев повышен, особенно при отсутствии адекватной гипофосфатемической терапии.
Согласно рекомендациям National Kidney Foundation K/DOQI у диализных пациентов уровень Са должен быть в пределах 2,10-2,37 ммоль/л (8,4 - 9,5 мг/дл), уровень Р - поддерживаться в пределах 1,13-1,78 ммоль/л (3,5-5,5 мг/дл). В то же время по данным американских исследований у диализных пациентов в США средний уровень Р составляет 6,2 мг/дл, у 60% - превышает рекомендуемый верхний предел 5,5 мг/дл [18].
Са-Р-продукт - это произведение общего кальция на фосфор крови, при адекватном контроле содержания Са и Р в крови этот показатель не превышает 55 мг2/дл2 или 4,44 нмоль2/л2.
Са, Р и Са-Р-продукт - плохие маркеры тяжести ПОД, однако их оценка и мониторинг в процессе лечения и профилактики ПОД чрезвычайно важны.
Щелочная фосфатаза (ЩФ). У пациентов с ХБП и ПОД уровень ЩФ всегда повышен. При оценке уровня общей ЩФ необходимо учитывать патологию других органов (печень, кишечник), которые также являются местом ее образования. Значительно более специфичным маркером костеобразования является костный изоэнзим ЩФ (кЩФ), вырабатываемый только в костной ткани. Известно, что уровень кЩФ более 20 нг/мл имеет 100% специфичность и 100% чувствительность для диагностики ПОД с высоким обменом кости. В случае сочетания кЩФ > 20 нг/мл и иПТГ > 200 нг/л положительная предсказательная ценность диагноза ПОД с высоким метаболизмом кости возрастает с 84% до 94%. Также показано, что низкая кЩФ (<27Ед/л) в сочетании с низким уровнем ПТГ (<150нг/л) являются хорошими маркерами адинамической костной болезни с чувствительностью 78,1% и 80,6% и специфичностью 86,4% и 76,2%, соответственно [8]. Однако Moe S et al. утверждают, что высокая стоимость определения кЩФ не оправдывает те сравнительно небольшие преимущества, которые предоставляет использование кЩФ по сравнению с общей ЩФ [15].
Метаболические болезни костей
Т. Хан
Почечная остеодистрофия
IX.Этиология и патогенез. Под этим названием объединяют четыре типа поражений костной ткани при ХПН:остеомаляция, фиброзно-кистозный остит, остеопороз и остеосклероз. Возможны любые комбинации этих поражений.
А.Остеомаляция нередко оказывается первым проявлением почечной остеодистрофии и может не отличаться от остеомаляции, вызванной другими причинами. Она обусловлена снижением синтеза 1,25(OH)2D3 в почечных канальцах и накоплением алюминия в костной ткани. Риск остеомаляции повышен у больных, получающих недостаточное количество витамина D с пищей. Признак дефицита витамина D у таких больных - низкий уровень 25(OH)D3 в сыворотке.
Б.При нарастании почечной недостаточности на первый план выступает фиброзно-кистозный остит, вызванный избыточной секрецией ПТГ (вторичным гиперпаратиреозом).Секреция ПТГ усиливается вследствие гипокальциемии, обусловленной задержкой фосфата и нарушением синтеза 1,25(OH)2D3 в почках. При достаточном поступлении витамина D с пищей генерализованный фиброзно-кистозный остит с множественными очагами обызвествления мягких тканей становится преобладающей патологией. В США он выявляется у 40% больных с почечной остеодистрофией.
В.Остеопороз при ХПН обычно сочетается с другими типами поражений костей. Он обусловлен хронической гипокальциемией, повышением уровня ПТГ (вторичным гиперпаратиреозом), канальцевым ацидозом и потерей белка.
Г.Остеосклероз возникает обычно на поздних стадиях ХПН. В отличие от остеопороза и остеомаляции, при остеосклерозе масса костной ткани и ее плотность увеличиваются.Возникают очаги усиленного образования органического матрикса, который впоследствии минерализуется. Остеосклероз хорошо заметен на рентгенограммах грудных и поясничных позвонков в виде чередующихся светлых и темных полос. Такая картина обусловлена тем, что компактное вещество в области верхних и нижних границ позвонков очень плотное, а губчатое вещество менее плотное (поскольку вокруг балок образуются толстые прослойки органического матрикса). Остеосклероз чаще всего встречается у больных с повышенным произведением концентраций кальция и фосфата.
Г.Многие случаи изолированной остеомаляции и некоторые случаи сочетания остеомаляции с фиброзно-кистозным оститом обусловлены интоксикацией алюминием. Алюминий может поступать в организм с водой и в составе невсасывающихся антацидов. Из-за нарушения функции почек алюминий накапливается в костной ткани. При интоксикации алюминием назначение препаратов кальция и витамина D может привести к тяжелой гиперкальциемии и гиперкальциемическому кризу. Чтобы предупредить интоксикацию алюминием, ограничивают или отменяют антациды, содержащие алюминий, и контролируют концентрацию алюминия в воде.
Почечная остеодистрофия
Из литературных источников